大肠癌术后行不同腹腔化疗方案的疗效及并发症比较
大肠癌术后行不同腹腔化疗方案的疗效及并发症比较
池畔 林惠铭 林舜国 陈燕昌 陈大良
摘要 目的：比较大肠癌术后单用5-Fu及联合应用5-Fu、顺铂及丝裂霉素行腹腔化疗(intraperitoneal chemotherapy,IPC)的疗效及并发症。方法：52例大肠癌术后分为5-Fu组(32例)及联合组(20例)。术后2周行IPC，比较两组腹腔癌肿复发率，种植灶治愈率及毒副作用发生率的差异。结果：①5-Fu组的Dukes C1期患者腹腔癌肿复发率为58.3%，显著高于联合组的C1期(无1例复发)，P<0.01。联合组5例D期患者，3例再次手术证实腹腔内原种植灶全部消失；②联合组的粘连性肠梗阻发生率为25.0%、化学性腹膜炎为40.0%及胃肠反应率50.0%，均分别显著高于5-Fu组的3.1%(P<0.05)、9.3%(P<0.05)及3.1%(P<0.01)；③两组共6例粘连性肠梗阻(5-Fu组1例，联合组5例)，术中发现其粘连呈腹茧症表现，行肠排列术后治愈。结论：联合组的IPC疗效及粘连性肠梗阻发生率均显著高于5-Fu组。
, 百拇医药
关键词：结肠肿瘤 药物治疗 腹腔
近年国内有关肠道肿瘤术后采用5-Fu或联合给药的腹腔化疗(intraperitoneal chemotherapy,IPC)，均报道效果良好，且无明显毒副作用及并发症[1,2]，而我们近年将这两类IPC应用于大肠癌术后的对比观察显示，其疗效及并发症与国内文献报道均有较大差异，与国外文献报道较相似[3]，现报告如下。
资料与方法
1.对象：52例大肠癌患者肿瘤部位均为腹膜反折以上结直肠癌，分为2组：①5-Fu化疗组：32例，其中男12例，女20例，Dukes A、B、C1及C2期分别有7、11、12及2例，均行D3根治术；②联合化疗组：20例，男女各10例，Dukes B、C1、C2及D期各有3、10、2及5例，其中15例行D3根治术，5例腹腔有广泛粟粒样种植转移，但无肝转移者，其局部病灶仍按D3手术实行。
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2.方法：①5-Fu组：采用卿氏法[1]，即术后2周经腹腔化疗泵或经穿刺导管注入腹腔[3]，注入5-Fu1.0g+林格氏液1500ml+肝素1000U，加温至37℃，0.5h内注完，连续5天为一疗程，每月1疗程，每疗程5-Fu剂量递增10%，共6个疗程；②联合化疗组：术后2周，除每疗程每次5-Fu剂量均为1.0g；于每疗程的第1、3、5日分别注入顺铂50mg，共150mg；于每疗程的第1、3日分别注入丝裂霉素10mg，共20mg；最后注入地塞米松20mg+2%利多卡因20ml，每月1疗程，共6疗程。观察两组用药剂量、毒副作用，并发症、腹腔癌肿复发率与治愈率及生存率、统计用χ2检验内的Fisher's exact-test，直接求出P值。
结果
1.疗效：5-Fu组的Dukes C1期(简称C1期)，患者腹腔癌肿复发率为58.3%(7/12)，肝转移死亡率100%(7/7)，均显著高于联合组的C1期患者(10例无1例复发，2例肝转移带瘤生存)，P<0.01与P<0.05；除联合组1例C2期肝转移死亡，其余两组各期无腹腔复发及肝转移。
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2.5-Fu组与联合组的并发症比较：见表1，联合组的各并发症及毒副作用发生率除骨髓抑制以外均显著高于5-Fu组，特别是两组共6例粘连性肠梗阻，在临床上均表现为慢性不全性低位肠梗阻，伴重度营养不良；经手术证实，腹腔内广泛粘连、粘连带呈膜状，将小肠广泛包裹于其内，肠腔扩大、壁肥厚，呈灰白色，类似于胃壁外观；小肠纵向多处粘连使其总长度明显缩短至1.5m左右(即粘连松解后的总长度)，行肠排列及内支撑管固定术后治愈。
表1 各组IPC的并发症及毒副作用比较
组别
总例数
粘连性
肠梗阻
(%)
化学性
, 百拇医药
腹膜炎
(%)
胃肠
反应
(%)
骨髓
抑制
(%)
5-Fu组
32
3.1(1/32)
9.3(3/32)
3.1(1/32)
, 百拇医药
6.3(2/32)
联合组
20
25.0(5/20)
40.0(8/20)
50.0(10/20)
20.0(4/20)
P值
<0.05
<0.05
<0.01
>0.05
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3.预后：本组随访率达100%，随访期0.5～4年。①5-Fu组：C1期有7例术后4～12个月腹腔癌肿广泛转移，其中2例伴腹壁穿刺置管部转移，可在皮下触及，于术后6～18个月死于全身转移；另有1例C1期发生肺转移无腹腔转移，改全身化疗已带瘤生存2年，该组总死亡率为23.3%。②联合组：无1例局部复发；5例术中发现腹腔广泛转移的D期患者，有3例因IPC并发粘连性肠梗阻再次手术证实腹腔转移灶全部消失，已生存2～4年，余2例无肠粘连者已存活1年，现尚无复发迹象；有2例C1期患者分别于术后半年及1年发生左肝单发转移，均行局切已生存1年和1年半；1例C2期于术后3个月发生肝多发转移，9个月死亡；该组总死亡率为4.8%。
讨论
一、疗效
国外报告，在大肠癌术后复发转移中，腹腔复发占58%～68%，肝转移占13%～32%，80%的患者因腹腔复发死亡，未发现有远处转移迹象。因此，防治腹腔局部复发转移对改善大肠癌患者的预后极其重要[1]；国内卿三华等从90年代始较系统地对大剂量大容积5-Fu腹腔化疗进行的研究表明，IPC具有高选择性区域化疗特点；能在腹腔内、门静脉血和肝中提供恒定持久，高浓度抗癌药而体循环浓度极低并能防止裸鼠腹腔内人结肠癌移植瘤的生长扩散[1]；我们按其方法对大肠癌术后患者进行了同样临床观察，发现该组的腹腔复发率仍然很高，主要集中在C1期、高达58.3%，7例腹腔转移癌中有2例同时发生在腹壁穿刺置管部，使我们认为单用5-Fu的IPC疗效不可靠，进而寻求联合化疗法[4]；通过与5-Fu组的同期患者比较，发现联合组无1例腹腔复发，复发率显著低于5-Fu组，尤其是5例术中被发现腹腔内有广泛粟粒样种植的D期患者，3例因IPC所致肠粘连再次手术证实腹腔内原种植灶全部消失，另2例术后1年尚无复发迹象，与国外报告疗效相似[5]；即联合化疗疗效显然优于单用5-Fu，但要确保该疗效的前提是将原发灶彻底切除，转移灶必须是粟粒样小颗粒，使肿瘤负荷明显下降，因化疗药的组织穿透力有限，如顺铂仅为3mm(50层细胞)，阿霉素仅为4～6层细胞[5，6]。
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二、并发症防治
国外文献报道术后第1～5天的早期IPC的肠漏及肠麻痹发生率高[5]；故本组于术后2周行IPC，未见此并发症；国内文献报道IPC几乎无并发症，仅最近报告1例胃癌患者术后因IPC产生小肠禁锢症[7]；Markman等[6]观察了115例IPC患者，有7人次出现肠梗阻，其中2例肯定，5例可疑由IPC引起；而我们发现联合组产生广泛粘连性肠梗阻的发生率为25%(5/20)，显著高于5-Fu组的3.1%(1/32)，其术中发现与Markman发现及腹茧症表现极相似[8]，因本组肠粘连均发生于第二疗程之后，被迫停止IPC，但术中证实腹腔原有种植灶消失的结果，提示对此类转移癌可能2个疗程的联合化疗已足够，不必行6个疗程，以免增加肠粘连发生率，由于联合组半数患者改行2个疗程，且于化疗期间每日将地塞米松20mg注入腹腔，使得肠粘连发生率明显下降。我们还观察到联合组的化学灶腹膜炎，胃肠反应发生率显著高于5-Fu组，而通过腹腔内注入地塞米松及利多卡因，化疗疗前静注恩丹西酮可使上述并发症及毒副作用明显减少。我们以往的观察还证实IPC可抑制体液免疫及细胞免疫，故化疗期间还应加用生物反应调节剂[9]。因此，我们认为对于大肠癌Dukes C1期及腹腔内有广泛粟粒样种植转移灶，但无肝转移的Dukes D期患者，应在原发病灶根治性切除基础上，于术后行2疗程联合用药的IPC，可明显降低其腹腔内癌肿复发率及可能减少肠粘连发生率。
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作者单位：池畔(350001 福州，福建医科大学附属协和医院普外科大肠癌专业组)
林惠铭(350001 福州，福建医科大学附属协和医院普外科大肠癌专业组)
参考文献
1 卿三华，周正端，齐德林, 等. 大剂量大容积5-Fu腹腔化疗治疗消化系恶性肿瘤. 普外临床，1995，10:54-56.
2 李健明，张俊民，李亚明. 腹腔内化疗治疗晚期大肠癌.中国肛肠病杂志，1995：17-18.
3 池畔, 林舜国, 林惠铭，等.深静脉穿刺导管在胃肠肿瘤术后腹腔化疗中应用. 中华实验外科杂志, 1997，14:35.
4 程中, 彭德恕. 腹腔内化学疗法治疗腹腔内恶灶肿瘤. 普外临床,1991， 6:160-162.
, 百拇医药
5 Jesus E，Joan V，Mark AS，et al. Morbidity and mortality of cytoreductive surgery and intraperitoneal chemotherapy.Surgery,1993,113:631-636.
6 Markman M，Howell SB，Lucas WE.Complications of extensive adhesion formation after intraperitoneal chemotherapy. Surg Gynecol Obstet，1986，162:445-448.
7 叶显道，吴伟. 腹腔化疗药物治疗致小肠禁锢症一例.中华普通外科杂志, 1998，13:214.
8 王建, 夏学德. 腹茧症. 普外临床,1995,10:380-381.
9 池畔,林惠铭,林舜国，等.5-Fu腹腔化疗对胃肠肿瘤术后免疫系统的影响. 中华实验外科杂志,1998，15:30-31., 百拇医药
池畔 林惠铭 林舜国 陈燕昌 陈大良
摘要 目的：比较大肠癌术后单用5-Fu及联合应用5-Fu、顺铂及丝裂霉素行腹腔化疗(intraperitoneal chemotherapy,IPC)的疗效及并发症。方法：52例大肠癌术后分为5-Fu组(32例)及联合组(20例)。术后2周行IPC，比较两组腹腔癌肿复发率，种植灶治愈率及毒副作用发生率的差异。结果：①5-Fu组的Dukes C1期患者腹腔癌肿复发率为58.3%，显著高于联合组的C1期(无1例复发)，P<0.01。联合组5例D期患者，3例再次手术证实腹腔内原种植灶全部消失；②联合组的粘连性肠梗阻发生率为25.0%、化学性腹膜炎为40.0%及胃肠反应率50.0%，均分别显著高于5-Fu组的3.1%(P<0.05)、9.3%(P<0.05)及3.1%(P<0.01)；③两组共6例粘连性肠梗阻(5-Fu组1例，联合组5例)，术中发现其粘连呈腹茧症表现，行肠排列术后治愈。结论：联合组的IPC疗效及粘连性肠梗阻发生率均显著高于5-Fu组。
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关键词：结肠肿瘤 药物治疗 腹腔
近年国内有关肠道肿瘤术后采用5-Fu或联合给药的腹腔化疗(intraperitoneal chemotherapy,IPC)，均报道效果良好，且无明显毒副作用及并发症[1,2]，而我们近年将这两类IPC应用于大肠癌术后的对比观察显示，其疗效及并发症与国内文献报道均有较大差异，与国外文献报道较相似[3]，现报告如下。
资料与方法
1.对象：52例大肠癌患者肿瘤部位均为腹膜反折以上结直肠癌，分为2组：①5-Fu化疗组：32例，其中男12例，女20例，Dukes A、B、C1及C2期分别有7、11、12及2例，均行D3根治术；②联合化疗组：20例，男女各10例，Dukes B、C1、C2及D期各有3、10、2及5例，其中15例行D3根治术，5例腹腔有广泛粟粒样种植转移，但无肝转移者，其局部病灶仍按D3手术实行。
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2.方法：①5-Fu组：采用卿氏法[1]，即术后2周经腹腔化疗泵或经穿刺导管注入腹腔[3]，注入5-Fu1.0g+林格氏液1500ml+肝素1000U，加温至37℃，0.5h内注完，连续5天为一疗程，每月1疗程，每疗程5-Fu剂量递增10%，共6个疗程；②联合化疗组：术后2周，除每疗程每次5-Fu剂量均为1.0g；于每疗程的第1、3、5日分别注入顺铂50mg，共150mg；于每疗程的第1、3日分别注入丝裂霉素10mg，共20mg；最后注入地塞米松20mg+2%利多卡因20ml，每月1疗程，共6疗程。观察两组用药剂量、毒副作用，并发症、腹腔癌肿复发率与治愈率及生存率、统计用χ2检验内的Fisher's exact-test，直接求出P值。
结果
1.疗效：5-Fu组的Dukes C1期(简称C1期)，患者腹腔癌肿复发率为58.3%(7/12)，肝转移死亡率100%(7/7)，均显著高于联合组的C1期患者(10例无1例复发，2例肝转移带瘤生存)，P<0.01与P<0.05；除联合组1例C2期肝转移死亡，其余两组各期无腹腔复发及肝转移。
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2.5-Fu组与联合组的并发症比较：见表1，联合组的各并发症及毒副作用发生率除骨髓抑制以外均显著高于5-Fu组，特别是两组共6例粘连性肠梗阻，在临床上均表现为慢性不全性低位肠梗阻，伴重度营养不良；经手术证实，腹腔内广泛粘连、粘连带呈膜状，将小肠广泛包裹于其内，肠腔扩大、壁肥厚，呈灰白色，类似于胃壁外观；小肠纵向多处粘连使其总长度明显缩短至1.5m左右(即粘连松解后的总长度)，行肠排列及内支撑管固定术后治愈。
表1 各组IPC的并发症及毒副作用比较
组别
总例数
粘连性
肠梗阻
(%)
化学性
, 百拇医药
腹膜炎
(%)
胃肠
反应
(%)
骨髓
抑制
(%)
5-Fu组
32
3.1(1/32)
9.3(3/32)
3.1(1/32)
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6.3(2/32)
联合组
20
25.0(5/20)
40.0(8/20)
50.0(10/20)
20.0(4/20)
P值
<0.05
<0.05
<0.01
>0.05
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3.预后：本组随访率达100%，随访期0.5～4年。①5-Fu组：C1期有7例术后4～12个月腹腔癌肿广泛转移，其中2例伴腹壁穿刺置管部转移，可在皮下触及，于术后6～18个月死于全身转移；另有1例C1期发生肺转移无腹腔转移，改全身化疗已带瘤生存2年，该组总死亡率为23.3%。②联合组：无1例局部复发；5例术中发现腹腔广泛转移的D期患者，有3例因IPC并发粘连性肠梗阻再次手术证实腹腔转移灶全部消失，已生存2～4年，余2例无肠粘连者已存活1年，现尚无复发迹象；有2例C1期患者分别于术后半年及1年发生左肝单发转移，均行局切已生存1年和1年半；1例C2期于术后3个月发生肝多发转移，9个月死亡；该组总死亡率为4.8%。
讨论
一、疗效
国外报告，在大肠癌术后复发转移中，腹腔复发占58%～68%，肝转移占13%～32%，80%的患者因腹腔复发死亡，未发现有远处转移迹象。因此，防治腹腔局部复发转移对改善大肠癌患者的预后极其重要[1]；国内卿三华等从90年代始较系统地对大剂量大容积5-Fu腹腔化疗进行的研究表明，IPC具有高选择性区域化疗特点；能在腹腔内、门静脉血和肝中提供恒定持久，高浓度抗癌药而体循环浓度极低并能防止裸鼠腹腔内人结肠癌移植瘤的生长扩散[1]；我们按其方法对大肠癌术后患者进行了同样临床观察，发现该组的腹腔复发率仍然很高，主要集中在C1期、高达58.3%，7例腹腔转移癌中有2例同时发生在腹壁穿刺置管部，使我们认为单用5-Fu的IPC疗效不可靠，进而寻求联合化疗法[4]；通过与5-Fu组的同期患者比较，发现联合组无1例腹腔复发，复发率显著低于5-Fu组，尤其是5例术中被发现腹腔内有广泛粟粒样种植的D期患者，3例因IPC所致肠粘连再次手术证实腹腔内原种植灶全部消失，另2例术后1年尚无复发迹象，与国外报告疗效相似[5]；即联合化疗疗效显然优于单用5-Fu，但要确保该疗效的前提是将原发灶彻底切除，转移灶必须是粟粒样小颗粒，使肿瘤负荷明显下降，因化疗药的组织穿透力有限，如顺铂仅为3mm(50层细胞)，阿霉素仅为4～6层细胞[5，6]。
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二、并发症防治
国外文献报道术后第1～5天的早期IPC的肠漏及肠麻痹发生率高[5]；故本组于术后2周行IPC，未见此并发症；国内文献报道IPC几乎无并发症，仅最近报告1例胃癌患者术后因IPC产生小肠禁锢症[7]；Markman等[6]观察了115例IPC患者，有7人次出现肠梗阻，其中2例肯定，5例可疑由IPC引起；而我们发现联合组产生广泛粘连性肠梗阻的发生率为25%(5/20)，显著高于5-Fu组的3.1%(1/32)，其术中发现与Markman发现及腹茧症表现极相似[8]，因本组肠粘连均发生于第二疗程之后，被迫停止IPC，但术中证实腹腔原有种植灶消失的结果，提示对此类转移癌可能2个疗程的联合化疗已足够，不必行6个疗程，以免增加肠粘连发生率，由于联合组半数患者改行2个疗程，且于化疗期间每日将地塞米松20mg注入腹腔，使得肠粘连发生率明显下降。我们还观察到联合组的化学灶腹膜炎，胃肠反应发生率显著高于5-Fu组，而通过腹腔内注入地塞米松及利多卡因，化疗疗前静注恩丹西酮可使上述并发症及毒副作用明显减少。我们以往的观察还证实IPC可抑制体液免疫及细胞免疫，故化疗期间还应加用生物反应调节剂[9]。因此，我们认为对于大肠癌Dukes C1期及腹腔内有广泛粟粒样种植转移灶，但无肝转移的Dukes D期患者，应在原发病灶根治性切除基础上，于术后行2疗程联合用药的IPC，可明显降低其腹腔内癌肿复发率及可能减少肠粘连发生率。
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作者单位：池畔(350001 福州，福建医科大学附属协和医院普外科大肠癌专业组)
林惠铭(350001 福州，福建医科大学附属协和医院普外科大肠癌专业组)
参考文献
1 卿三华，周正端，齐德林, 等. 大剂量大容积5-Fu腹腔化疗治疗消化系恶性肿瘤. 普外临床，1995，10:54-56.
2 李健明，张俊民，李亚明. 腹腔内化疗治疗晚期大肠癌.中国肛肠病杂志，1995：17-18.
3 池畔, 林舜国, 林惠铭，等.深静脉穿刺导管在胃肠肿瘤术后腹腔化疗中应用. 中华实验外科杂志, 1997，14:35.
4 程中, 彭德恕. 腹腔内化学疗法治疗腹腔内恶灶肿瘤. 普外临床,1991， 6:160-162.
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5 Jesus E，Joan V，Mark AS，et al. Morbidity and mortality of cytoreductive surgery and intraperitoneal chemotherapy.Surgery,1993,113:631-636.
6 Markman M，Howell SB，Lucas WE.Complications of extensive adhesion formation after intraperitoneal chemotherapy. Surg Gynecol Obstet，1986，162:445-448.
7 叶显道，吴伟. 腹腔化疗药物治疗致小肠禁锢症一例.中华普通外科杂志, 1998，13:214.
8 王建, 夏学德. 腹茧症. 普外临床,1995,10:380-381.
9 池畔,林惠铭,林舜国，等.5-Fu腹腔化疗对胃肠肿瘤术后免疫系统的影响. 中华实验外科杂志,1998，15:30-31., 百拇医药