转化生长因子β在肝纤维化发生发展中的作用
作者：蒋业贵 李奇芬
单位：第三军医大学西南医院全军传染病中心 重庆 400038
关键词：
中国现代医学杂志001015 TGF-β的生物学功能复杂，在多种细胞的增殖分化、间质形成、组织损伤修复、胚胎发生中起重要作用。本文就TGF-β在肝纤维化发生发展中的作用作一综述，并对肝纤维化的治疗予以展望。
1 TGF-β的分子结构与生物学功能
TGF-β有5种亚型，在人及哺乳动物中存在3种亚型，即TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3，它们有相似的生物学功能，结构上有70%～80%的同源性。TGF-β分子量为25KD，由两条相同的含112个氨基酸残基的多肽链经二硫键相连而成的二聚体。人TGF-β的cDNA已克隆出，明确了其基因定位，并发现绝大多数正常细胞都可产生TGF-β，表达TGF-β受体(TβR)。TβR有9种，其中Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型受体(TβRⅠ、TβRⅡ、TβRⅢ)分布最广，几乎所有非转化细胞的细胞膜上都有这三类受体[1～5]。
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研究表明几乎所有细胞都可分泌无活性的TGF-β，但无活性的TGF-β不能和膜表面的受体结合而发挥其生物效应，称潜在性TGF-β，其结构可能是由带有前体残基的TGF-β二聚体和某些参与裂解其前体的过程蛋白酶通过非共价键结合而构成的大分子复合物，潜在性TGF-β可被多种活化因素激活。如PH(酸性)、热、多种蛋白酶(丝氨酸酶、纤维蛋白溶酶、天门冬氨酸蛋白酶)等[6]。
TGF-β对多种组织、细胞的生长分化具有调控作用[7，8]。可促进成纤维细胞、间质细胞的增殖，对许多上皮细胞，包括肝细胞(HC)具有很强的抑制作用；是极强的免疫调节剂，可抑制免疫细胞的增殖，抑制免疫球蛋白的分泌；能促进胚胎的中胚层及间质组织的形成，趋化成纤维细胞，促使胶原合成，加速伤口愈合，对骨折愈合也有促进作用，并能刺激细胞外基质(ECM)的产生，导致组织纤维化。
2 TGF-β在肝纤维化发生发展中的作用
, 百拇医药
肝纤维化是指肝脏内纤维性结缔组织异常增生，是一个慢性、渐进性的过程，其机制是肝脏ECM过量产生和降解减少，导致ECM在肝脏沉积，形成纤维化。ECM过量产生与降解减少的机制尚不清楚，有人设计一种能产生大量TGF-β的转基因小鼠，这种小鼠产生的TGF-β是正常小鼠的10倍，结果发现这种转基因小鼠较正常小鼠更易发生肝纤维化[9]。越来越多的资料显示，ECM合成与降解主要由TGF-β调控，Bedossa等[10]研究发现，肝纤维化时肝脏纤维间隔中的间质细胞大量表达TGF-β mRNA。
ECM主要由贮脂细胞(FSC)等肝脏间质细胞合成，肝纤维化时，HC也可合成。TGF-β影响ECM合成细胞的功能，促进其合成ECM。FSC是肝脏合成ECM的主要场所，肝纤维化时，肝脏中50%的胶原是由FSC产生的。体外培养的FSC可表达TGF-β1 mRNA以及Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型胶原、纤维连结素(FN)、层粘连蛋白(LN)mRNA，TGF-β1以剂量依赖方式刺激Ⅰ、Ⅳ型胶原及FN的合成，且TGF-β1可刺激FSC中TGF-β1 mRNA的表达。在肝纤维化发展过程中，这种通过TGF-β1刺激而引起FSC本身分泌TGF-β1的机制，使得TGF-β1加强FSC合成胶原的作用更加明显[11，12]。随着研究的深入，FSC在肝纤维化中的关键作用逐渐被认识，有人发现TGF-β1可促进非增殖性FSC表型向高增殖性肌成纤维细胞样表型过渡[13]，促进FSC表面血小板衍生因子(PDGF)受体的表达，而激活FSC[14]。动物实验也表明，TGF-β1 mRNA在肝纤维化造模大鼠肝脏FSC中的表达也显著增加[15]。
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TGF-β除能增加ECM的合成与沉积外，尚能阻滞胶原酶的表达，进而阻滞胶原的降解，TGF-β能促进金属蛋白酶组织抑制的合成，增加对胶原酶合成的抑制。在很大程度中TGF-β打破了ECM合成与降解的平衡，使得ECM沉积增加，加速了肝纤维化的发展。
TGF-β可刺激肝脏成纤维细胞合成胶原和FN，使胶原合成增加2～4倍，TGF-β还可使成纤维细胞把脯氨酸和亮氨酸整合至胶原中，增加胶原合成，这种作用可被TGF-β抗体阻滞。Bleser等[16]研究发现，正常肝脏中，TGF-β在星状细胞和内皮细胞中呈中等表达，肝纤维化时，TGF-β在星状细胞中的表达量增加12倍，在内皮细胞中表达量增加6倍，说明在肝纤维化形成过程中，星状细胞和内皮细胞也起着相当重要的作用。TGF-β1促进ECM合成与沉积的作用机制还与其增强前胶原基因启动子活性有关，有研究证实，TGF-β1以剂量依赖方式显著增强HCⅠ型前胶原基因启动子活性，HC表达Ⅰ型前胶原mRNA的能力增加13倍，这是一种转录水平的调节，但HC并不能转录Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型前胶原mRNA，因此TGF-β1对肝细胞胶原合成的影响有待进一步研究。
, 百拇医药
大量的临床实验也表明TGF-β与肝纤维化形成关系密切，在众多的细胞因子中，TGF-β对肝纤维化的作用最为重要。有研究发现，在自身骨髓移植患者中，如果移植前血清TGF-β水平高于正常对照组2倍，那么移植后发生以肝纤维化为特征的肝静脉闭塞症的可能性将达90%以上，从另一侧面也反映了TGF-β与肝纤维化的相互关系。最近有人检测35例慢性丙型病毒性肝炎患者肝脏TGF-β1 mRNA，发现TGF-β1 mRNA的平均水平比对照组高20倍(P<0.01)[17]。张立煌等[18]研究发现各型肝炎患者TGF-β1活性较正常对照组都明显增高(P<0.01)，随着病情的发展，TGF-β1活性逐渐增高，Ⅲ型前胶原(PCⅢ)、透明质酸(HA)、LN含量也明显增加，各组间差异均有显著性(P<0.01)，说明TGF-β1活性较好地反映肝纤维化进展状况，是调控肝纤维化的重要因子。
TGF-β1还能以一种时间依赖性和细胞密度依赖性的方式抑制谷胱甘肽S转移酶的表达，对谷胱甘肽过氧化酶的表达不影响，这些作用促进了肝细胞损害，TGF-β1还能抑制肝细胞DNA合成，阻止肝细胞再生[15，19]。越来越多的资料表明，TGF-β与肝细胞凋亡关系是肝细胞凋亡重要的诱导因子之一[20，21]。TGF-β的这些作用均不利于肝细胞损伤后的修复，加速了肝纤维化的发展。
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3 针对TGF-β治疗和预防肝纤维化的展望
TGF-β在肝纤维化的形成过程中起着非常重要的作用，是强烈致肝纤维化因子。因此，针对TGF-β的致肝纤维化作用可设计一系列措施预防和治疗肝纤维化，阻断肝纤维化的发展。可从以下6个方面加以考虑：抑制TGF-β合成的初始起动、合成和活化，有些介质或因子(如白细胞介素Ⅰ和上皮细胞生长因子等)能诱导TGF-β的合成，抑制这些因子的产生，就可抑制TGF-β合成的起动。有研究表明，有些药物(如Inchin-ko-to)能抑制肝细胞合成TGF-β1[22]。Bleser等[23]发现在Cc14诱发的肝纤维化肝脏FSC表面表达胰岛素样生长因子-Ⅱ/甘露糖-6-磷酸(IGF-Ⅱ/M6P)受体，并且发现IGF-Ⅱ/M6P受体在FSC表面的表达，对TGF-β的活化是必不可少的。阻止IGF-Ⅱ/M6P受体在FSC表面的表达，就能抑制TGF-β活化；TGF-β拮抗物或灭活剂，现已发现修饰素可通过其核心蛋白与TGF-β结合，阻断TGF-β和膜受体的结合，从而阻止TGF-β发挥生物效应。加速TGF-β在体内的灭活过程，减少体内过量产生的TGF-β，刺激ECM的合成，如反义TGF-β核酶；应用TGF-β抗体或其他和TGF-β具有高亲合力的物质与TGF-β结合，减少TGF-β刺激ECM的合成。
, 百拇医药
随着对TGF-β与肝纤维化关系的认识的不断深入，将为肝纤维化预防和治疗开辟新的途径。
参考文献
1，Le MBB,Morera AM,Goddard I,et al.Expression of mRNAs for transforming growth fator-β receptors in the rat testis.Endocrinology,1995;136:2278～2797
2，Wrana JL,Attisano L,Wieser R,et al.Mechanism of activation of the TGF-β receptors.Nature,1994;370:341～347
3，suzuki A,Shioda N,Maeda T,et al.A mouse TGF-beta type Ⅰ receptor that requires type Ⅱ receptor for ligand binding.Biochem Biohys Res Commun,1994;198:1063～1069
, http://www.100md.com
4，Massague J,Attisano L,Wrana JL,The TGF-β family and its composite receptors.Trnds Cell Biol,1994;4:172～178
5，Yingling JM,Wang XF,Bassing CH.Singnaling by the transforming growth factor-β receptors.Biochim Biophys Acta,1995;1242:115～136
6，Shultz-Cherry S,Lawler J,Murphy-ullrich JE.The type Ⅰ receptors of thrombospondin Ⅰ ativate latent transforming growth fator-beta.J Biol Chem,1994;269:26783～26788
, http://www.100md.com
7，Bauer G.Resistane to TGF-beta-induced elimination of transformed cells is required during tumor progression(review-hypothesis).Intern J Oncol,1995;6:1227～1229
8，Mccartneg FN,Wahl SM.Transforming growth fator beta:a mater of life and death.J Leukoc Biol,1994;55:401～409
9，Sanderson N,Factor V,Nagy P,et al.Hepatic expression of mature transforming growth factor β1 in transgenic mice results in multiple tissue lesinos.Pro Natl Acad Sci USA,1995;92:2572～2576
, 百拇医药
10，Bedossa P,Peltier E,Terris B,et al.Transforming groth factor-beta 1 (TGF-β1) and TGF-β1 receptors in normal cirrhotic and neoplastic and neoplastic human livers.Hepatoloygy,1995;21:760～766
11，Knittel T,Janneck T,Muller L,et al.Transforming growth factor β1 regulated gene expression of ito cells.Hepatology,1996;24:352～360
12，Gressner AM,Polzar B,Lahme B,et al.Induction of rat liver parenchymal cell apoptosis by hepatic myofiboblasts via trasforring growth fator β.Hepatology,1996;23:571～581
, http://www.100md.com
13，Gressner AM,Lahme B.Treatment of rat hepatocgtes with transforming growth factor-bete 1 increase their mitogenic activity for cultured fat storing Cell.Int Hepatol Commun,1995;4:94～101
14，Pinazni M,Gentilini A,Caliniuri A,et al.Transforming growth factor-β1 regulates platelet-derived growth factor receptor β sububit in human liver fat-storing cells.Hepatology,1995;21:232～239
15，Bissell DM,Wang SS,Jamagin WR,et al.Cell-speifi expression of transfroming growth factor β in rat liver.J Clin Invest,1995;96:447～455
, 百拇医药
16，Bleser PJD,Niki T,Rogiers V,et al.Transforming growth factor β gene expression in normal and fibrotic rat liver.J Hepatol,1997;26:886～893
17，Roulot D,Druand N,Coste T,et al.Quantitative analysis of transforming growth fator β1 messenger RNA in the liver of patients with chronic hepatitis C:absence of correlation between high levels and severity of divease.Hepatology,1995;21:298～304
18，张立煌，方海林，裘云庆，等.病毒性肝炎患者血清转化生长因子-β1活性及其与肝纤维化的关系.中华传染病学杂志，1997；15：82～84
, 百拇医药
19，Kayanoki Y,Fujii J,Suzaki K,et al.Suppression of antioxidative enzyme expression by transforming growth factor β1 in rat hepatocytes.J Biol Chem,1994;268:15488～15492
20，Benedetti A,Sario AB,Baroni GS,et al.Transforming growth factor β1 increase the number of apoptotic bodies and decrease intracellular PH in isolated periportal and perivenular rat hepatocytes.Hepatology,1995;22:1488～1498
21，Gressnr AM,Lahme B,MannkerZ HG,et al.TGF-β-mediated hepatocellular apoptosis by rat and human hepatoma cells and primang rat hepatocytes.J Hepatol,1997;26:1079～1092
, 百拇医药
22，Ymamoto M,Ogawa K,Morita M,et al.The herbal medicine inchin-ko-to inhibits liver cell apoptosis induced by transforming growth factor β1.Hepatology,1996;23:552～559
23，Bleser PJD,Jannes P,Bual-offers SCV,et al.Insulinlike growth factor-Ⅱ/mannose 6-phosphate receptor is expressd on Cc14-exposed rat fat-storing cells and facilitates activation of latent transforming growth factor β in cocultures with sinusoidal endothelial cells.Hepatology,1995;21:1429～1437
(1999-12-20收稿), 百拇医药
单位：第三军医大学西南医院全军传染病中心 重庆 400038
关键词：
中国现代医学杂志001015 TGF-β的生物学功能复杂，在多种细胞的增殖分化、间质形成、组织损伤修复、胚胎发生中起重要作用。本文就TGF-β在肝纤维化发生发展中的作用作一综述，并对肝纤维化的治疗予以展望。
1 TGF-β的分子结构与生物学功能
TGF-β有5种亚型，在人及哺乳动物中存在3种亚型，即TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3，它们有相似的生物学功能，结构上有70%～80%的同源性。TGF-β分子量为25KD，由两条相同的含112个氨基酸残基的多肽链经二硫键相连而成的二聚体。人TGF-β的cDNA已克隆出，明确了其基因定位，并发现绝大多数正常细胞都可产生TGF-β，表达TGF-β受体(TβR)。TβR有9种，其中Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型受体(TβRⅠ、TβRⅡ、TβRⅢ)分布最广，几乎所有非转化细胞的细胞膜上都有这三类受体[1～5]。
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研究表明几乎所有细胞都可分泌无活性的TGF-β，但无活性的TGF-β不能和膜表面的受体结合而发挥其生物效应，称潜在性TGF-β，其结构可能是由带有前体残基的TGF-β二聚体和某些参与裂解其前体的过程蛋白酶通过非共价键结合而构成的大分子复合物，潜在性TGF-β可被多种活化因素激活。如PH(酸性)、热、多种蛋白酶(丝氨酸酶、纤维蛋白溶酶、天门冬氨酸蛋白酶)等[6]。
TGF-β对多种组织、细胞的生长分化具有调控作用[7，8]。可促进成纤维细胞、间质细胞的增殖，对许多上皮细胞，包括肝细胞(HC)具有很强的抑制作用；是极强的免疫调节剂，可抑制免疫细胞的增殖，抑制免疫球蛋白的分泌；能促进胚胎的中胚层及间质组织的形成，趋化成纤维细胞，促使胶原合成，加速伤口愈合，对骨折愈合也有促进作用，并能刺激细胞外基质(ECM)的产生，导致组织纤维化。
2 TGF-β在肝纤维化发生发展中的作用
, 百拇医药
肝纤维化是指肝脏内纤维性结缔组织异常增生，是一个慢性、渐进性的过程，其机制是肝脏ECM过量产生和降解减少，导致ECM在肝脏沉积，形成纤维化。ECM过量产生与降解减少的机制尚不清楚，有人设计一种能产生大量TGF-β的转基因小鼠，这种小鼠产生的TGF-β是正常小鼠的10倍，结果发现这种转基因小鼠较正常小鼠更易发生肝纤维化[9]。越来越多的资料显示，ECM合成与降解主要由TGF-β调控，Bedossa等[10]研究发现，肝纤维化时肝脏纤维间隔中的间质细胞大量表达TGF-β mRNA。
ECM主要由贮脂细胞(FSC)等肝脏间质细胞合成，肝纤维化时，HC也可合成。TGF-β影响ECM合成细胞的功能，促进其合成ECM。FSC是肝脏合成ECM的主要场所，肝纤维化时，肝脏中50%的胶原是由FSC产生的。体外培养的FSC可表达TGF-β1 mRNA以及Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型胶原、纤维连结素(FN)、层粘连蛋白(LN)mRNA，TGF-β1以剂量依赖方式刺激Ⅰ、Ⅳ型胶原及FN的合成，且TGF-β1可刺激FSC中TGF-β1 mRNA的表达。在肝纤维化发展过程中，这种通过TGF-β1刺激而引起FSC本身分泌TGF-β1的机制，使得TGF-β1加强FSC合成胶原的作用更加明显[11，12]。随着研究的深入，FSC在肝纤维化中的关键作用逐渐被认识，有人发现TGF-β1可促进非增殖性FSC表型向高增殖性肌成纤维细胞样表型过渡[13]，促进FSC表面血小板衍生因子(PDGF)受体的表达，而激活FSC[14]。动物实验也表明，TGF-β1 mRNA在肝纤维化造模大鼠肝脏FSC中的表达也显著增加[15]。
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TGF-β除能增加ECM的合成与沉积外，尚能阻滞胶原酶的表达，进而阻滞胶原的降解，TGF-β能促进金属蛋白酶组织抑制的合成，增加对胶原酶合成的抑制。在很大程度中TGF-β打破了ECM合成与降解的平衡，使得ECM沉积增加，加速了肝纤维化的发展。
TGF-β可刺激肝脏成纤维细胞合成胶原和FN，使胶原合成增加2～4倍，TGF-β还可使成纤维细胞把脯氨酸和亮氨酸整合至胶原中，增加胶原合成，这种作用可被TGF-β抗体阻滞。Bleser等[16]研究发现，正常肝脏中，TGF-β在星状细胞和内皮细胞中呈中等表达，肝纤维化时，TGF-β在星状细胞中的表达量增加12倍，在内皮细胞中表达量增加6倍，说明在肝纤维化形成过程中，星状细胞和内皮细胞也起着相当重要的作用。TGF-β1促进ECM合成与沉积的作用机制还与其增强前胶原基因启动子活性有关，有研究证实，TGF-β1以剂量依赖方式显著增强HCⅠ型前胶原基因启动子活性，HC表达Ⅰ型前胶原mRNA的能力增加13倍，这是一种转录水平的调节，但HC并不能转录Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型前胶原mRNA，因此TGF-β1对肝细胞胶原合成的影响有待进一步研究。
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大量的临床实验也表明TGF-β与肝纤维化形成关系密切，在众多的细胞因子中，TGF-β对肝纤维化的作用最为重要。有研究发现，在自身骨髓移植患者中，如果移植前血清TGF-β水平高于正常对照组2倍，那么移植后发生以肝纤维化为特征的肝静脉闭塞症的可能性将达90%以上，从另一侧面也反映了TGF-β与肝纤维化的相互关系。最近有人检测35例慢性丙型病毒性肝炎患者肝脏TGF-β1 mRNA，发现TGF-β1 mRNA的平均水平比对照组高20倍(P<0.01)[17]。张立煌等[18]研究发现各型肝炎患者TGF-β1活性较正常对照组都明显增高(P<0.01)，随着病情的发展，TGF-β1活性逐渐增高，Ⅲ型前胶原(PCⅢ)、透明质酸(HA)、LN含量也明显增加，各组间差异均有显著性(P<0.01)，说明TGF-β1活性较好地反映肝纤维化进展状况，是调控肝纤维化的重要因子。
TGF-β1还能以一种时间依赖性和细胞密度依赖性的方式抑制谷胱甘肽S转移酶的表达，对谷胱甘肽过氧化酶的表达不影响，这些作用促进了肝细胞损害，TGF-β1还能抑制肝细胞DNA合成，阻止肝细胞再生[15，19]。越来越多的资料表明，TGF-β与肝细胞凋亡关系是肝细胞凋亡重要的诱导因子之一[20，21]。TGF-β的这些作用均不利于肝细胞损伤后的修复，加速了肝纤维化的发展。
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3 针对TGF-β治疗和预防肝纤维化的展望
TGF-β在肝纤维化的形成过程中起着非常重要的作用，是强烈致肝纤维化因子。因此，针对TGF-β的致肝纤维化作用可设计一系列措施预防和治疗肝纤维化，阻断肝纤维化的发展。可从以下6个方面加以考虑：抑制TGF-β合成的初始起动、合成和活化，有些介质或因子(如白细胞介素Ⅰ和上皮细胞生长因子等)能诱导TGF-β的合成，抑制这些因子的产生，就可抑制TGF-β合成的起动。有研究表明，有些药物(如Inchin-ko-to)能抑制肝细胞合成TGF-β1[22]。Bleser等[23]发现在Cc14诱发的肝纤维化肝脏FSC表面表达胰岛素样生长因子-Ⅱ/甘露糖-6-磷酸(IGF-Ⅱ/M6P)受体，并且发现IGF-Ⅱ/M6P受体在FSC表面的表达，对TGF-β的活化是必不可少的。阻止IGF-Ⅱ/M6P受体在FSC表面的表达，就能抑制TGF-β活化；TGF-β拮抗物或灭活剂，现已发现修饰素可通过其核心蛋白与TGF-β结合，阻断TGF-β和膜受体的结合，从而阻止TGF-β发挥生物效应。加速TGF-β在体内的灭活过程，减少体内过量产生的TGF-β，刺激ECM的合成，如反义TGF-β核酶；应用TGF-β抗体或其他和TGF-β具有高亲合力的物质与TGF-β结合，减少TGF-β刺激ECM的合成。
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随着对TGF-β与肝纤维化关系的认识的不断深入，将为肝纤维化预防和治疗开辟新的途径。
参考文献
1，Le MBB,Morera AM,Goddard I,et al.Expression of mRNAs for transforming growth fator-β receptors in the rat testis.Endocrinology,1995;136:2278～2797
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18，张立煌，方海林，裘云庆，等.病毒性肝炎患者血清转化生长因子-β1活性及其与肝纤维化的关系.中华传染病学杂志，1997；15：82～84
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20，Benedetti A,Sario AB,Baroni GS,et al.Transforming growth factor β1 increase the number of apoptotic bodies and decrease intracellular PH in isolated periportal and perivenular rat hepatocytes.Hepatology,1995;22:1488～1498
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22，Ymamoto M,Ogawa K,Morita M,et al.The herbal medicine inchin-ko-to inhibits liver cell apoptosis induced by transforming growth factor β1.Hepatology,1996;23:552～559
23，Bleser PJD,Jannes P,Bual-offers SCV,et al.Insulinlike growth factor-Ⅱ/mannose 6-phosphate receptor is expressd on Cc14-exposed rat fat-storing cells and facilitates activation of latent transforming growth factor β in cocultures with sinusoidal endothelial cells.Hepatology,1995;21:1429～1437
(1999-12-20收稿), 百拇医药