盐酸维拉帕米脉冲控释片人体内的药代动力学及生物利用度研究
作者：邹豪 郭涛 蒋雪涛 隋因 周俭平
单位：邹豪(第二军医大学药学院药剂学教研室,上海 200433)；郭涛(沈阳军区总医院药剂科)；蒋雪涛(第二军医大学药学院药剂学教研室,上海 200433)；隋因(沈阳军区总医院药剂科)；周俭平(沈阳军区总医院药剂科)
关键词：盐酸维拉帕米；迟效制剂；药代动力学；生物利用度
第二军医大学学报001024 [摘要] 目的：比较盐酸维拉帕米脉冲释 放片与其片芯在人体的药代动力学特征及生物利用度。方法：采用拉 丁方设计，将志愿者8人随机分为3组，交叉口服Ⅲ，Ⅳ型脉冲片和片芯，以片芯为对照制剂 ，考察体内脉冲控释效果。结果：Ⅲ型脉冲片在体内的时滞为4 h，而 cmax，AUC等与片芯无明显差异，达到设计要求。结论：该 研究制备的脉冲释放制剂为防治心血管疾病的凌晨发作提供了一个良好的剂型选择。
, http://www.100md.com
[中图分类号] R 972.3 [文献标识码] A
[文章编号] 0258-879X(2000)10-0977-03
Study on pharmacokinetics and bioavailability of verapamil hydrochloride pulsed -release tablets in volunteers
ZOU Hao,JIANG Xue-Tao
(De partment of Pharmaceutics, College of Pharmacy, Second Military Medical Universi ty, Shanghai 200433, China)
GUO Tao,SUI Yin, ZHOU Jian-Ping
, 百拇医药
(Department of Pharmaceutics, General Hospital, PL A Shenyang Military Area Command)
[ABSTRACT] Objective: To compare the pharmacokinetics and bio availability of verapamil hydrochloride pulsed-release tablets with core tablet s. Methods: Latin test was employed in the single oral administr ation of the Ⅲ，Ⅳ type of pulsed-release tablets and core tablets in 8 volunt eers. The pharmaceutics behavior of the tablet in vivo was evaluated by the lag time, cmax ,AUC and so on. Results: The pharmacoki netics results demonstrated that the Ⅲ type of pulsed tablet in humans could be released after about 4 h lag time. In a proper range, pulsed-release tablets o nly changed the beginning time while cmax and AUC were not different f rom the core tablets. Conclusion: A new system to reduce the ear ly morning symptoms of ischemic heart disease is prepared.
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[KEY WORDS] verapamil hydrochloride; delayed-action preparat ions; pharmacokinetics; bioavailability
盐酸维拉帕米(verapamil hydrochloride, Ver)是第一代钙离子拮抗剂, 临床上广泛用 于治疗心绞痛、心律失常及高血压等疾病,具有强效和耐受性好的特点。针对人体从睡眠状 态清醒时血压和心率急剧升高, 此时易诱发心脏病和心肌局部缺血等临床症状, 研究开发在 临睡前服药而在凌晨释药的维拉帕米脉冲控释片有其临床意义[1]。为使药物浓度 的峰水平与人体睡醒和活动时相配合, 达到时辰治疗的目的, 设计该脉冲释药制剂在睡醒前 3 h释药, 即临睡服药到药物释放的时间间隔设计为4～5 h。本研究对自制的Ver脉冲控释片 和Ver裸片在人体内的药代动力学及生物利用度进行比较, 用药代动力学参数(Tlag， AUC等)来证实Ver脉冲控释片的控时效果。由于本品为临睡服药，为避免胃肠道状态对脉冲 效果的影响，采用与临床实际相一致的餐后3 h给药。
, 百拇医药
1 材料和方法
1.1 药品、仪器和受试者 Ⅳ型盐酸维拉帕米脉冲片，40 mg/片(自制，批号98 0704)；Ⅲ型盐酸维拉帕米脉冲片40 mg/片(自制，批号980422 )；盐酸维拉帕米裸片40 mg/ 片 (自制，批号 980413 )[1]；肝素钙注射液(沈阳第一制药厂)；内标药加洛帕米 (gallopamil, 由Dr. Darina Romanova 赠送)。Waters 高效液相色谱系统包括：Waters 510泵、Waters 470荧光检测器，Waters 746数据处理机；YWG-C18 色谱柱(200 mm× 4.6 mm, 10 μm) 和保护柱(40 mm×4.6 mm, 10 μm)均为大连化学物理研究 所生产；YKH-Ⅱ型液体快速混合器(江西医疗器械厂)；TGL-16G 高速台式离心机 (上海医 用分析仪器厂)。 受试者均为沈阳军区总医院药剂科工作人员，受试前填写知情同意书，并 报医院医学伦理委员会备案。
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1.2 方法
1.2.1 血样采集 健康男性受试者8人，平均年龄(25.3±1.2)岁,体质量(64.9 ± 6.3) kg, 随机分为3组, 单剂量交叉服用裸片、Ⅲ型脉冲片和Ⅳ型脉冲片(每次服药间隔1周 )，服药前3 h统一用低脂肪标准餐。 口服给药(40 mg×2), 于服药前和服药后选定时间点 从埋植于前上臂静脉的留滞针采血3 ml, 置肝素化离心管中, 5 000 r/min离心5 min, 分离 得血浆，-40℃冰箱保存备用。
1.2.2 血样处理和测定 在具塞10 ml刻度离心管中加入血浆1 ml, 加入40 μl的 内标溶液(加洛帕米,17.88 μg/ml)和200 μl的2 mol/L的NaOH, 涡旋混合5 min, 放置5 mi n, 再加入正己烷-异丁醇(12∶1) 6 ml，涡旋混合15 min，于2 500 r/min离心15 min, - 20℃冰冻水层后,将有机相转移至干净尖底离心管中。有机相中加入150 μl 0.01 mo l/L的磷酸, 涡旋混合5 min, 2 500 r/min离心10 min, -20℃冰冻水层, 弃去有机层, 取 100 μl酸水层进样。
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1.2.3 色谱条件 流动相为醋酸钠缓冲液∶乙腈∶三乙胺(70∶35∶0.4)； 流速为1.0 ml/min；荧光检测器: λex=275 nm, λem=310 nm；室温 。
1.2.4 数据处理 血药浓度数据及药代动力学参数估计采用3P87程序: 以AIC值作 为指标选择房室模型和权重值, 再求算出药代动力学参数和统计矩分析结果。以裸片为对照 制剂, 计算脉冲控释片的相对生物利用度, 用双单侧t-检验对两组制剂的药代动力学 参数和统计矩结果进行显著性检验。
2 结 果
健康受试者单剂量口服Ver裸片、Ver Ⅲ型脉冲控释片后的血药浓度-时间曲线见图1。 用3P87软件拟合时, 用AIC作判断指标, 选择一级吸收二室开放模型描述Ver裸片组和Ⅲ型V er脉冲片组在健康受试者体内的药代动力学行为, 再以此房室模型拟合求算各药代动力学参 数和统计矩分析结果,主要药代动力学参数结果见表1。表2为8例健康受试者单剂量口服Ver Ⅳ型脉冲控释片后的血药浓度-时间表。由于Ⅳ型脉冲片组的吸收差, 所测数据无法准确反 映其在体内的药代动力学特征, 故未进一步作药代动力学参数分析。
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图 1 单剂量口服80 mg盐酸维拉帕米片
后的体内平均血药浓度-时间曲线
Fig 1 Mean plasma concentration-time curve after a
single oral 80 mg verapamil hydrochloride tablet
○: Ⅲ pulsed-release tablet; ●: Core tablet; n=8
表 1 Ⅲ型脉冲片与裸片的药代
动力学参数及统计矩的比较
Tab 1 Comparison of pharmacokinetic parameters
, 百拇医药
and statistical moment algorithm between core
tablet and Ⅲ pulsed-release tablet(n=8,
±s) Parameters
Core tablet
Ⅲ pulsed-releasetablet
AUC (A/ng.h.ml-1)
325.4 ±151.5
305.2 ±269.9
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cmax (ρB/ng.ml-1)
40.83± 16.46
42.48± 23.00
t1/2β (t/h)
9.09± 3.88
8.45± 7.59
Tlag (t/h)
0.49± 0.22
3.91± 0.37**
, 百拇医药
tmax (t/h)
1.87± 0.66
4.58± 0.52**
MRT (t/h)
5.80± 1.94
7.94± 2.50*
VRT (t/h2)
21.75± 14.70
19.96± 21.38
*P<0.05,**P<0.01 vs core tablet 以裸片为对照组，Ⅲ型脉冲控释片的相对生物利用度为93.8%, 两组间的cmax 及AUC均无显著性差异。提示: 脉冲控释片仅改变了制剂的释药开始时间和达峰时间, 而 对药物的峰浓度、生物利用度等无明显影响, 即真正实现设计中的“定时爆破”, 药物开始 释放后产生的效果与裸片相同, 达到设计目的。鉴于Ⅲ型脉冲片和裸片的cmax , AUC等参数无显著性差异, 在临床应用中可依照裸片的治疗剂量给药。
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表 2 单剂量口服80 mg盐酸维拉帕米Ⅳ型脉冲片后体内血药浓度-时间表
Tab 2 Plasma concentration of verapamil after a single oral 80 mg Ⅳ pulsed-re lease tablet(ρB/ng.ml-1) Volunteer
Time (t/h)
4.5
5.0
5.5
6.0
6.5
7.0
, http://www.100md.com
[ JZ〗8.0
9.0
11.0
13.0
26.0
1
8.29
8 .48
12.8
19.1
46.2
43.7
7.71
, 百拇医药
2
9.24
10.9
13.6
17.8
21.6
24.2
20. 6
17.2
3
4.55
17.8
25.4
, 百拇医药
11.9
10.4
7.53
9.24
6.96
9.43
4.88
4
36.8
38.5
34.7
56.3
42.6
, 百拇医药
33.9
5
9.62
18.3
31.4
30.6
22.0
6
9.43
15.3
10.2
11.1
4.83
, 百拇医药
4.17
7
29.4
15.1
8
36.4
22.7
16.9
9.81
3 讨 论
脉冲控释片的设计目的是在人体中能在恰当时间间隔后释药, 本研究将时间间隔定为4 h 。而Ⅲ型脉冲控释片在人体的平均时滞(3.91±0.37) h，基本实现设计要求。Ⅲ型脉冲控释 片药物释放的时滞体外大约是3 h, 而体内开始出现药物吸收约在4 h以后, Ⅳ型脉冲片体内 的时滞个体差异比较大,但也明显高于体外溶出的时滞。这样的体内外差异在其他脉冲制剂 的体内研究中也有类似报道[4,5]。健康人体的控时效果虽与在家犬体内的结果不 同, 但个体间的控时作用差异不大, Ⅲ型脉冲片组平均时滞为(3.91±0.37) h, 可以认为Ⅲ型制剂在人体内“时控”稳定可靠。其释药开始时间较体外“时滞”长, 可能是 人体胃肠道功能(包括消化液的多少和消化道蠕动)与体外溶出选择条件符合得不是很好。而 本研究设计的Ⅳ型Ver脉冲片外包衣处方中疏水性成分较多，时滞相应比较长，与Ⅲ型脉冲 片不同的是在人体胃和小肠内制剂尚未释放就已到达结肠，而结肠的消化液较少，结肠的吸 收能力个体差异较大，从而引起药物吸收差、差异大，其控时效果受到很大影响。因 此 ，Ⅳ型Ver脉冲片在家犬体内能在给药后4 h左右释药, 而在人体内的时滞长达7～9 h, 结合 “γ-闪烁扫描分析”的结果, 可以认为是因为人体的胃排空快, 脉冲片未能在消化液丰富 的胃中充分浸润; 进入小肠和结肠后, 由于消化液的减少, 水穿透过程变长, 使得在人体中 的“时滞”结果比体外溶出或在家犬中所得的“时滞”长。
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本研究采用冰冻水层法提取维拉帕米，之所以未用定量取出有机溶剂的方法，是由于本 实验样品的含量低，水和有机溶剂间界面的有机相不易分离，损耗过大。
脉冲控释制剂是一种新型制剂[1,6～7]。本文研究了自制Ver脉冲控释片健康受试者 体内的药代动力学特征, 结果表明:体外控时3 h的Ⅲ型脉冲片在受试者体内均实现服药后4 h开始释药的设计目的。该制剂的研制, 不仅为Ver的临床应用提供了方便, 而且增加了 一种新型控释特征, 为其他药物开发新制剂提供了一种可能。
致谢 维拉帕米、去甲维拉帕米和加洛帕米等标准品, 由斯洛伐克Dr. Darina Roma nova赠送。 [作者简介] 邹豪(1975-), 男(汉族),硕士,助教.
[参 考 文 献]
[1] 邹 豪，马伯良，蒋雪涛. 维拉帕米脉冲控释片的设计和制备[J] .第二军医大学学报, 1999,20(4):256-258.
, 百拇医药
[2] Lemmer B. Implications of chronopharmacokinetics for drug delivery： antiasthmatics, H2-blockers and cardiovascular active drugs[J]. Adv Drug Deliv Rev, 1991，6(1):83-100.
[3] Skelly JP, Amidon GD, Barr WH, et al. In vitro and in vivo te sting and correlation for oral controlled /modified release dosage forms. Report of the 2nd workshop held December 1988, Washington，DC,USA[J]. J Control Release， 1990，14(1):95-106.
, 百拇医药 [4] Hata T, Shimazaki Y, Kagayama A, et al. Development of a novel drug delivery system , time-controlled explosion system (TES).Ⅴ. Animal ph ar macodynamic study and human bioavailability study[J]. Int J Pharm, 1994，110( 1):1-7.
[5] 陈燕忠, 岗艳云, 金志忠，等. 法莫替丁脉冲控释胶囊剂的研究[J]. 中国 药科大学学报, 1997,28(3):150-154 .
[6] Kao CC, Chem SC, Sheu MF. Lag time method to delay drug release to various sites in the gastrointestinal tract[J]. J Control Release, 1997,44(1 ):263-270.
[7] 邹 豪. 口服脉冲和定时释药系统[J]. 国外医学.药学分册, 1999,26(1): 33-35.
[收稿日期] 2000-02-28
[修回日期] 2000-07-20, http://www.100md.com
单位：邹豪(第二军医大学药学院药剂学教研室,上海 200433)；郭涛(沈阳军区总医院药剂科)；蒋雪涛(第二军医大学药学院药剂学教研室,上海 200433)；隋因(沈阳军区总医院药剂科)；周俭平(沈阳军区总医院药剂科)
关键词：盐酸维拉帕米；迟效制剂；药代动力学；生物利用度
第二军医大学学报001024 [摘要] 目的：比较盐酸维拉帕米脉冲释 放片与其片芯在人体的药代动力学特征及生物利用度。方法：采用拉 丁方设计，将志愿者8人随机分为3组，交叉口服Ⅲ，Ⅳ型脉冲片和片芯，以片芯为对照制剂 ，考察体内脉冲控释效果。结果：Ⅲ型脉冲片在体内的时滞为4 h，而 cmax，AUC等与片芯无明显差异，达到设计要求。结论：该 研究制备的脉冲释放制剂为防治心血管疾病的凌晨发作提供了一个良好的剂型选择。
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[中图分类号] R 972.3 [文献标识码] A
[文章编号] 0258-879X(2000)10-0977-03
Study on pharmacokinetics and bioavailability of verapamil hydrochloride pulsed -release tablets in volunteers
ZOU Hao,JIANG Xue-Tao
(De partment of Pharmaceutics, College of Pharmacy, Second Military Medical Universi ty, Shanghai 200433, China)
GUO Tao,SUI Yin, ZHOU Jian-Ping
, 百拇医药
(Department of Pharmaceutics, General Hospital, PL A Shenyang Military Area Command)
[ABSTRACT] Objective: To compare the pharmacokinetics and bio availability of verapamil hydrochloride pulsed-release tablets with core tablet s. Methods: Latin test was employed in the single oral administr ation of the Ⅲ，Ⅳ type of pulsed-release tablets and core tablets in 8 volunt eers. The pharmaceutics behavior of the tablet in vivo was evaluated by the lag time, cmax ,AUC and so on. Results: The pharmacoki netics results demonstrated that the Ⅲ type of pulsed tablet in humans could be released after about 4 h lag time. In a proper range, pulsed-release tablets o nly changed the beginning time while cmax and AUC were not different f rom the core tablets. Conclusion: A new system to reduce the ear ly morning symptoms of ischemic heart disease is prepared.
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[KEY WORDS] verapamil hydrochloride; delayed-action preparat ions; pharmacokinetics; bioavailability
盐酸维拉帕米(verapamil hydrochloride, Ver)是第一代钙离子拮抗剂, 临床上广泛用 于治疗心绞痛、心律失常及高血压等疾病,具有强效和耐受性好的特点。针对人体从睡眠状 态清醒时血压和心率急剧升高, 此时易诱发心脏病和心肌局部缺血等临床症状, 研究开发在 临睡前服药而在凌晨释药的维拉帕米脉冲控释片有其临床意义[1]。为使药物浓度 的峰水平与人体睡醒和活动时相配合, 达到时辰治疗的目的, 设计该脉冲释药制剂在睡醒前 3 h释药, 即临睡服药到药物释放的时间间隔设计为4～5 h。本研究对自制的Ver脉冲控释片 和Ver裸片在人体内的药代动力学及生物利用度进行比较, 用药代动力学参数(Tlag， AUC等)来证实Ver脉冲控释片的控时效果。由于本品为临睡服药，为避免胃肠道状态对脉冲 效果的影响，采用与临床实际相一致的餐后3 h给药。
, 百拇医药
1 材料和方法
1.1 药品、仪器和受试者 Ⅳ型盐酸维拉帕米脉冲片，40 mg/片(自制，批号98 0704)；Ⅲ型盐酸维拉帕米脉冲片40 mg/片(自制，批号980422 )；盐酸维拉帕米裸片40 mg/ 片 (自制，批号 980413 )[1]；肝素钙注射液(沈阳第一制药厂)；内标药加洛帕米 (gallopamil, 由Dr. Darina Romanova 赠送)。Waters 高效液相色谱系统包括：Waters 510泵、Waters 470荧光检测器，Waters 746数据处理机；YWG-C18 色谱柱(200 mm× 4.6 mm, 10 μm) 和保护柱(40 mm×4.6 mm, 10 μm)均为大连化学物理研究 所生产；YKH-Ⅱ型液体快速混合器(江西医疗器械厂)；TGL-16G 高速台式离心机 (上海医 用分析仪器厂)。 受试者均为沈阳军区总医院药剂科工作人员，受试前填写知情同意书，并 报医院医学伦理委员会备案。
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1.2 方法
1.2.1 血样采集 健康男性受试者8人，平均年龄(25.3±1.2)岁,体质量(64.9 ± 6.3) kg, 随机分为3组, 单剂量交叉服用裸片、Ⅲ型脉冲片和Ⅳ型脉冲片(每次服药间隔1周 )，服药前3 h统一用低脂肪标准餐。 口服给药(40 mg×2), 于服药前和服药后选定时间点 从埋植于前上臂静脉的留滞针采血3 ml, 置肝素化离心管中, 5 000 r/min离心5 min, 分离 得血浆，-40℃冰箱保存备用。
1.2.2 血样处理和测定 在具塞10 ml刻度离心管中加入血浆1 ml, 加入40 μl的 内标溶液(加洛帕米,17.88 μg/ml)和200 μl的2 mol/L的NaOH, 涡旋混合5 min, 放置5 mi n, 再加入正己烷-异丁醇(12∶1) 6 ml，涡旋混合15 min，于2 500 r/min离心15 min, - 20℃冰冻水层后,将有机相转移至干净尖底离心管中。有机相中加入150 μl 0.01 mo l/L的磷酸, 涡旋混合5 min, 2 500 r/min离心10 min, -20℃冰冻水层, 弃去有机层, 取 100 μl酸水层进样。
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1.2.3 色谱条件 流动相为醋酸钠缓冲液∶乙腈∶三乙胺(70∶35∶0.4)； 流速为1.0 ml/min；荧光检测器: λex=275 nm, λem=310 nm；室温 。
1.2.4 数据处理 血药浓度数据及药代动力学参数估计采用3P87程序: 以AIC值作 为指标选择房室模型和权重值, 再求算出药代动力学参数和统计矩分析结果。以裸片为对照 制剂, 计算脉冲控释片的相对生物利用度, 用双单侧t-检验对两组制剂的药代动力学 参数和统计矩结果进行显著性检验。
2 结 果
健康受试者单剂量口服Ver裸片、Ver Ⅲ型脉冲控释片后的血药浓度-时间曲线见图1。 用3P87软件拟合时, 用AIC作判断指标, 选择一级吸收二室开放模型描述Ver裸片组和Ⅲ型V er脉冲片组在健康受试者体内的药代动力学行为, 再以此房室模型拟合求算各药代动力学参 数和统计矩分析结果,主要药代动力学参数结果见表1。表2为8例健康受试者单剂量口服Ver Ⅳ型脉冲控释片后的血药浓度-时间表。由于Ⅳ型脉冲片组的吸收差, 所测数据无法准确反 映其在体内的药代动力学特征, 故未进一步作药代动力学参数分析。
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图 1 单剂量口服80 mg盐酸维拉帕米片
后的体内平均血药浓度-时间曲线
Fig 1 Mean plasma concentration-time curve after a
single oral 80 mg verapamil hydrochloride tablet
○: Ⅲ pulsed-release tablet; ●: Core tablet; n=8
表 1 Ⅲ型脉冲片与裸片的药代
动力学参数及统计矩的比较
Tab 1 Comparison of pharmacokinetic parameters
, 百拇医药
and statistical moment algorithm between core
tablet and Ⅲ pulsed-release tablet(n=8,
±s) ParametersCore tablet
Ⅲ pulsed-releasetablet
AUC (A/ng.h.ml-1)
325.4 ±151.5
305.2 ±269.9
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cmax (ρB/ng.ml-1)
40.83± 16.46
42.48± 23.00
t1/2β (t/h)
9.09± 3.88
8.45± 7.59
Tlag (t/h)
0.49± 0.22
3.91± 0.37**
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tmax (t/h)
1.87± 0.66
4.58± 0.52**
MRT (t/h)
5.80± 1.94
7.94± 2.50*
VRT (t/h2)
21.75± 14.70
19.96± 21.38
*P<0.05,**P<0.01 vs core tablet 以裸片为对照组，Ⅲ型脉冲控释片的相对生物利用度为93.8%, 两组间的cmax 及AUC均无显著性差异。提示: 脉冲控释片仅改变了制剂的释药开始时间和达峰时间, 而 对药物的峰浓度、生物利用度等无明显影响, 即真正实现设计中的“定时爆破”, 药物开始 释放后产生的效果与裸片相同, 达到设计目的。鉴于Ⅲ型脉冲片和裸片的cmax , AUC等参数无显著性差异, 在临床应用中可依照裸片的治疗剂量给药。
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表 2 单剂量口服80 mg盐酸维拉帕米Ⅳ型脉冲片后体内血药浓度-时间表
Tab 2 Plasma concentration of verapamil after a single oral 80 mg Ⅳ pulsed-re lease tablet(ρB/ng.ml-1) Volunteer
Time (t/h)
4.5
5.0
5.5
6.0
6.5
7.0
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[ JZ〗8.0
9.0
11.0
13.0
26.0
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8 .48
12.8
19.1
46.2
43.7
7.71
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10.9
13.6
17.8
21.6
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15.1
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22.7
16.9
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3 讨 论
脉冲控释片的设计目的是在人体中能在恰当时间间隔后释药, 本研究将时间间隔定为4 h 。而Ⅲ型脉冲控释片在人体的平均时滞(3.91±0.37) h，基本实现设计要求。Ⅲ型脉冲控释 片药物释放的时滞体外大约是3 h, 而体内开始出现药物吸收约在4 h以后, Ⅳ型脉冲片体内 的时滞个体差异比较大,但也明显高于体外溶出的时滞。这样的体内外差异在其他脉冲制剂 的体内研究中也有类似报道[4,5]。健康人体的控时效果虽与在家犬体内的结果不 同, 但个体间的控时作用差异不大, Ⅲ型脉冲片组平均时滞为(3.91±0.37) h, 可以认为Ⅲ型制剂在人体内“时控”稳定可靠。其释药开始时间较体外“时滞”长, 可能是 人体胃肠道功能(包括消化液的多少和消化道蠕动)与体外溶出选择条件符合得不是很好。而 本研究设计的Ⅳ型Ver脉冲片外包衣处方中疏水性成分较多，时滞相应比较长，与Ⅲ型脉冲 片不同的是在人体胃和小肠内制剂尚未释放就已到达结肠，而结肠的消化液较少，结肠的吸 收能力个体差异较大，从而引起药物吸收差、差异大，其控时效果受到很大影响。因 此 ，Ⅳ型Ver脉冲片在家犬体内能在给药后4 h左右释药, 而在人体内的时滞长达7～9 h, 结合 “γ-闪烁扫描分析”的结果, 可以认为是因为人体的胃排空快, 脉冲片未能在消化液丰富 的胃中充分浸润; 进入小肠和结肠后, 由于消化液的减少, 水穿透过程变长, 使得在人体中 的“时滞”结果比体外溶出或在家犬中所得的“时滞”长。
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本研究采用冰冻水层法提取维拉帕米，之所以未用定量取出有机溶剂的方法，是由于本 实验样品的含量低，水和有机溶剂间界面的有机相不易分离，损耗过大。
脉冲控释制剂是一种新型制剂[1,6～7]。本文研究了自制Ver脉冲控释片健康受试者 体内的药代动力学特征, 结果表明:体外控时3 h的Ⅲ型脉冲片在受试者体内均实现服药后4 h开始释药的设计目的。该制剂的研制, 不仅为Ver的临床应用提供了方便, 而且增加了 一种新型控释特征, 为其他药物开发新制剂提供了一种可能。
致谢 维拉帕米、去甲维拉帕米和加洛帕米等标准品, 由斯洛伐克Dr. Darina Roma nova赠送。 [作者简介] 邹豪(1975-), 男(汉族),硕士,助教.
[参 考 文 献]
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[收稿日期] 2000-02-28
[修回日期] 2000-07-20, http://www.100md.com