昔多芬的合成
作者：吴秋业 刘超美 吴波 张大志 倪瑾 赵靖霞
单位：吴秋业(第二军医大学药学院有机化学教研室，上海 200433)；刘超美(第二军医大学药学院有机化学教研室，上海 200433)；吴波(军事医学科学院六所)；张大志(第二军医大学药学院有机化学教研室，上海 200433)；倪瑾(第二军医大学海军医学系放射医学教研室)；赵靖霞(第二军医大学药学院有机化学教研室，上海 200433)
关键词：昔多芬；化学合成
第二军医大学学报001034
[中图分类号] R 914 [文献标识码] B
[文章编号] 0258-879X(2000)10-0993-03
昔多芬(sildenafil)又名伟哥(Viagra)或威尔刚或喜勃龙，化学名为5-[2′-乙氧基 -5′-(4″-甲基哌嗪基-1″-磺酰基)苯基]-1-甲基-3-丙基-1，6-二氢-7H -吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(4)，是一种磷酸二酯酶(PDE5)的选择性抑制剂 。该药是治疗勃起不良的口服制剂，于1998年5月获美国FDA批准在美国上市，1999年初在港 台两地上市。2000年7月3日以商品名“万艾可”在中国大陆上市。本文报道对文献[1 ，2]的方法改进后建立的三种昔多芬的合成方法。
, 百拇医药
1 仪器和试剂
熔点由毛细管熔点仪测定，温度计未经校正。 自动元素分析仪为Carlo Erba 1106型，红外光谱仪为Hitachi270-50型；磁共振仪为Bruk er AC-300D型， CDCl3为溶剂，TMS为内标。薄层层析(TLC)用硅胶GF254层析板。 二甲氨基吡啶(DMAP，美国Sigma公司产品)。
2 化合物的合成
参考有关文献[1，2]，合成中间体(1)，(2)和(3)，并设计了3条不同的合成 路线(图1)，都成功地合成了昔多芬，其中路线A操作简便，收率较高；路线B对文献[3] 的方法有较大改进，收率提高；路线C采用先接侧链，最后环合的方法,收率也较高。
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图 1 改进的昔多芬合成路线图
2.1 路线A 取中间体(2) 0.55 g和三乙胺0.61 g，加入DMF 10 ml 中，冰水浴冷 却，搅拌，慢慢加入含中间体(3) 2.08 g的DMF溶液，冰浴条件下搅拌1 h，再室温搅拌 3 h。TLC跟踪反应，显示有新物质生成，然后加热回流5 h。减压抽去DMF，残留物柱层析分 离，展开系统氯仿-甲醇(8∶1)，得纯品0.45 g,收率31.7%,mp. 186～188℃(文献值187～189 ℃)。元素分析：C22H30N6O4S,计算值(%)：C 55.70，H 6.33，N 17. 72；实测值(%)：C 55.76，H 6.52，N 17.69。EI-MS m/z： 474(M+)。1HNMR(CDC l3)δ：0.96 (3H, t, 丙基上-CH3), 1.65(3H, t, 乙基上-CH3), 1.72(2H, m, 丙 基上-CH2-), 2.28(3H, s, 哌嗪环上的N-CH3), 2.49(4H, br, 哌嗪环上的NCH2- ), 2.61(2H, t, 丙基上-CH2-), 3.06(4H, br, 哌嗪环上的N-CH2-), 4.01(3H, s, 吡唑环连接的CH3)，4.41(2H, q, OCH2), 7.15(1H, d, ph-3′H), 7.88(1H, dd, ph -4′H), 8.69(1H, d, ph-6′H), 9.42(1H, s, NH)。
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2.2 路线B 取中间体(7) 4.1 g，加入95%乙醇80 ml，冰水浴下搅拌，加入N -甲基哌嗪3.0 g， 加毕，慢慢加热至40℃，搅拌反应3～4 h。减压抽去乙醇，残留物 加入适量水，洗涤，过滤，最后得纯品3.8 g，收率80.2%, mp. 186～188℃(文献值187～189 ℃), TLC显示与路线A所得化合物的Rf值相同。元素分析：C22H30N6O4 S，计算值(%)：C 55.70，H 6.33，N 17.72；实测值(%)：C 55.86，H 6.32，N 17.4 9。EI-MS m/z： 474(M+)。1HNMR同路线A的产物一致。
2.3 路线C
2.3.1 4-(2′-乙氧基苯甲酰氨基)-1-甲基-3-丙基吡唑-5-甲酰胺(8)的制备 [ HTSS〗取中间体(1) 5.6 g和中间体(2) 2.8 g，加入二氯甲烷40 ml和三乙胺3.1 g，再加入 DMAP 20 mg，冰水浴条件下搅拌1 h。撤去冰水浴，室温搅拌过夜，TLC显示反应完成。加水 洗涤两次，分出的二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥。回收二氯甲烷，残留物为红棕色油状物， 冰箱放置固化，用乙醚重结晶，得2.4 g, 收率48.5%,mp. 151～154℃(文献值153～155℃) 。元素分析：C17H22N4O3, 计算值(%)：C 61.82，H 6.67，N 16.96；实 测值(%)：C 62.00，H 6.72，N 16.95。EI-MS m/z： 330(M+)。
, 百拇医药
2.3.2 4-(2′-乙氧基-5′-氯磺酰基苯甲酰氨基)-1-甲基-3-丙基吡唑-5-甲酰 胺(9)的制备 取氯磺酸10 ml ，冰水浴冷却，慢慢加入(8) 3.3 g，搅拌反应5 h ，升温至50～60℃，继续搅拌反应3～4 h。放冷，倾入适量碎冰中，析出白色固体，氯仿萃取 (80 ml×3)，合并萃取液，无水硫酸钠干燥。回收氯仿，得3.6 g，收率83.8%,mp. 151～154 ℃(文献值153～155℃)。分子式C17H21N4O5SCl, EI-MS m/z： 428(M +)。
2.3.3 4-[2′-乙氧基-5′-(4″-甲基哌嗪基-1″-磺酰基)苯甲酰氨基]-1-甲 基-3-丙基吡唑-5-甲酰胺(10)的制备 取(9) 2.5 g和N-甲基哌嗪1.6 g，95% 乙醇20 ml，冰水浴条件下搅拌，加毕，慢慢加热至40℃，继续搅拌反应3～4 h。减压抽去乙 醇，残留物加入适量水，洗涤，过滤，最后得纯品1.9 g，收率79.2%,mp. 201～203℃(文献 值204～206℃)。
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2.3.4 5-[2′-乙氧基-5′-(4″-甲基哌嗪基-1″-磺酰基)苯基]-1-甲基-3- 丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(4)的制备 取( 10) 4.2 g和乙醇8 ml，加入氢氧化钠0.54 g和水20 ml的溶液，再加入30%H2O2的水溶 液，回流搅拌反应4～5 h，TLC跟踪反应。减压抽去乙醇，残留白色固体，加水50 ml，用氯 仿萃取(100 ml×3)，合并萃取液，无水硫酸钠干燥。回收溶剂，得白色固体1.85 g,收率78 .0%,mp. 185～188℃(文献值187～189℃)。元素分析：C22H30N6O4S，计 算值(%)：C 55.70，H 6.33，N 17.72；实测值(%)：C 55.37，H 6.29，N 18.09。EI- MS m/z： 474(M+)。1HNMR谱与路线A所得产物一致。
, 百拇医药
3 讨 论
在以2-戊酮为原料制备中间体(2)时需6步反应，我们对前5步反应的合成方法有较大 的改进，采用“一锅煮”的方法，每一步反应的产品未经精制，直接投入下一步反应，使操 作大为简化，收率提高，前5步反应的总收率提高15%～20%。
在路线A中首先制备关键中间体(3)，当时未见文献报道。将中间体(3)的DMF溶液用 三乙胺调至碱性，与中间体(2)反应，先酰化，后环合，“一锅煮”一步完成，操作简便 ，值得进一步研究。
在路线B中，对文献报道[3]的各步反应的条件进行了改进，如在制备中间体( 5)时，文献方法是用二氯甲烷作反应溶剂，然后蒸干，再用氯仿和甲醇的混合液萃取。我 们在用二氯甲烷作反应溶剂后，直接用水萃取，去除反应液中的水溶性成分，然后用无水硫 酸钠干燥，抽去溶剂，残留物放置固化，用乙醚洗涤，得(5)的纯品，不但收率提高20%以 上，且避免使用层析，使操作大为简化。在制备中间体(6)时，同样用乙醚处理，收率也 不低于文献报道的处理方法，但避免使用层析，使操作简化。
, 百拇医药
在路线C中，先在苯环上引入4-甲基哌嗪基-1-磺酰基，然后再环合，同样可合成昔 多芬，虽然在总收率上没有显著的提高，但在各步反应的后处理中避免使用层析，从而使操 作大为简化。
致 谢 元素分析、质谱由上海医药工业研究院丁然、王惠敏老师完成，磁共振谱 由第二军医大学药学院仪器中心杨根金老师完成。
[作者简介] 吴秋业(1964-)，男(汉族)，博士，副教授.
[参 考 文 献]
[1] Martel AM, Graul A, Rabasseda X, et al. Sildenafil (Viagr a)[J]. Drugs Fut, 1997,22(2):138-143.
[2] Seki K, Isegawa J, Fukuda M, et al. Studies on hypolipidemic agen ts.Ⅱ. Synthesis and pharmacological properties of alkylpyrazole derevatives[J ]. Chem Pharm Bull, 1984,32(4):1568-1577.
[3] Bell AS,Brown D,Terrett NK. Pyrazolopyrimidinone antianginal agents[ P]. Eur Pat Appl, EP463756A1.1991-06-07.
[收稿日期] 2000-05-08
[修回日期] 2000-07-15, 百拇医药
单位：吴秋业(第二军医大学药学院有机化学教研室，上海 200433)；刘超美(第二军医大学药学院有机化学教研室，上海 200433)；吴波(军事医学科学院六所)；张大志(第二军医大学药学院有机化学教研室，上海 200433)；倪瑾(第二军医大学海军医学系放射医学教研室)；赵靖霞(第二军医大学药学院有机化学教研室，上海 200433)
关键词：昔多芬；化学合成
第二军医大学学报001034
[中图分类号] R 914 [文献标识码] B
[文章编号] 0258-879X(2000)10-0993-03
昔多芬(sildenafil)又名伟哥(Viagra)或威尔刚或喜勃龙，化学名为5-[2′-乙氧基 -5′-(4″-甲基哌嗪基-1″-磺酰基)苯基]-1-甲基-3-丙基-1，6-二氢-7H -吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(4)，是一种磷酸二酯酶(PDE5)的选择性抑制剂 。该药是治疗勃起不良的口服制剂，于1998年5月获美国FDA批准在美国上市，1999年初在港 台两地上市。2000年7月3日以商品名“万艾可”在中国大陆上市。本文报道对文献[1 ，2]的方法改进后建立的三种昔多芬的合成方法。
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1 仪器和试剂
熔点由毛细管熔点仪测定，温度计未经校正。 自动元素分析仪为Carlo Erba 1106型，红外光谱仪为Hitachi270-50型；磁共振仪为Bruk er AC-300D型， CDCl3为溶剂，TMS为内标。薄层层析(TLC)用硅胶GF254层析板。 二甲氨基吡啶(DMAP，美国Sigma公司产品)。
2 化合物的合成
参考有关文献[1，2]，合成中间体(1)，(2)和(3)，并设计了3条不同的合成 路线(图1)，都成功地合成了昔多芬，其中路线A操作简便，收率较高；路线B对文献[3] 的方法有较大改进，收率提高；路线C采用先接侧链，最后环合的方法,收率也较高。
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图 1 改进的昔多芬合成路线图
2.1 路线A 取中间体(2) 0.55 g和三乙胺0.61 g，加入DMF 10 ml 中，冰水浴冷 却，搅拌，慢慢加入含中间体(3) 2.08 g的DMF溶液，冰浴条件下搅拌1 h，再室温搅拌 3 h。TLC跟踪反应，显示有新物质生成，然后加热回流5 h。减压抽去DMF，残留物柱层析分 离，展开系统氯仿-甲醇(8∶1)，得纯品0.45 g,收率31.7%,mp. 186～188℃(文献值187～189 ℃)。元素分析：C22H30N6O4S,计算值(%)：C 55.70，H 6.33，N 17. 72；实测值(%)：C 55.76，H 6.52，N 17.69。EI-MS m/z： 474(M+)。1HNMR(CDC l3)δ：0.96 (3H, t, 丙基上-CH3), 1.65(3H, t, 乙基上-CH3), 1.72(2H, m, 丙 基上-CH2-), 2.28(3H, s, 哌嗪环上的N-CH3), 2.49(4H, br, 哌嗪环上的NCH2- ), 2.61(2H, t, 丙基上-CH2-), 3.06(4H, br, 哌嗪环上的N-CH2-), 4.01(3H, s, 吡唑环连接的CH3)，4.41(2H, q, OCH2), 7.15(1H, d, ph-3′H), 7.88(1H, dd, ph -4′H), 8.69(1H, d, ph-6′H), 9.42(1H, s, NH)。
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2.2 路线B 取中间体(7) 4.1 g，加入95%乙醇80 ml，冰水浴下搅拌，加入N -甲基哌嗪3.0 g， 加毕，慢慢加热至40℃，搅拌反应3～4 h。减压抽去乙醇，残留物 加入适量水，洗涤，过滤，最后得纯品3.8 g，收率80.2%, mp. 186～188℃(文献值187～189 ℃), TLC显示与路线A所得化合物的Rf值相同。元素分析：C22H30N6O4 S，计算值(%)：C 55.70，H 6.33，N 17.72；实测值(%)：C 55.86，H 6.32，N 17.4 9。EI-MS m/z： 474(M+)。1HNMR同路线A的产物一致。
2.3 路线C
2.3.1 4-(2′-乙氧基苯甲酰氨基)-1-甲基-3-丙基吡唑-5-甲酰胺(8)的制备 [ HTSS〗取中间体(1) 5.6 g和中间体(2) 2.8 g，加入二氯甲烷40 ml和三乙胺3.1 g，再加入 DMAP 20 mg，冰水浴条件下搅拌1 h。撤去冰水浴，室温搅拌过夜，TLC显示反应完成。加水 洗涤两次，分出的二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥。回收二氯甲烷，残留物为红棕色油状物， 冰箱放置固化，用乙醚重结晶，得2.4 g, 收率48.5%,mp. 151～154℃(文献值153～155℃) 。元素分析：C17H22N4O3, 计算值(%)：C 61.82，H 6.67，N 16.96；实 测值(%)：C 62.00，H 6.72，N 16.95。EI-MS m/z： 330(M+)。
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2.3.2 4-(2′-乙氧基-5′-氯磺酰基苯甲酰氨基)-1-甲基-3-丙基吡唑-5-甲酰 胺(9)的制备 取氯磺酸10 ml ，冰水浴冷却，慢慢加入(8) 3.3 g，搅拌反应5 h ，升温至50～60℃，继续搅拌反应3～4 h。放冷，倾入适量碎冰中，析出白色固体，氯仿萃取 (80 ml×3)，合并萃取液，无水硫酸钠干燥。回收氯仿，得3.6 g，收率83.8%,mp. 151～154 ℃(文献值153～155℃)。分子式C17H21N4O5SCl, EI-MS m/z： 428(M +)。
2.3.3 4-[2′-乙氧基-5′-(4″-甲基哌嗪基-1″-磺酰基)苯甲酰氨基]-1-甲 基-3-丙基吡唑-5-甲酰胺(10)的制备 取(9) 2.5 g和N-甲基哌嗪1.6 g，95% 乙醇20 ml，冰水浴条件下搅拌，加毕，慢慢加热至40℃，继续搅拌反应3～4 h。减压抽去乙 醇，残留物加入适量水，洗涤，过滤，最后得纯品1.9 g，收率79.2%,mp. 201～203℃(文献 值204～206℃)。
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2.3.4 5-[2′-乙氧基-5′-(4″-甲基哌嗪基-1″-磺酰基)苯基]-1-甲基-3- 丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(4)的制备 取( 10) 4.2 g和乙醇8 ml，加入氢氧化钠0.54 g和水20 ml的溶液，再加入30%H2O2的水溶 液，回流搅拌反应4～5 h，TLC跟踪反应。减压抽去乙醇，残留白色固体，加水50 ml，用氯 仿萃取(100 ml×3)，合并萃取液，无水硫酸钠干燥。回收溶剂，得白色固体1.85 g,收率78 .0%,mp. 185～188℃(文献值187～189℃)。元素分析：C22H30N6O4S，计 算值(%)：C 55.70，H 6.33，N 17.72；实测值(%)：C 55.37，H 6.29，N 18.09。EI- MS m/z： 474(M+)。1HNMR谱与路线A所得产物一致。
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3 讨 论
在以2-戊酮为原料制备中间体(2)时需6步反应，我们对前5步反应的合成方法有较大 的改进，采用“一锅煮”的方法，每一步反应的产品未经精制，直接投入下一步反应，使操 作大为简化，收率提高，前5步反应的总收率提高15%～20%。
在路线A中首先制备关键中间体(3)，当时未见文献报道。将中间体(3)的DMF溶液用 三乙胺调至碱性，与中间体(2)反应，先酰化，后环合，“一锅煮”一步完成，操作简便 ，值得进一步研究。
在路线B中，对文献报道[3]的各步反应的条件进行了改进，如在制备中间体( 5)时，文献方法是用二氯甲烷作反应溶剂，然后蒸干，再用氯仿和甲醇的混合液萃取。我 们在用二氯甲烷作反应溶剂后，直接用水萃取，去除反应液中的水溶性成分，然后用无水硫 酸钠干燥，抽去溶剂，残留物放置固化，用乙醚洗涤，得(5)的纯品，不但收率提高20%以 上，且避免使用层析，使操作大为简化。在制备中间体(6)时，同样用乙醚处理，收率也 不低于文献报道的处理方法，但避免使用层析，使操作简化。
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在路线C中，先在苯环上引入4-甲基哌嗪基-1-磺酰基，然后再环合，同样可合成昔 多芬，虽然在总收率上没有显著的提高，但在各步反应的后处理中避免使用层析，从而使操 作大为简化。
致 谢 元素分析、质谱由上海医药工业研究院丁然、王惠敏老师完成，磁共振谱 由第二军医大学药学院仪器中心杨根金老师完成。
[作者简介] 吴秋业(1964-)，男(汉族)，博士，副教授.
[参 考 文 献]
[1] Martel AM, Graul A, Rabasseda X, et al. Sildenafil (Viagr a)[J]. Drugs Fut, 1997,22(2):138-143.
[2] Seki K, Isegawa J, Fukuda M, et al. Studies on hypolipidemic agen ts.Ⅱ. Synthesis and pharmacological properties of alkylpyrazole derevatives[J ]. Chem Pharm Bull, 1984,32(4):1568-1577.
[3] Bell AS,Brown D,Terrett NK. Pyrazolopyrimidinone antianginal agents[ P]. Eur Pat Appl, EP463756A1.1991-06-07.
[收稿日期] 2000-05-08
[修回日期] 2000-07-15, 百拇医药