β-阻滞剂在充血性心力衰竭中的应用
作者：朱毓仁
单位：朱毓仁(杭州市第一人民医院 杭州 310006)
关键词：
浙江中西医结合杂志001001 最近临床研究如CIBISⅡ和MERIT-HF提供的证据表明，在目前标准疗法中加用β-阻滞剂不仅可延缓心衰的恶化，而且可改善心功能，降低死亡率和猝死率。这些结果将对未来心衰治疗理论及方法转变起到重要的作用。心衰治疗模式由强心、利尿、扩血管改善血流动力学型逐渐向神经内分泌综合调控型转化。β-阻滞剂有可能成为继强心、利尿、扩血管治疗药后的第Ⅳ类重要药物。
1 β-阻滞剂治疗心衰的理论依据
交感神经系统激活是慢性心衰患者疾病严重程度及其随时间加重的主要因素。β-阻滞剂是一类神经内分泌拮抗剂，主要拮抗神经内分泌激活对充血性心衰(CHF)的有害作用。其机制还不完全清楚，可能为：①心脏保护作用。降低交感神经系统过度兴奋，减低儿茶酚胺(CA)对心脏的毒性作用。研究证实高浓度 CA使细胞内出现Ca2+超负荷，消耗大量能量，线粒体损伤，细胞死亡；另外，CA代谢产物所形成的自由基对心脏有毒性作用，并使小动脉痉挛，产生心肌灌注不足，而β-阻滞剂则通过阻断β-受体而减轻上述损害。②使衰竭心肌的β-受体密度上调，恢复β1-受体功能。心衰时β1-受体密度选择性地减少或下调60%～70%。由于β1-受体密度上调增强了心肌对CA的反应性，使心肌收缩力加强。③阻断CA诱发心动过速的作用，有效地减慢心率，减少心肌耗氧量及能量消耗，延长舒张期，改善心内膜下血流。④消除CA对外周血管的不良影响，改善动脉内皮功能，扩张血管，降低后负荷。⑤对心肌舒缩功能的作用：降低血压和心率，使心肌耗氧量降低，有利于蛋白合成及修复。衰竭心肌存在反常室壁运动，引起心肌收缩效能降低，其原因可能与心肌交感神经末梢病变或交感神经协调性异常有关。β-阻滞剂能阻断交感活性，消除室壁不协调运动，改善收缩的同步性，增强舒张期充盈时的局部同步性，因而改善心功能。⑥减少心肌应激状态下去甲肾上腺素释放，增强副交感神经活性，提高心肌电稳定性，降低Q-T离散度，增加心率变异性，从而防止致命性心律失常，包括心室颤动的发生，因而降低猝死的发生率。⑦纠正可能存在的Gs和Gi蛋白介导的从肾上腺素能受体到腺苷酸环化酶的信号转导障碍。⑧纠正免疫变化，包括在原发性扩张型心肌病中可能阻止对心肌β1-受体产生自身抗体。⑨抑制RAA系统，扩张外周血管，减少水钠滞留，抑制平滑肌增殖和迁移作用，减轻或逆转心室或心肌血管壁重构，增加血流量，改善脏器的血液供应。10降低血液粘滞性。11中枢作用，脂溶性β-阻滞剂(如美托洛尔、比索洛尔)可以透过血脑屏障，抑制脑内活动，减少中枢交感冲动输出，迷走张力增高，减少激发室颤的因子。12抗氧化作用，卡维洛尔可防止心衰时因氧化所致的心肌细胞损伤。13纠正因血浆去甲肾上腺素水平过高所致的糖代谢异常。14调节心肌基因表达。
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2 临床上应用β-阻滞剂治疗CHF的注意事项
治疗目的一般主要是为了降低交感活性以及直接拮抗CA对终末器官的作用。一般认为所有慢性心衰患者均可考虑使用β1-阻滞剂，其适应症包括在强心和(或)利尿及ACE抑制类药物治疗基础上病情相对稳定，心功能Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级者，尤其适用于安静状态下心率较快者。为保证临床应用的安全性和有效性，以下几点可供参考：①多数扩张型心肌病[尤其是心率偏块(基础心率>80次/分)、基础血压偏高或血浆去甲肾上腺素浓度较高者]最适于使用β-阻滞剂治疗，有人认为在常规疗法基础上加用β-阻滞剂是扩张型心肌病的症状性左心室功能不全的最佳疗法。②必须在洋地黄、利尿剂和ACE抑制剂等治疗，改善心功能的基础上开始试用。③应从小剂量(常规剂量的1/10～1/2)开始，在密切观察下缓慢增加剂量，以下是各种β-阻滞剂治疗CHF的推荐剂量见表1。给予起始剂量后若患者的状况没有持续性恶化，就可进行剂量调整，从起始剂量到达目标剂量的时间大致需6周。④β-阻滞剂的治疗反应可能存在种族差异。国人心衰患者的耐受性普遍偏低。此外，还存在个体差异，可达10～20倍，故应作个体化剂量调整。⑤一般来说，选择性β-阻滞剂疗效优于非选择性阻滞剂，因为后者阻滞所有β-受体，而α-受体作用相对增强，全身血管收缩而加重心脏负荷，抵销了β-受体阻滞剂降低后负荷的效果。另外，心衰时β-受体的下调主要是β1-受体，选择性β1-阻滞剂上调β1-受体更具针对性。但目前对β-阻滞剂这一作用对心功能改善的实际意义尚有不同看法，因为美托洛尔等治疗过程中，β1-受体上调出现快而心功能改善慢，在时间上不一致，有的非选择性β-阻滞剂如卡维洛尔具有阻滞α1-受体的作用，在改善心功能时并无β1-受体上调。此外，ACE抑制剂改善心功能时也伴有β-受体上调。因此，β1-受体上调不一定是β1-受体阻滞剂治疗心衰所特有，而很可能是心功能改善的结果。⑥肾功能减退者应选用脂溶性强，主要由肝脏代谢的制剂，如美托洛尔，比索洛尔等。肝功能减退者宜选用水溶性强，主要由肾脏排泄的制剂，如阿替洛尔等。⑦用药期间应密切观察心功能状况和心率、血压的反应。首次用药和每次增加剂量的1～2小时内尤应严密观察心率和血压。凡有心衰加重迹象，或静息心率低于50次/min，或收缩压低于12kPa(90mmHg)者应及时减量或停药，待其情况稳定后再予重新用药。⑧开始应用β-阻滞剂的一段时间内，因其存在负性变力性作用，可能会引起一定程度的、暂时的左室射血分数降低或心功能恶化，但坚持治疗一段时间后几天、几周或2～3个月后，心功能可获得改善，射血分数升高，降低肺毛细血管楔嵌压，缩小扩大的心脏，在1～2年或2～3年后，可取得很好的效果，提高生存率及改善生活质量，减少住院次数，更重要的是下降病人死亡率，可使总死亡的危险下降32%～65%，猝死危险下降40%左右。这是β-阻滞剂治疗CHF过程中一种独特现象，即心功能“先低后高”。⑨射血分数越低，心力衰竭越严重者，需要更长的时间(如12个月后)，才能达到较好疗效。10大约20%的CHF患者在开始应用β-阻滞剂后病情恶化或不能耐受而停止治疗。这些病人的一个共同的特点是有明显的心脏扩大，心率极快和血浆去甲肾上腺素水平极高。可能是由于重度衰竭的心脏依赖交感神经系统的激活以维持心排出量，应用β-阻滞剂后交感神经系统活性快速下降而诱发或加重心脏失代偿。
, 百拇医药
表1 各种β-阻滞剂推荐剂量 药 物
起始剂量
目标剂量
美托洛尔
10mg
100mg
比索洛尔
1.25mg
5mg
卡维洛尔
3.125mg
25mg
布昔洛尔
, 百拇医药
12.5mg
10mg
注：以上剂量均每天分2次口服。
3 不宜应用β-阻滞剂的情况
①急性左心衰竭或左室功能严重受损且病情不稳定者。②没有使用β-阻滞剂而有明显的窦性心动过缓(心率<50次/分)、或窦房传导阻滞、Ⅱ～Ⅲ度房室传导阻滞心室率慢而未安置心脏起搏器者。③基础血压过低，收缩压<95mmHg(12.64kPa)。④严重室性心律失常。⑤有冠脉痉挛证据者，有支气管哮喘，阻塞性肺疾患或间歇跛行者。⑥严重肝肾疾病。⑦严重的瓣膜返流，尤其是明显的二尖瓣或主动脉瓣关闭不全者慎用。⑧不宜与多巴酚丁胺类合用，以免产生拮抗作用。
4 有待进一步研究的问题
①国人最适起始剂量，增量方法及目标剂量需要进一步模索。②高选择性与非选择性或选择性β-阻滞剂之间疗效有否差异。有人认为第一代非选择性β-阻滞剂如普萘洛尔在治疗CHF时耐受性极差不宜应用。③对轻度心功能不全患者应用效果如何?能否或怎样减缓心功能恶化进程。④β-阻滞剂改善CHF预后的确切机制，有关维持神经体液平衡的综合调控CHF治疗模式有待进一步探讨。⑤β-阻滞剂治疗CHF合理用药经验有待积累。
收稿日期：1999-10-25, 百拇医药
单位：朱毓仁(杭州市第一人民医院 杭州 310006)
关键词：
浙江中西医结合杂志001001 最近临床研究如CIBISⅡ和MERIT-HF提供的证据表明，在目前标准疗法中加用β-阻滞剂不仅可延缓心衰的恶化，而且可改善心功能，降低死亡率和猝死率。这些结果将对未来心衰治疗理论及方法转变起到重要的作用。心衰治疗模式由强心、利尿、扩血管改善血流动力学型逐渐向神经内分泌综合调控型转化。β-阻滞剂有可能成为继强心、利尿、扩血管治疗药后的第Ⅳ类重要药物。
1 β-阻滞剂治疗心衰的理论依据
交感神经系统激活是慢性心衰患者疾病严重程度及其随时间加重的主要因素。β-阻滞剂是一类神经内分泌拮抗剂，主要拮抗神经内分泌激活对充血性心衰(CHF)的有害作用。其机制还不完全清楚，可能为：①心脏保护作用。降低交感神经系统过度兴奋，减低儿茶酚胺(CA)对心脏的毒性作用。研究证实高浓度 CA使细胞内出现Ca2+超负荷，消耗大量能量，线粒体损伤，细胞死亡；另外，CA代谢产物所形成的自由基对心脏有毒性作用，并使小动脉痉挛，产生心肌灌注不足，而β-阻滞剂则通过阻断β-受体而减轻上述损害。②使衰竭心肌的β-受体密度上调，恢复β1-受体功能。心衰时β1-受体密度选择性地减少或下调60%～70%。由于β1-受体密度上调增强了心肌对CA的反应性，使心肌收缩力加强。③阻断CA诱发心动过速的作用，有效地减慢心率，减少心肌耗氧量及能量消耗，延长舒张期，改善心内膜下血流。④消除CA对外周血管的不良影响，改善动脉内皮功能，扩张血管，降低后负荷。⑤对心肌舒缩功能的作用：降低血压和心率，使心肌耗氧量降低，有利于蛋白合成及修复。衰竭心肌存在反常室壁运动，引起心肌收缩效能降低，其原因可能与心肌交感神经末梢病变或交感神经协调性异常有关。β-阻滞剂能阻断交感活性，消除室壁不协调运动，改善收缩的同步性，增强舒张期充盈时的局部同步性，因而改善心功能。⑥减少心肌应激状态下去甲肾上腺素释放，增强副交感神经活性，提高心肌电稳定性，降低Q-T离散度，增加心率变异性，从而防止致命性心律失常，包括心室颤动的发生，因而降低猝死的发生率。⑦纠正可能存在的Gs和Gi蛋白介导的从肾上腺素能受体到腺苷酸环化酶的信号转导障碍。⑧纠正免疫变化，包括在原发性扩张型心肌病中可能阻止对心肌β1-受体产生自身抗体。⑨抑制RAA系统，扩张外周血管，减少水钠滞留，抑制平滑肌增殖和迁移作用，减轻或逆转心室或心肌血管壁重构，增加血流量，改善脏器的血液供应。10降低血液粘滞性。11中枢作用，脂溶性β-阻滞剂(如美托洛尔、比索洛尔)可以透过血脑屏障，抑制脑内活动，减少中枢交感冲动输出，迷走张力增高，减少激发室颤的因子。12抗氧化作用，卡维洛尔可防止心衰时因氧化所致的心肌细胞损伤。13纠正因血浆去甲肾上腺素水平过高所致的糖代谢异常。14调节心肌基因表达。
, 百拇医药
2 临床上应用β-阻滞剂治疗CHF的注意事项
治疗目的一般主要是为了降低交感活性以及直接拮抗CA对终末器官的作用。一般认为所有慢性心衰患者均可考虑使用β1-阻滞剂，其适应症包括在强心和(或)利尿及ACE抑制类药物治疗基础上病情相对稳定，心功能Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级者，尤其适用于安静状态下心率较快者。为保证临床应用的安全性和有效性，以下几点可供参考：①多数扩张型心肌病[尤其是心率偏块(基础心率>80次/分)、基础血压偏高或血浆去甲肾上腺素浓度较高者]最适于使用β-阻滞剂治疗，有人认为在常规疗法基础上加用β-阻滞剂是扩张型心肌病的症状性左心室功能不全的最佳疗法。②必须在洋地黄、利尿剂和ACE抑制剂等治疗，改善心功能的基础上开始试用。③应从小剂量(常规剂量的1/10～1/2)开始，在密切观察下缓慢增加剂量，以下是各种β-阻滞剂治疗CHF的推荐剂量见表1。给予起始剂量后若患者的状况没有持续性恶化，就可进行剂量调整，从起始剂量到达目标剂量的时间大致需6周。④β-阻滞剂的治疗反应可能存在种族差异。国人心衰患者的耐受性普遍偏低。此外，还存在个体差异，可达10～20倍，故应作个体化剂量调整。⑤一般来说，选择性β-阻滞剂疗效优于非选择性阻滞剂，因为后者阻滞所有β-受体，而α-受体作用相对增强，全身血管收缩而加重心脏负荷，抵销了β-受体阻滞剂降低后负荷的效果。另外，心衰时β-受体的下调主要是β1-受体，选择性β1-阻滞剂上调β1-受体更具针对性。但目前对β-阻滞剂这一作用对心功能改善的实际意义尚有不同看法，因为美托洛尔等治疗过程中，β1-受体上调出现快而心功能改善慢，在时间上不一致，有的非选择性β-阻滞剂如卡维洛尔具有阻滞α1-受体的作用，在改善心功能时并无β1-受体上调。此外，ACE抑制剂改善心功能时也伴有β-受体上调。因此，β1-受体上调不一定是β1-受体阻滞剂治疗心衰所特有，而很可能是心功能改善的结果。⑥肾功能减退者应选用脂溶性强，主要由肝脏代谢的制剂，如美托洛尔，比索洛尔等。肝功能减退者宜选用水溶性强，主要由肾脏排泄的制剂，如阿替洛尔等。⑦用药期间应密切观察心功能状况和心率、血压的反应。首次用药和每次增加剂量的1～2小时内尤应严密观察心率和血压。凡有心衰加重迹象，或静息心率低于50次/min，或收缩压低于12kPa(90mmHg)者应及时减量或停药，待其情况稳定后再予重新用药。⑧开始应用β-阻滞剂的一段时间内，因其存在负性变力性作用，可能会引起一定程度的、暂时的左室射血分数降低或心功能恶化，但坚持治疗一段时间后几天、几周或2～3个月后，心功能可获得改善，射血分数升高，降低肺毛细血管楔嵌压，缩小扩大的心脏，在1～2年或2～3年后，可取得很好的效果，提高生存率及改善生活质量，减少住院次数，更重要的是下降病人死亡率，可使总死亡的危险下降32%～65%，猝死危险下降40%左右。这是β-阻滞剂治疗CHF过程中一种独特现象，即心功能“先低后高”。⑨射血分数越低，心力衰竭越严重者，需要更长的时间(如12个月后)，才能达到较好疗效。10大约20%的CHF患者在开始应用β-阻滞剂后病情恶化或不能耐受而停止治疗。这些病人的一个共同的特点是有明显的心脏扩大，心率极快和血浆去甲肾上腺素水平极高。可能是由于重度衰竭的心脏依赖交感神经系统的激活以维持心排出量，应用β-阻滞剂后交感神经系统活性快速下降而诱发或加重心脏失代偿。
, 百拇医药
表1 各种β-阻滞剂推荐剂量 药 物
起始剂量
目标剂量
美托洛尔
10mg
100mg
比索洛尔
1.25mg
5mg
卡维洛尔
3.125mg
25mg
布昔洛尔
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12.5mg
10mg
注：以上剂量均每天分2次口服。
3 不宜应用β-阻滞剂的情况
①急性左心衰竭或左室功能严重受损且病情不稳定者。②没有使用β-阻滞剂而有明显的窦性心动过缓(心率<50次/分)、或窦房传导阻滞、Ⅱ～Ⅲ度房室传导阻滞心室率慢而未安置心脏起搏器者。③基础血压过低，收缩压<95mmHg(12.64kPa)。④严重室性心律失常。⑤有冠脉痉挛证据者，有支气管哮喘，阻塞性肺疾患或间歇跛行者。⑥严重肝肾疾病。⑦严重的瓣膜返流，尤其是明显的二尖瓣或主动脉瓣关闭不全者慎用。⑧不宜与多巴酚丁胺类合用，以免产生拮抗作用。
4 有待进一步研究的问题
①国人最适起始剂量，增量方法及目标剂量需要进一步模索。②高选择性与非选择性或选择性β-阻滞剂之间疗效有否差异。有人认为第一代非选择性β-阻滞剂如普萘洛尔在治疗CHF时耐受性极差不宜应用。③对轻度心功能不全患者应用效果如何?能否或怎样减缓心功能恶化进程。④β-阻滞剂改善CHF预后的确切机制，有关维持神经体液平衡的综合调控CHF治疗模式有待进一步探讨。⑤β-阻滞剂治疗CHF合理用药经验有待积累。
收稿日期：1999-10-25, 百拇医药