静注免疫球蛋白在血液系统疾病中的应用
作者：刘鸿 邵宗鸿
单位：300020 天津，中国医学科学院、中国协和医科大学血液学研究所、血液病医院
关键词：
中华血液学杂志001020 静注免疫球蛋白(IVIg)是一种从健康人血液提取的血液制品，为血清蛋白中具有免疫活性的成分，主要成分为IgG。1980年，IVIg开始被用于原发性免疫球蛋白缺乏性疾病的替代治疗，随后用于获得性免疫球蛋白缺乏症患者预防感染。80年代后期因发现其具有免疫调节作用，开始广泛用于治疗自身免疫性疾病，其中包括许多血液病，尤其对特发性血小板减少性紫癜(ITP)的治疗，取得了良好疗效[1]。近年来随着对许多血液病免疫发病机制的揭示与深入探讨，IVIg治疗愈来愈引起人们的注意，最近Prasad等[2]通过一系列实验证实IVIg不但通过人们已知的方式，还通过Fas途径调控淋巴细胞和单核细胞的凋亡和增殖来调节机体免疫系统。目前已报道IVIg治疗的血液病达28种[3]。我们仅就IVIg治疗血液病的作用机制、用法、疗效及不良反应做一综述。
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1 血液病临床应用
1.1 ITP：1981年，Imbach等最早报道应用大剂量IVIg治疗儿童ITP有效，此种治疗最初的依据是两例先天性无免疫球蛋白血症伴严重血小板减少的患者用IVIg治疗后血小板计数明显升高。迄今，已报道的使用大剂量IVIg治疗的ITP患者超过1500例[3]，总有效率为60%～80%，急性和慢性ITP患者均有效，起效时间为5～10d。其可能的机制是：① 大剂量IVIg可封闭单核-巨噬细胞Fc受体，非特异性阻断Fc受体介导的巨噬细胞功能，使自身抗体介导的细胞(血小板)破坏减少；②可增加骨髓中血小板的产生；③IVIg可调节一些来源于淋巴细胞和单核细胞的细胞因子的合成和释放；④IVIg还可通过Fas和一系列半胱氨酸蛋白酶(caspases)，如caspases1和caspase3的激活等途径来诱导淋巴细胞和单核细胞的凋亡，减少血小板破坏，推测其主要原因可能是IVIg含有抗Fas抗体，该抗体与淋巴细胞和单核细胞上的Fas结合模拟了Fas与FasL的结合，激活下游的信号传导路径，诱导细胞凋亡[2，4]。一些实验结果还表明，IVIg诱导细胞凋亡作用与剂量和作用时间呈一定的正相关性。在临床上，大部分患者采用0.4 g/kg×5d的标准方案，亦有报道采用较小或较大剂量同样有效。Kurlander等[5]比较了0.4g.kg-1.d-1×5d与1.0g.kg-1.d-1×2d两种方法，2d组血小板上升稍快于5d组，但差异无统计学意义。与ITP的传统治疗方法，如皮质激素、大剂量甲泼尼龙、抗D免疫球蛋白等相比，多数患者并未显示反应率上的差别，但通常IVIg治疗组血小板上升更迅速。有人认为在使用大剂量丙种球蛋白之后立即输用血小板，可使血小板迅速而显著地上升[6]，对治疗合并严重出血的ITP患者有良效。对慢性ITP患者，疗效常为暂时的，只有少数长期治愈的报道；有人认为反复多次使用IVIg对长期治愈有一定作用，如Bussel等采用IVIg作为维持治疗用于40例难治的ITP患者，其中30例为切脾治疗后无效的患者，首次给予常规剂量，即总剂量2g/kg，在2～5d内分成等剂量经静脉输注，随后采用800～1000mg.kg-1.d-1 IVIg做维持治疗，只要血小板计数低于2×109/L即输注，40例患者中有16例在接受1～15次输注后可以停止所有治疗，在切脾无效的30例患者中，11例持续缓解或稳定，长期有效率达37%，不须再做任何治疗，如果将还须隔日用低剂量泼尼松的患者包括进去，有效率可达50%。鉴于IVIg治疗费用昂贵，现多数人认为IVIg应用于以下情况：① 危重型ITP：有广泛的粘膜出血，有脑出血可能或其它致命性出血可能；② 难治性ITP：泼尼松和切脾治疗无效；③ 不宜采用糖皮质激素治疗的ITP患者：如孕妇，糖尿病、溃疡病、高血压、结核病患者等；④ 需要迅速提升血小板的ITP患者，如急诊手术、分娩等[7]。
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1.2 再生障碍性贫血：近年来多数人认为重型再生障碍性贫血(SAA)的发生主要与患者体内产生的自身反应性T细胞和抗体有关。近期的研究结果表明，大剂量IVIg进入血液能够反馈抑制B和T淋巴细胞的增殖和功能，具有抑制体液和细胞免疫作用[8]，因而，IVIg也被逐渐用于治疗一些SAA患者。1991年，Bodenstein等[9]将大剂量IVIg用于治疗SAA，其用法为0.4g.kg-1.d-1×4d，每3周重复1次，4例患者中3例有效，其中1例疗效维持了18个月。近年来国内报道了10余例SAA患者采用大剂量IVIg联合环孢菌素A(CsA)、雄激素等进行治疗，用法为每次1.0g/kg，每月1次，用3～10次，有效率为66.7%～71.4%，认为其有效率高于CsA+雄激素[10，11]。大多数人认为单用IVIg治疗SAA疗效不及ATG/ALG和CsA，因此不宜作为首选药物；由于价格昂贵，亦不宜用作SAA的治疗；但IVIg不良反应少，无应用免疫抑制剂加重感染之虞，对于伴有严重感染，同时又有肝肾功能损害，暂时无条件应用免疫抑制剂的SAA患者，可先选用IVIg作为诱导治疗，为以后应用免疫抑制剂治疗创造条件，特别是在病毒性肝炎相关性SAA，由于大剂量IVIg具有抗病毒作用又对肝功能无损害，故适用IVIg。
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1.3 纯红细胞再生障碍性贫血(PRCA)：PRCA的发病是由于患者体内T细胞异常引起的，表现为异常的T细胞不但丧失了支持骨髓细胞生长的功能，反而抑制红系祖细胞的生长[12]。最近的资料表明，相当一部分PRCA与微小病毒B19的持续感染有关[13]，尤其是当患者存在免疫缺陷时；IVIg具有良好的抗病毒作用，故用于与微小病毒B19感染有关的PRCA取得了良好的疗效；据报道，11例与微小病毒B19感染有关的PRCA在使用IVIg 0.4g.kg-1.d-1×5d后，全部患者的血清病毒效价迅速下降，红系造血完全恢复，对复发的患者重治仍然有效；另外7例未发现与微小病毒B19有关的PRCA治疗后仅4例完全缓解[3]。提示IVIg用于PRCA可能比糖皮质激素和CsA疗效佳，有专家特别建议有微小病毒B19感染的PRCA 可首选IVIg治疗。
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1.4 自身免疫性溶血性贫血(AIHA)：AIHA为自身免疫性疾病，与ITP发病机制有相似之处，表现为免疫调节异常，导致对自身抗原不耐受，诱发基于免疫的溶血性贫血[14]。Otten等[3]在试用静脉丙种球蛋白治疗AIHA的最初研究中，曾应用0.4g.kg-1.d-1×5d的标准剂量，未见有效，分析其原因，考虑为AIHA患者存在网状内皮系统的扩张。其后采用较大剂量，以1.0g.kg-1.d-1×5d治疗71例患者，取得了39%的有效率。故有专家建议，治疗AIHA至少应采用0.8g.kg-1.d-1×3d以上剂量的方案，方可奏效，其起效时间通常为3周，反应较ITP患者为慢，许多患者需要超过1个疗程治疗。由于用量较大，疗效一般，故目前多推荐IVIg用于对传统治疗方式无效的患者，对儿童患者可考虑与糖皮质激素交替使用以减少激素的不良反应，尤其是用于维持治疗。
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1.5 慢性淋巴细胞白血病(CLL)：免疫调节异常是CLL的一个重要特征，它又可继发三种自身免疫性疾病：AIHA，ITP和PRCA。Diehl等[12]在治疗CLL的过程中发现11%的晚期患者出现AIHA，而ITP和PRCA多发生在疾病的早期阶段，前者所占比例为2%～3%，后者为6%。目前，IVIg已被用于治疗一些有AIHA、ITP和PRCA并发症的CLL患者，一方面，它在控制上述三种并发症时取得了一定的疗效；另一方面，它又能有效地预防和控制CLL患者并发感染。众所周知，约有60%CLL患者死于感染，尤其是侵袭呼吸道的细菌感染。CLL患者易并发感染的最重要的原因是低免疫球蛋白血症[15]，感染的发生和反复的概率与血清免疫球蛋白的水平密切相关，尤其是IgG，因此，IVIg是可作为一种CLL患者并发感染的预防剂，在临床上常规使用[16]。英国免疫球蛋白治疗CLL协作组报道一项双盲试验，患者随机分组，每3周1次接受IVIg(0.4g.kg-1.d-1)或安慰剂，持续1年，结果显示治疗组发生感染23例次，而对照组则发生42例次，接受IVIg的患者感染发生率远远低于未接受治疗的患者[13]。Chapel等[17]应用低剂量(0.25g.kg-1.d-1)和高剂量(0.50g.kg-1.d-1)IVIg随机分组治疗CLL患者，发现两个剂量组患者的严重感染发生率相似，提示CLL患者可被较低剂量IVIg充分保护[18]。Molica等[19]在对42例伴有低免疫球蛋白血症的CLL患者的治疗中发现，采用低剂量IVIg(每4周1次，每次0.3 g/kg)持续治疗6个月后，患者的感染发生率显著下降，部分患者血清中IgG水平恢复正常，再次表明低剂量IVIg可作为一种安全有效的感染预防剂，用于CLL患者的治疗。
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1.6 多发性骨髓瘤(MM)：由于异常增生的免疫球蛋白缺乏免疫活性，又可反馈性抑制正常免疫球蛋白的产生，造成血清正常免疫球蛋白显著减少，因此，MM患者易于感染。与CLL一样，IVIg用于MM患者亦可明显减少患者感染的风险。在随机双盲试验中，82例MM患者接受每月1次的IVIg输注或安慰剂治疗1年，IVIg与安慰剂相比，能防止严重威胁生命的感染，明显减少重复感染的危险[3]。
1.7 同种免疫引起的血小板无效输注：对于需要多次输用血小板的患者来说，HLA抗体的产生能导致对HLA不相合供者血小板的无效输注，此时必须使用HLA配型相合的血小板。由于HLA系统的多态性，HLA配型相合的血小板并不是总能得到，导致对此种患者临床处理上的难度，IVIg用于ITP治疗的有效性使人们想到IVIg也许对同种异体抗体介导的血小板破坏有效。但IVIg用于治疗血小板无效输注疗效报道不一。Kickler等[20]将12例存在同种免疫的血小板减少患者随机分为两组，治疗组接受大剂量IVIg输注，剂量为0.4g.kg-1.d-1×5d,对照组接受安慰剂输注，输注后接受了HLA配型不相合供者的血小板输注，1h之内，IVIg组血小板计数较安慰剂组明显升高，但24h后仅1例患者存活的血小板数升高；输注后HLA抗体的滴度在两组患者中均未见下降，故他们认为IVIg对该种患者的临床益处尚值得怀疑。但Zeigler等[21]报道10例血小板输注无效患者，使用大剂量IVIg治疗(0.4或0.8g.kg-1.d-1×5d)，同时辅以输注HLA配型相合的单一供者的血小板，6例有效，维持时间为6～8周，有1例患者疗效维持了18个月。目前，多数人意见仍认为IVIg可用于HLA抗体引起的血小板输注无效。
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1.8 骨髓移植(BMT)：人巨细胞病毒(CMV)感染是异体骨髓移植后常见的问题，多数为良性病程，但是，约有20%的患者在接受异基因骨髓移植(allo-BMT)后30～180d时患人CMV相关的间质性肺炎(HCMV-IP)的死亡率达90%。由于IVIg具有良好的抗病毒作用，故在allo-BMT中可用于CMV 感染的预防和治疗。另外由于其具有抑制免疫作用，也用于治疗allo-BMT后的移植物抗宿主病(GVHD)[22]。目前，人们认为自体骨髓移植患者预防性使用丙种球蛋白无明显益处，甚至与致命的肝静脉闭塞病高发有关。丙种球蛋白用于allo-BMT疗效亦报道不一，Sullivan等[23]报道369例allo-BMT患者，分两组验证IVIg在CMV的感染、HCMV-IP、细菌性感染、急性GVHD及生存率方面的差异，其方法为IVIg 0.5 g/kg, 移植后每周1次，用至移植后第90天，然后每月1次用至移植后第360天，结果显示在年龄大于20岁的CMV血清(+)患者对照组HCMV-IP发病率为21%，治疗组为9%，差异有显著性；移植后患者急性GVHD的发病率，对照组为51%，治疗组为34%，差异亦有显著性；在治疗症状性CMV感染、细菌感染以及生存率方面差异无显著性。Winston等[24]将51例allo-BMT患者随机分为两组，一组患者接受IVIg(1.0 g/kg，每周1次，用至移植后第120天)加CMV(-)血制品，另一组患者只接受CMV(-)血制品，结果提示CMV(-)血制品单用即可防止大多数CMV(-)的allo-BMT受者的CMV感染和CMV疾病，甚至当供者为CMV(+)时亦是如此。IVIg 能减少急性GVHD的发生和严重程度[22]，而在预防细菌和真菌感染，提高生存率方面则效果不明显。总的说来，在allo-BMT后的CMV感染预防和治疗方面，一线治疗为预防性使用更昔洛韦和筛选CMV(-)的血制品，IVIg可做为二线治疗。对于除CMV之外的其它病原体的感染,不是IVIg使用的指征。目前IVIg用于BMT最有希望的是预防allo-BMT患者GVHD的发生。
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2 不良反应
总的说来IVIg的不良反应轻微，患者耐受良好。主要不良反应为：①非过敏反应：此种反应是最普通的反应，特征是注射后最初30min内出现背痛、腹痛、恶心和呕吐。通常无呼吸困难与血压过低。寒颤、发热、头痛、肌痛和疲倦可出现于输注结束时，并持续数小时。大多数此类反应可用减慢输液速度，短时间中断输液和对症处理来平息。② 过敏反应：十分罕见，患免疫缺陷的患者，尤其是具有IgA抗体的患有选择性IgA缺陷的患者可有此类反应。症状是典型的IgE介导的速发型过敏反应，可引起休克和死亡。处理同一般的超敏反应。预防是使用IgA含量小于1.5 g/ml的免疫球蛋白。③传播感染：目前的IVIg使用中未见此类报告，但必须注意由于制剂质量问题引起的潜在风险。
3 总结
综上所述，IVIg在传统的药物治疗方法之外，又为多种血液病患者提供了新的有效的治疗方法，且不良反应轻微，易被接受，但由于其价格昂贵，须严格掌握其适应证。ITP患者有严重出血时，为应用大剂量丙种球蛋白的指征，可替代急症切脾手术或为切脾手术创造条件。对合并微小病毒B19感染的PRCA，由于其良好的疗效亦可优先选用。对SAA患者，不具备条件应用免疫抑制剂时，应用IVIg不失为一种良好的治疗方法。对AIHA，适用于对传统方法无效的患者。对CLL和MM，目前尚无使用 IVIg 与使用抗生素进行感染预防的疗效、费用比较的报告；血小板同种免疫引起的无效输注除进行HLA配型，输注配型相合的血小板外，尚无有效方法，在紧急情况下不妨使用大剂量IVIg。对预防allo-BMT患者CMV的感染应首先保证输注CMV(-)的血制品，同时给予更昔洛韦，丙种球蛋白应作为二线治疗，但其在预防allo-BMT后GVHD发生中的应用前景值得进一步研究。
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参 考 文 献
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(收稿日期：1999-11-09), 百拇医药
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1 血液病临床应用
1.1 ITP：1981年，Imbach等最早报道应用大剂量IVIg治疗儿童ITP有效，此种治疗最初的依据是两例先天性无免疫球蛋白血症伴严重血小板减少的患者用IVIg治疗后血小板计数明显升高。迄今，已报道的使用大剂量IVIg治疗的ITP患者超过1500例[3]，总有效率为60%～80%，急性和慢性ITP患者均有效，起效时间为5～10d。其可能的机制是：① 大剂量IVIg可封闭单核-巨噬细胞Fc受体，非特异性阻断Fc受体介导的巨噬细胞功能，使自身抗体介导的细胞(血小板)破坏减少；②可增加骨髓中血小板的产生；③IVIg可调节一些来源于淋巴细胞和单核细胞的细胞因子的合成和释放；④IVIg还可通过Fas和一系列半胱氨酸蛋白酶(caspases)，如caspases1和caspase3的激活等途径来诱导淋巴细胞和单核细胞的凋亡，减少血小板破坏，推测其主要原因可能是IVIg含有抗Fas抗体，该抗体与淋巴细胞和单核细胞上的Fas结合模拟了Fas与FasL的结合，激活下游的信号传导路径，诱导细胞凋亡[2，4]。一些实验结果还表明，IVIg诱导细胞凋亡作用与剂量和作用时间呈一定的正相关性。在临床上，大部分患者采用0.4 g/kg×5d的标准方案，亦有报道采用较小或较大剂量同样有效。Kurlander等[5]比较了0.4g.kg-1.d-1×5d与1.0g.kg-1.d-1×2d两种方法，2d组血小板上升稍快于5d组，但差异无统计学意义。与ITP的传统治疗方法，如皮质激素、大剂量甲泼尼龙、抗D免疫球蛋白等相比，多数患者并未显示反应率上的差别，但通常IVIg治疗组血小板上升更迅速。有人认为在使用大剂量丙种球蛋白之后立即输用血小板，可使血小板迅速而显著地上升[6]，对治疗合并严重出血的ITP患者有良效。对慢性ITP患者，疗效常为暂时的，只有少数长期治愈的报道；有人认为反复多次使用IVIg对长期治愈有一定作用，如Bussel等采用IVIg作为维持治疗用于40例难治的ITP患者，其中30例为切脾治疗后无效的患者，首次给予常规剂量，即总剂量2g/kg，在2～5d内分成等剂量经静脉输注，随后采用800～1000mg.kg-1.d-1 IVIg做维持治疗，只要血小板计数低于2×109/L即输注，40例患者中有16例在接受1～15次输注后可以停止所有治疗，在切脾无效的30例患者中，11例持续缓解或稳定，长期有效率达37%，不须再做任何治疗，如果将还须隔日用低剂量泼尼松的患者包括进去，有效率可达50%。鉴于IVIg治疗费用昂贵，现多数人认为IVIg应用于以下情况：① 危重型ITP：有广泛的粘膜出血，有脑出血可能或其它致命性出血可能；② 难治性ITP：泼尼松和切脾治疗无效；③ 不宜采用糖皮质激素治疗的ITP患者：如孕妇，糖尿病、溃疡病、高血压、结核病患者等；④ 需要迅速提升血小板的ITP患者，如急诊手术、分娩等[7]。
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1.2 再生障碍性贫血：近年来多数人认为重型再生障碍性贫血(SAA)的发生主要与患者体内产生的自身反应性T细胞和抗体有关。近期的研究结果表明，大剂量IVIg进入血液能够反馈抑制B和T淋巴细胞的增殖和功能，具有抑制体液和细胞免疫作用[8]，因而，IVIg也被逐渐用于治疗一些SAA患者。1991年，Bodenstein等[9]将大剂量IVIg用于治疗SAA，其用法为0.4g.kg-1.d-1×4d，每3周重复1次，4例患者中3例有效，其中1例疗效维持了18个月。近年来国内报道了10余例SAA患者采用大剂量IVIg联合环孢菌素A(CsA)、雄激素等进行治疗，用法为每次1.0g/kg，每月1次，用3～10次，有效率为66.7%～71.4%，认为其有效率高于CsA+雄激素[10，11]。大多数人认为单用IVIg治疗SAA疗效不及ATG/ALG和CsA，因此不宜作为首选药物；由于价格昂贵，亦不宜用作SAA的治疗；但IVIg不良反应少，无应用免疫抑制剂加重感染之虞，对于伴有严重感染，同时又有肝肾功能损害，暂时无条件应用免疫抑制剂的SAA患者，可先选用IVIg作为诱导治疗，为以后应用免疫抑制剂治疗创造条件，特别是在病毒性肝炎相关性SAA，由于大剂量IVIg具有抗病毒作用又对肝功能无损害，故适用IVIg。
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1.3 纯红细胞再生障碍性贫血(PRCA)：PRCA的发病是由于患者体内T细胞异常引起的，表现为异常的T细胞不但丧失了支持骨髓细胞生长的功能，反而抑制红系祖细胞的生长[12]。最近的资料表明，相当一部分PRCA与微小病毒B19的持续感染有关[13]，尤其是当患者存在免疫缺陷时；IVIg具有良好的抗病毒作用，故用于与微小病毒B19感染有关的PRCA取得了良好的疗效；据报道，11例与微小病毒B19感染有关的PRCA在使用IVIg 0.4g.kg-1.d-1×5d后，全部患者的血清病毒效价迅速下降，红系造血完全恢复，对复发的患者重治仍然有效；另外7例未发现与微小病毒B19有关的PRCA治疗后仅4例完全缓解[3]。提示IVIg用于PRCA可能比糖皮质激素和CsA疗效佳，有专家特别建议有微小病毒B19感染的PRCA 可首选IVIg治疗。
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1.4 自身免疫性溶血性贫血(AIHA)：AIHA为自身免疫性疾病，与ITP发病机制有相似之处，表现为免疫调节异常，导致对自身抗原不耐受，诱发基于免疫的溶血性贫血[14]。Otten等[3]在试用静脉丙种球蛋白治疗AIHA的最初研究中，曾应用0.4g.kg-1.d-1×5d的标准剂量，未见有效，分析其原因，考虑为AIHA患者存在网状内皮系统的扩张。其后采用较大剂量，以1.0g.kg-1.d-1×5d治疗71例患者，取得了39%的有效率。故有专家建议，治疗AIHA至少应采用0.8g.kg-1.d-1×3d以上剂量的方案，方可奏效，其起效时间通常为3周，反应较ITP患者为慢，许多患者需要超过1个疗程治疗。由于用量较大，疗效一般，故目前多推荐IVIg用于对传统治疗方式无效的患者，对儿童患者可考虑与糖皮质激素交替使用以减少激素的不良反应，尤其是用于维持治疗。
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1.5 慢性淋巴细胞白血病(CLL)：免疫调节异常是CLL的一个重要特征，它又可继发三种自身免疫性疾病：AIHA，ITP和PRCA。Diehl等[12]在治疗CLL的过程中发现11%的晚期患者出现AIHA，而ITP和PRCA多发生在疾病的早期阶段，前者所占比例为2%～3%，后者为6%。目前，IVIg已被用于治疗一些有AIHA、ITP和PRCA并发症的CLL患者，一方面，它在控制上述三种并发症时取得了一定的疗效；另一方面，它又能有效地预防和控制CLL患者并发感染。众所周知，约有60%CLL患者死于感染，尤其是侵袭呼吸道的细菌感染。CLL患者易并发感染的最重要的原因是低免疫球蛋白血症[15]，感染的发生和反复的概率与血清免疫球蛋白的水平密切相关，尤其是IgG，因此，IVIg是可作为一种CLL患者并发感染的预防剂，在临床上常规使用[16]。英国免疫球蛋白治疗CLL协作组报道一项双盲试验，患者随机分组，每3周1次接受IVIg(0.4g.kg-1.d-1)或安慰剂，持续1年，结果显示治疗组发生感染23例次，而对照组则发生42例次，接受IVIg的患者感染发生率远远低于未接受治疗的患者[13]。Chapel等[17]应用低剂量(0.25g.kg-1.d-1)和高剂量(0.50g.kg-1.d-1)IVIg随机分组治疗CLL患者，发现两个剂量组患者的严重感染发生率相似，提示CLL患者可被较低剂量IVIg充分保护[18]。Molica等[19]在对42例伴有低免疫球蛋白血症的CLL患者的治疗中发现，采用低剂量IVIg(每4周1次，每次0.3 g/kg)持续治疗6个月后，患者的感染发生率显著下降，部分患者血清中IgG水平恢复正常，再次表明低剂量IVIg可作为一种安全有效的感染预防剂，用于CLL患者的治疗。
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1.6 多发性骨髓瘤(MM)：由于异常增生的免疫球蛋白缺乏免疫活性，又可反馈性抑制正常免疫球蛋白的产生，造成血清正常免疫球蛋白显著减少，因此，MM患者易于感染。与CLL一样，IVIg用于MM患者亦可明显减少患者感染的风险。在随机双盲试验中，82例MM患者接受每月1次的IVIg输注或安慰剂治疗1年，IVIg与安慰剂相比，能防止严重威胁生命的感染，明显减少重复感染的危险[3]。
1.7 同种免疫引起的血小板无效输注：对于需要多次输用血小板的患者来说，HLA抗体的产生能导致对HLA不相合供者血小板的无效输注，此时必须使用HLA配型相合的血小板。由于HLA系统的多态性，HLA配型相合的血小板并不是总能得到，导致对此种患者临床处理上的难度，IVIg用于ITP治疗的有效性使人们想到IVIg也许对同种异体抗体介导的血小板破坏有效。但IVIg用于治疗血小板无效输注疗效报道不一。Kickler等[20]将12例存在同种免疫的血小板减少患者随机分为两组，治疗组接受大剂量IVIg输注，剂量为0.4g.kg-1.d-1×5d,对照组接受安慰剂输注，输注后接受了HLA配型不相合供者的血小板输注，1h之内，IVIg组血小板计数较安慰剂组明显升高，但24h后仅1例患者存活的血小板数升高；输注后HLA抗体的滴度在两组患者中均未见下降，故他们认为IVIg对该种患者的临床益处尚值得怀疑。但Zeigler等[21]报道10例血小板输注无效患者，使用大剂量IVIg治疗(0.4或0.8g.kg-1.d-1×5d)，同时辅以输注HLA配型相合的单一供者的血小板，6例有效，维持时间为6～8周，有1例患者疗效维持了18个月。目前，多数人意见仍认为IVIg可用于HLA抗体引起的血小板输注无效。
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1.8 骨髓移植(BMT)：人巨细胞病毒(CMV)感染是异体骨髓移植后常见的问题，多数为良性病程，但是，约有20%的患者在接受异基因骨髓移植(allo-BMT)后30～180d时患人CMV相关的间质性肺炎(HCMV-IP)的死亡率达90%。由于IVIg具有良好的抗病毒作用，故在allo-BMT中可用于CMV 感染的预防和治疗。另外由于其具有抑制免疫作用，也用于治疗allo-BMT后的移植物抗宿主病(GVHD)[22]。目前，人们认为自体骨髓移植患者预防性使用丙种球蛋白无明显益处，甚至与致命的肝静脉闭塞病高发有关。丙种球蛋白用于allo-BMT疗效亦报道不一，Sullivan等[23]报道369例allo-BMT患者，分两组验证IVIg在CMV的感染、HCMV-IP、细菌性感染、急性GVHD及生存率方面的差异，其方法为IVIg 0.5 g/kg, 移植后每周1次，用至移植后第90天，然后每月1次用至移植后第360天，结果显示在年龄大于20岁的CMV血清(+)患者对照组HCMV-IP发病率为21%，治疗组为9%，差异有显著性；移植后患者急性GVHD的发病率，对照组为51%，治疗组为34%，差异亦有显著性；在治疗症状性CMV感染、细菌感染以及生存率方面差异无显著性。Winston等[24]将51例allo-BMT患者随机分为两组，一组患者接受IVIg(1.0 g/kg，每周1次，用至移植后第120天)加CMV(-)血制品，另一组患者只接受CMV(-)血制品，结果提示CMV(-)血制品单用即可防止大多数CMV(-)的allo-BMT受者的CMV感染和CMV疾病，甚至当供者为CMV(+)时亦是如此。IVIg 能减少急性GVHD的发生和严重程度[22]，而在预防细菌和真菌感染，提高生存率方面则效果不明显。总的说来，在allo-BMT后的CMV感染预防和治疗方面，一线治疗为预防性使用更昔洛韦和筛选CMV(-)的血制品，IVIg可做为二线治疗。对于除CMV之外的其它病原体的感染,不是IVIg使用的指征。目前IVIg用于BMT最有希望的是预防allo-BMT患者GVHD的发生。
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2 不良反应
总的说来IVIg的不良反应轻微，患者耐受良好。主要不良反应为：①非过敏反应：此种反应是最普通的反应，特征是注射后最初30min内出现背痛、腹痛、恶心和呕吐。通常无呼吸困难与血压过低。寒颤、发热、头痛、肌痛和疲倦可出现于输注结束时，并持续数小时。大多数此类反应可用减慢输液速度，短时间中断输液和对症处理来平息。② 过敏反应：十分罕见，患免疫缺陷的患者，尤其是具有IgA抗体的患有选择性IgA缺陷的患者可有此类反应。症状是典型的IgE介导的速发型过敏反应，可引起休克和死亡。处理同一般的超敏反应。预防是使用IgA含量小于1.5 g/ml的免疫球蛋白。③传播感染：目前的IVIg使用中未见此类报告，但必须注意由于制剂质量问题引起的潜在风险。
3 总结
综上所述，IVIg在传统的药物治疗方法之外，又为多种血液病患者提供了新的有效的治疗方法，且不良反应轻微，易被接受，但由于其价格昂贵，须严格掌握其适应证。ITP患者有严重出血时，为应用大剂量丙种球蛋白的指征，可替代急症切脾手术或为切脾手术创造条件。对合并微小病毒B19感染的PRCA，由于其良好的疗效亦可优先选用。对SAA患者，不具备条件应用免疫抑制剂时，应用IVIg不失为一种良好的治疗方法。对AIHA，适用于对传统方法无效的患者。对CLL和MM，目前尚无使用 IVIg 与使用抗生素进行感染预防的疗效、费用比较的报告；血小板同种免疫引起的无效输注除进行HLA配型，输注配型相合的血小板外，尚无有效方法，在紧急情况下不妨使用大剂量IVIg。对预防allo-BMT患者CMV的感染应首先保证输注CMV(-)的血制品，同时给予更昔洛韦，丙种球蛋白应作为二线治疗，但其在预防allo-BMT后GVHD发生中的应用前景值得进一步研究。
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(收稿日期：1999-11-09), 百拇医药