类风湿性关节炎相关性血液学异常
作者：和虹 储榆林 邵宗鸿
单位：300020 天津，中国医学科学院、中国协和医科大学血液学研究所、血液病医院
关键词：
中华血液学杂志001019 类风湿性关节炎(RA)合并血液学改变较为多见。我们旨在综述RA的血液学异常的表现、机制和治疗措施。
1 RA相关血液学异常
RA患者可伴发贫血、白细胞或血小板减少，也可为两系或全血细胞减少[1]，以贫血最为多见(15%～70%)[2-4]，其次为不同程度的出血(20%～30%)[1]。我们总结30例RA患者，伴发贫血17例(56.7%), 血小板减少7例(23.3%)，白细胞减少2例(6.7%)。
, 百拇医药
一般认为RA 患者的造血功能基本正常。我们观察了16例RA患者的骨髓象,绝大多数增生活跃或明显活跃,红系以中晚幼红细胞为主,粒系以中晚幼粒细胞为主,可见核浆发育不平衡现象，幼稚巨核细胞多见,三系血细胞胞浆有大小不等的空泡。
2 发病机制
RA相关血液学异常的发病机制至今尚未阐明,一般认为是通过多环节机制致病[5]。
2.1 贫血: RA患者贫血属慢性病贫血(ACD)，目前认为ACD的发病机制有如下几方面。
2.1.1 铁代谢异常：患者骨髓铁在单核-巨噬细胞系统(MMS)过度阻留，骨髓对贫血的代偿不足。用放射性核素59Fe标记的红细胞注入慢性炎症的动物模型，证实59Fe在含MMS的组织器官内滞留。用核素标记的血红蛋白溶液注入慢性感染、RA等患者体内，也得到同样结果，从消化道吸收的铁，被局部MMS阻留。转铁蛋白通过和巨噬细胞表面的特异受体结合,也被阻滞。因铁在MMS过度阻留，使铁再利用障碍，另外RA患者白细胞介素1(IL-1)分泌量增多，刺激中性粒细胞释放乳铁蛋白，乳铁蛋白和转铁蛋白竞争性与铁相结合。RA伴 ACD患者血清铁及总铁结合力均低于正常，铁蛋白增加。ACD患者可能同时伴缺铁性贫血(IDA)，原因可能与消化道慢性失血及铁吸收减少有关[6]。
, 百拇医药
2.1.2 细胞因子的作用：大量研究结果表明，细胞因子是引起ACD的关键,细胞因子通过下述环节起作用,从而导致贫血。肿瘤坏死因子(TNF) 在炎症及免疫方面均起重要作用,TNF对红系爆式集落形成单位(BFU-E)有直接抑制作用,对红系集落形成单位(CFU-E)有间接抑制作用。IL-1在很多方面与TNF相似,IL-1a 可致小鼠贫血,已有实验证明在T淋巴细胞产生的干扰素(IFN-γ)介导下,重组人IL-1能抑制人骨髓BFU-E和CFU-E, 转化生长因子(TGF)-β可抑制BFU-E。IL-1、TNF-α和TGF-β均可抑制肝癌细胞系产生红细胞生成素(Epo)。早期的实验证明,Epo可消除细胞因子引起的ACD模型，这取决于Epo对细胞因子的相对剂量,推测其机制为造血抑制因子与Epo竞争结合Epo受体。新近的研究证明IFN-γ能下调造血细胞的干细胞因子受体和Epo受体表达[7]，并能通过Fas及其配体导致红系祖细胞的凋亡[8]。
2.1.3 骨髓对贫血的代偿不足：ACD患者的骨髓对贫血的代偿能力差，这不仅与上述细胞因子对造血的直接和间接抑制有关，而且与细胞因子对Epo产生的抑制及下调Epo受体表达均有关。
, http://www.100md.com
2.1.4 红细胞寿命缩短：有人观察到输入正常人体内的RA患者的红细胞寿命正常，而正常人的红细胞输入RA患者体内后寿命缩短，提示红细胞以外因素导致红细胞寿命缩短，但其机制尚不清。
RA患者长期应用肾上腺皮质激素和(或)非甾体类抗炎药物及免疫抑制剂等可造成营养代谢紊乱,结果导致体内T4转化为T3减少,发生保护性甲状腺功能低下也是导致贫血的原因[2]。
2.2 出血：RA的出血机制较复杂,长期应用肾上腺皮质激素和(或)非甾体类抗炎药物是引起消化道出血的不可忽视的原因[9,10]。有人报告一组531例RA患者，应用非甾体类抗炎药物治疗4个月后33例出现明显的上消化道出血。值得注意的是因治疗RA药物引起的出血症状隐匿，有时诊断较难。Davies等[11]报告了1例应用非甾体类抗炎药物的RA患者，因出血发生在小肠，发生严重贫血并且依赖输血8年，一直未找到出血部位。消化道慢性出血是RA患者发生缺铁的重要原因，并与RA患者本身疾病所导致的ACD共同存在，从而使临床难以鉴别[11，12]。虽然血清铁蛋白是反映贫血时体内贮存铁的敏感指标，但因它是急性时相蛋白,在发热、感染时均可增加其合成,造成体内贮存铁明显增加的假象,导致RA患者贫血的性质难以判断。一般认为，对RA患者血清铁蛋白小于60μg/L即可考虑有缺铁[13]。
, 百拇医药
部分RA患者血小板低于正常, 从51Cr标记血小板法检查其生存时间可判断血小板减少是由于破坏亢进所致,破坏的原因是血清内存在着抗血小板抗体(PAIg)[14]。有关实验已检出直接结合于血小板表面的抗体,无论在临床上或病因探讨上均有重要意义。补体C3可用抗C3血清检查,特发性血小板减少性紫癜(ITP)时血小板补体C3(PAC3)与PAIg同时增加。这种情况也见于伴有血小板减少的RA患者,不伴血小板减少的RA患者则未发现C3的增加。另外,这种增加的免疫球蛋白随有效的治疗而减少。有人报告血小板减少除了与抗血小板特异抗体有关外,也与免疫复合物(IC)有关,即血清中的IC水平与血小板数呈负相关。ITP及RA时由血小板及血小板膜致敏的淋巴细胞所释放的淋巴因子能诱使吞噬细胞向血小板周围聚集,易于将血小板吞噬或由杀伤细胞直接将血小板破坏。
另有报道RA患者存在狼疮性抗凝物质,Green等[15]报告215例获得性血友病患者中18%为系统性红斑狼疮(SLE)及RA患者。Ballard等[16]报告1例发生严重出血的RA患者血清中存在Ⅷ因子抑制物。
, 百拇医药
2.3 白细胞改变：部分RA患者可见白细胞减少,尤其是Felty综合征(发病机制不明，主要表现为RA，脾大，中性粒细胞极度减少，甚至缺如，全身淋巴结肿大,皮肤色素沉着,小腿溃疡等)患者粒细胞减少最为突出。该综合征患者常因反复感染而致残或危及生命。RA患者白细胞减少可能与外周血粒细胞或淋巴细胞遭到破坏或骨髓造血功能受到抑制有关[1]。自身免疫性白细胞减少症的发生机制虽已被证实与抗粒细胞抗体的存在以及在外周血内破坏有关,但RA患者的白细胞减少是否也由同样机制所致还难于明确,RA时出现的抗体似乎是非特异性的。
3 治疗
对RA相关血液学异常主要的治疗是针对原发病,血液学异常随原发病的缓解而获好转。有学者观察了3种抗RA药物对贫血的疗效,免疫抑制剂(肾上腺皮质激素和环磷酰胺或硫唑嘌呤)、青霉胺和非甾体类抗炎药，经3～9个月的治疗后,前两类药均可使贫血改善,而非甾体类抗炎药无此类作用[1]。针对原发病治疗未能使血液学异常恢复者,可选择使用以下治疗。
, http://www.100md.com
3.1 铁剂：ACD伴IDA患者可口服铁剂，因有报道口服铁剂可使RA患者病情活动，故一般仅给确诊IDA的患者应用铁剂,并且用量偏小。对确诊IDA而铁剂治疗疗效不佳者加用rhEpo可获满意效果。
3.2 rhEpo：因其对ACD疗效较为肯定，并且无明显不良反应，应用逐渐增多，但目前的剂量范围宽，剂量应个体化。注意在应用rhEpo治疗过程中有些ACD患者可出现铁蛋白下降，转铁蛋白受体增加，提示患者贮存铁被动用，及时补充铁剂，可获更好疗效[17]。
3.3 粒细胞集落刺激因子(G-CSF)：对RA伴白细胞减少较重的患者可用G-CSF。有报道G-CSF可逆转Felty综合征的临床及实验室异常，长期应用可获良效。
3.4 抗胸腺细胞球蛋白(ATG)及环孢菌素A(CsA)：Tarkowski等[18]报道9例难治性风湿性疾病患者(4例SLE,3例系统性硬化,2例RA)应用ATG 治疗后, 取得较好的近期及远期疗效。近年来应用CsA治疗难治性RA相关性血液学异常患者取得满意疗效。
, 百拇医药
3.5 造血干细胞移植(HSCT)：近年来，随着HSCT适应证的扩大，提出用HSCT治疗严重自身免疫性疾病。国外已有应用HSCT治疗RA患者并获得较好疗效的报道[19-21]。
参 考 文 献
1，George CS, Lichtin AE. Hematologic complications of rheumatic disease therapies. Rheum Dis Clin North Am,1997，23：425-437.
2，Vreugdenhil G, Swaak AJ. Anemia in rheumatoid arthritis：diagnosis and treatment. Rheumatol Int, 1990,9: 243-257.
3，Cash JM, Sears DA. The spectrum of diseases associated with the anemia of chronic diseases: a study of 90 cases.Am J Med,1990,87:638-644.
, 百拇医药
4，Baer AN, Dessypris EN, Krantz SB.The pathogenesis of anemia in rheumatoid arthritis: a clinical and laboratory analysis. Semin Arthritis Rheum, 1990, 14: 209-223.
5，Dessypris EN, Baer MR, Sergent JS, et al. Rheumatoid arthritis and pure red cell aplasia. Ann Intern Med, 1984, 100:202-206.
6，Doube A, Davis M, Smith JG, et al. Structure approach to the investigation of anemia in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis, 1992,51: 469-472.
, http://www.100md.com
7，Taniguchi S, Dai CH, Price JO, et al. Interferon gamma downregulates stem cell factor and erythropoietin receptors but not insulin-like growth factor-I receptors in human erythroid colony-forming cells. Blood, 1997,90:2244-2452.
8，Dai CH, Price JO, Brunner T, et al. Fas ligand is present in human erythroid colony-forming cells and interacts with Fas induced by interferon to produce erythroid cell apoptosis. Blood, 1998, 91:1235-1242.
, 百拇医药
9，Zubieta JA, Galindo RG, Lavalle C. Rheumatic manifestations of haematologic disorders. Curr Opin Rheumatol, 1998, 10:86-90.
10，Klump B,Schneider GA,Fierlbeck G, et al. Argon plasma coagulation inendoscopic therapy of CREST syndrome associated upper gastrointestinal hemorrhage. Gastroenterology, 1997, 35:469-476.
11，Davies NM,Jamali F, Skeith KJ. Nonsteroidal antiinflammatory drug-induced enteropathy and severe chronic anemia in a patient with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum, 1996, 39:321-324.
, http://www.100md.com
12，Morris AJ, Wasson LA, Mackenzie JF. Small bowel enterocopy inundiagnosed gastrointestinal blood loss. Gut, 1992,33:887-889.
13，Asherson RA, Cervera R, Piette JC, et al. Gatastrophic antiphosphlipid syndrome. Clinical and laboratory features of 50 patients. Medicine(Baltimore),1998, 77:195-207.
14，Hansen OP. Simultaneous quantification of red cell and platelet suface-bound IgG & IgM by an ELISA technique. Scand J Clin Lab Invest, 1984,168 Suppl:45-55.
, 百拇医药
15，Green D. The management of factor Ⅷ inhibitors in non-hemophilic patients. Prog Clin Biol Res, 1984,150:337-352.
16，Ballard HS, Nyamuswa G. Life-threatening haemorrhage in a patient with rheumatoid arthritis and a lupus anticoagulant coexisting with acquired autoantibodies against factor Ⅷ. Br J Rheumatol, 1993, 32: 515-517.
17，Nordstrom D, Lindroth Y, Marsal L, et al. Availability of iron and degree of inflammation modifies the response to recombinant human erythropoietin when treating anemia of chronic disease in patients with rheumatoid arthritis. Rheumatol Int, 1997，17:67-73.
, http://www.100md.com
18，Tarkowski A, Andersson G, Aurell M. Use of anti-thymocyte globulin in the management of refractory systemic autoimmune diseases. Scand J Rheumatol, 1993, 22: 261-266.
19，Tyndall A. Hematopoietic stem cell (HSC) transplantation in rheumatic diseases other than systemic sclerosis and systemic lupus erythematosus. J Rheumatol, 1997,48 Suppl: 94-97.
20，Myllykangas-Luosujarvi R, Jantunen E, Kaipianant-Seppanen O, et al.Autologous stem cell transplantation(ASCT) in patients with severe rheumatic arthritis diseases:a pilot study. Bone Marrow Transplant, 2000,25 Suppl: 112.
21，Jantunen E, Myllykangas-Luosujarvi R. Stem cell transplantation for treatment of severe autoimmune diseases: current status and future perspective. Bone Marrow Transplant, 2000, 25:351-356.
(收稿日期：2000-02-22), 百拇医药
单位：300020 天津，中国医学科学院、中国协和医科大学血液学研究所、血液病医院
关键词：
中华血液学杂志001019 类风湿性关节炎(RA)合并血液学改变较为多见。我们旨在综述RA的血液学异常的表现、机制和治疗措施。
1 RA相关血液学异常
RA患者可伴发贫血、白细胞或血小板减少，也可为两系或全血细胞减少[1]，以贫血最为多见(15%～70%)[2-4]，其次为不同程度的出血(20%～30%)[1]。我们总结30例RA患者，伴发贫血17例(56.7%), 血小板减少7例(23.3%)，白细胞减少2例(6.7%)。
, 百拇医药
一般认为RA 患者的造血功能基本正常。我们观察了16例RA患者的骨髓象,绝大多数增生活跃或明显活跃,红系以中晚幼红细胞为主,粒系以中晚幼粒细胞为主,可见核浆发育不平衡现象，幼稚巨核细胞多见,三系血细胞胞浆有大小不等的空泡。
2 发病机制
RA相关血液学异常的发病机制至今尚未阐明,一般认为是通过多环节机制致病[5]。
2.1 贫血: RA患者贫血属慢性病贫血(ACD)，目前认为ACD的发病机制有如下几方面。
2.1.1 铁代谢异常：患者骨髓铁在单核-巨噬细胞系统(MMS)过度阻留，骨髓对贫血的代偿不足。用放射性核素59Fe标记的红细胞注入慢性炎症的动物模型，证实59Fe在含MMS的组织器官内滞留。用核素标记的血红蛋白溶液注入慢性感染、RA等患者体内，也得到同样结果，从消化道吸收的铁，被局部MMS阻留。转铁蛋白通过和巨噬细胞表面的特异受体结合,也被阻滞。因铁在MMS过度阻留，使铁再利用障碍，另外RA患者白细胞介素1(IL-1)分泌量增多，刺激中性粒细胞释放乳铁蛋白，乳铁蛋白和转铁蛋白竞争性与铁相结合。RA伴 ACD患者血清铁及总铁结合力均低于正常，铁蛋白增加。ACD患者可能同时伴缺铁性贫血(IDA)，原因可能与消化道慢性失血及铁吸收减少有关[6]。
, 百拇医药
2.1.2 细胞因子的作用：大量研究结果表明，细胞因子是引起ACD的关键,细胞因子通过下述环节起作用,从而导致贫血。肿瘤坏死因子(TNF) 在炎症及免疫方面均起重要作用,TNF对红系爆式集落形成单位(BFU-E)有直接抑制作用,对红系集落形成单位(CFU-E)有间接抑制作用。IL-1在很多方面与TNF相似,IL-1a 可致小鼠贫血,已有实验证明在T淋巴细胞产生的干扰素(IFN-γ)介导下,重组人IL-1能抑制人骨髓BFU-E和CFU-E, 转化生长因子(TGF)-β可抑制BFU-E。IL-1、TNF-α和TGF-β均可抑制肝癌细胞系产生红细胞生成素(Epo)。早期的实验证明,Epo可消除细胞因子引起的ACD模型，这取决于Epo对细胞因子的相对剂量,推测其机制为造血抑制因子与Epo竞争结合Epo受体。新近的研究证明IFN-γ能下调造血细胞的干细胞因子受体和Epo受体表达[7]，并能通过Fas及其配体导致红系祖细胞的凋亡[8]。
2.1.3 骨髓对贫血的代偿不足：ACD患者的骨髓对贫血的代偿能力差，这不仅与上述细胞因子对造血的直接和间接抑制有关，而且与细胞因子对Epo产生的抑制及下调Epo受体表达均有关。
, http://www.100md.com
2.1.4 红细胞寿命缩短：有人观察到输入正常人体内的RA患者的红细胞寿命正常，而正常人的红细胞输入RA患者体内后寿命缩短，提示红细胞以外因素导致红细胞寿命缩短，但其机制尚不清。
RA患者长期应用肾上腺皮质激素和(或)非甾体类抗炎药物及免疫抑制剂等可造成营养代谢紊乱,结果导致体内T4转化为T3减少,发生保护性甲状腺功能低下也是导致贫血的原因[2]。
2.2 出血：RA的出血机制较复杂,长期应用肾上腺皮质激素和(或)非甾体类抗炎药物是引起消化道出血的不可忽视的原因[9,10]。有人报告一组531例RA患者，应用非甾体类抗炎药物治疗4个月后33例出现明显的上消化道出血。值得注意的是因治疗RA药物引起的出血症状隐匿，有时诊断较难。Davies等[11]报告了1例应用非甾体类抗炎药物的RA患者，因出血发生在小肠，发生严重贫血并且依赖输血8年，一直未找到出血部位。消化道慢性出血是RA患者发生缺铁的重要原因，并与RA患者本身疾病所导致的ACD共同存在，从而使临床难以鉴别[11，12]。虽然血清铁蛋白是反映贫血时体内贮存铁的敏感指标，但因它是急性时相蛋白,在发热、感染时均可增加其合成,造成体内贮存铁明显增加的假象,导致RA患者贫血的性质难以判断。一般认为，对RA患者血清铁蛋白小于60μg/L即可考虑有缺铁[13]。
, 百拇医药
部分RA患者血小板低于正常, 从51Cr标记血小板法检查其生存时间可判断血小板减少是由于破坏亢进所致,破坏的原因是血清内存在着抗血小板抗体(PAIg)[14]。有关实验已检出直接结合于血小板表面的抗体,无论在临床上或病因探讨上均有重要意义。补体C3可用抗C3血清检查,特发性血小板减少性紫癜(ITP)时血小板补体C3(PAC3)与PAIg同时增加。这种情况也见于伴有血小板减少的RA患者,不伴血小板减少的RA患者则未发现C3的增加。另外,这种增加的免疫球蛋白随有效的治疗而减少。有人报告血小板减少除了与抗血小板特异抗体有关外,也与免疫复合物(IC)有关,即血清中的IC水平与血小板数呈负相关。ITP及RA时由血小板及血小板膜致敏的淋巴细胞所释放的淋巴因子能诱使吞噬细胞向血小板周围聚集,易于将血小板吞噬或由杀伤细胞直接将血小板破坏。
另有报道RA患者存在狼疮性抗凝物质,Green等[15]报告215例获得性血友病患者中18%为系统性红斑狼疮(SLE)及RA患者。Ballard等[16]报告1例发生严重出血的RA患者血清中存在Ⅷ因子抑制物。
, 百拇医药
2.3 白细胞改变：部分RA患者可见白细胞减少,尤其是Felty综合征(发病机制不明，主要表现为RA，脾大，中性粒细胞极度减少，甚至缺如，全身淋巴结肿大,皮肤色素沉着,小腿溃疡等)患者粒细胞减少最为突出。该综合征患者常因反复感染而致残或危及生命。RA患者白细胞减少可能与外周血粒细胞或淋巴细胞遭到破坏或骨髓造血功能受到抑制有关[1]。自身免疫性白细胞减少症的发生机制虽已被证实与抗粒细胞抗体的存在以及在外周血内破坏有关,但RA患者的白细胞减少是否也由同样机制所致还难于明确,RA时出现的抗体似乎是非特异性的。
3 治疗
对RA相关血液学异常主要的治疗是针对原发病,血液学异常随原发病的缓解而获好转。有学者观察了3种抗RA药物对贫血的疗效,免疫抑制剂(肾上腺皮质激素和环磷酰胺或硫唑嘌呤)、青霉胺和非甾体类抗炎药，经3～9个月的治疗后,前两类药均可使贫血改善,而非甾体类抗炎药无此类作用[1]。针对原发病治疗未能使血液学异常恢复者,可选择使用以下治疗。
, http://www.100md.com
3.1 铁剂：ACD伴IDA患者可口服铁剂，因有报道口服铁剂可使RA患者病情活动，故一般仅给确诊IDA的患者应用铁剂,并且用量偏小。对确诊IDA而铁剂治疗疗效不佳者加用rhEpo可获满意效果。
3.2 rhEpo：因其对ACD疗效较为肯定，并且无明显不良反应，应用逐渐增多，但目前的剂量范围宽，剂量应个体化。注意在应用rhEpo治疗过程中有些ACD患者可出现铁蛋白下降，转铁蛋白受体增加，提示患者贮存铁被动用，及时补充铁剂，可获更好疗效[17]。
3.3 粒细胞集落刺激因子(G-CSF)：对RA伴白细胞减少较重的患者可用G-CSF。有报道G-CSF可逆转Felty综合征的临床及实验室异常，长期应用可获良效。
3.4 抗胸腺细胞球蛋白(ATG)及环孢菌素A(CsA)：Tarkowski等[18]报道9例难治性风湿性疾病患者(4例SLE,3例系统性硬化,2例RA)应用ATG 治疗后, 取得较好的近期及远期疗效。近年来应用CsA治疗难治性RA相关性血液学异常患者取得满意疗效。
, 百拇医药
3.5 造血干细胞移植(HSCT)：近年来，随着HSCT适应证的扩大，提出用HSCT治疗严重自身免疫性疾病。国外已有应用HSCT治疗RA患者并获得较好疗效的报道[19-21]。
参 考 文 献
1，George CS, Lichtin AE. Hematologic complications of rheumatic disease therapies. Rheum Dis Clin North Am,1997，23：425-437.
2，Vreugdenhil G, Swaak AJ. Anemia in rheumatoid arthritis：diagnosis and treatment. Rheumatol Int, 1990,9: 243-257.
3，Cash JM, Sears DA. The spectrum of diseases associated with the anemia of chronic diseases: a study of 90 cases.Am J Med,1990,87:638-644.
, 百拇医药
4，Baer AN, Dessypris EN, Krantz SB.The pathogenesis of anemia in rheumatoid arthritis: a clinical and laboratory analysis. Semin Arthritis Rheum, 1990, 14: 209-223.
5，Dessypris EN, Baer MR, Sergent JS, et al. Rheumatoid arthritis and pure red cell aplasia. Ann Intern Med, 1984, 100:202-206.
6，Doube A, Davis M, Smith JG, et al. Structure approach to the investigation of anemia in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis, 1992,51: 469-472.
, http://www.100md.com
7，Taniguchi S, Dai CH, Price JO, et al. Interferon gamma downregulates stem cell factor and erythropoietin receptors but not insulin-like growth factor-I receptors in human erythroid colony-forming cells. Blood, 1997,90:2244-2452.
8，Dai CH, Price JO, Brunner T, et al. Fas ligand is present in human erythroid colony-forming cells and interacts with Fas induced by interferon to produce erythroid cell apoptosis. Blood, 1998, 91:1235-1242.
, 百拇医药
9，Zubieta JA, Galindo RG, Lavalle C. Rheumatic manifestations of haematologic disorders. Curr Opin Rheumatol, 1998, 10:86-90.
10，Klump B,Schneider GA,Fierlbeck G, et al. Argon plasma coagulation inendoscopic therapy of CREST syndrome associated upper gastrointestinal hemorrhage. Gastroenterology, 1997, 35:469-476.
11，Davies NM,Jamali F, Skeith KJ. Nonsteroidal antiinflammatory drug-induced enteropathy and severe chronic anemia in a patient with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum, 1996, 39:321-324.
, http://www.100md.com
12，Morris AJ, Wasson LA, Mackenzie JF. Small bowel enterocopy inundiagnosed gastrointestinal blood loss. Gut, 1992,33:887-889.
13，Asherson RA, Cervera R, Piette JC, et al. Gatastrophic antiphosphlipid syndrome. Clinical and laboratory features of 50 patients. Medicine(Baltimore),1998, 77:195-207.
14，Hansen OP. Simultaneous quantification of red cell and platelet suface-bound IgG & IgM by an ELISA technique. Scand J Clin Lab Invest, 1984,168 Suppl:45-55.
, 百拇医药
15，Green D. The management of factor Ⅷ inhibitors in non-hemophilic patients. Prog Clin Biol Res, 1984,150:337-352.
16，Ballard HS, Nyamuswa G. Life-threatening haemorrhage in a patient with rheumatoid arthritis and a lupus anticoagulant coexisting with acquired autoantibodies against factor Ⅷ. Br J Rheumatol, 1993, 32: 515-517.
17，Nordstrom D, Lindroth Y, Marsal L, et al. Availability of iron and degree of inflammation modifies the response to recombinant human erythropoietin when treating anemia of chronic disease in patients with rheumatoid arthritis. Rheumatol Int, 1997，17:67-73.
, http://www.100md.com
18，Tarkowski A, Andersson G, Aurell M. Use of anti-thymocyte globulin in the management of refractory systemic autoimmune diseases. Scand J Rheumatol, 1993, 22: 261-266.
19，Tyndall A. Hematopoietic stem cell (HSC) transplantation in rheumatic diseases other than systemic sclerosis and systemic lupus erythematosus. J Rheumatol, 1997,48 Suppl: 94-97.
20，Myllykangas-Luosujarvi R, Jantunen E, Kaipianant-Seppanen O, et al.Autologous stem cell transplantation(ASCT) in patients with severe rheumatic arthritis diseases:a pilot study. Bone Marrow Transplant, 2000,25 Suppl: 112.
21，Jantunen E, Myllykangas-Luosujarvi R. Stem cell transplantation for treatment of severe autoimmune diseases: current status and future perspective. Bone Marrow Transplant, 2000, 25:351-356.
(收稿日期：2000-02-22), 百拇医药