水飞蓟宾固体分散体胶囊的人体生物利用度
作者：缪海均 刘皋林 钱方 鲍晓梅 邓渝林 樊成辉
单位：缪海均(第二军医大学长征医院药学部，上海 200003)；刘皋林(第二军医大学长征医院药学部，上海 200003)；钱方(第二军医大学长征医院药学部，上海 200003)；鲍晓梅(第二军医大学长征医院药学部，上海 200003)；邓渝林(第二军医大学长征医院药学部，上海 200003)；樊成辉(第二军医大学长征医院药学部，上海 200003)
关键词：水飞蓟宾；药代动力学；生物利用度；胶囊；片剂
第二军医大学学报001020 [摘要] 目的：比较水飞蓟宾固体分散体 胶囊与片剂的人体生物利用度。方法：10名健康男性志愿者随机自身 交叉单剂量口服(77 mg)水飞蓟宾固体分散体胶囊与片剂后，用HPLC法测定血浆中水飞蓟宾 的浓度，计算药代动力学参数。结果：水飞蓟宾片剂和胶囊在健康人 体内的血药浓度-时间过程均符合一级吸收二室模型。水飞蓟宾固体分散体胶囊与片剂的药 代动力学参数分别为：t1/2ka＝(1.12±0.56), (1.96±1.13) h； cma x＝(157.7±114.6), (26.1±13.5) ng/ml;t1/2β＝(2.30±1.40)， (6. 34±5.16) h； tmax＝(1.3±0.35), (1.75±0.42) h； AUC0-∞＝(270 .4±98.8), (123.3±39.4) ng.h.ml-1。两种制剂的AUC0-∞， c max， tmax 经统计学分析，均有非常显著差异(P<0.01)，胶囊剂对片剂 的相对生物利用度为219%。结论：水飞蓟宾固体分散体胶囊的生物利 用度优于片剂。
, 百拇医药
[中图分类号] R 285.6 [文献标识码] A
[文章编号] 0258-879X(2000)10-0965-03
Bioavailability of silibinin solid dispersion capsule in normal volunteers
MIAO Hai-Jun, LIU Gao-Lin, QIAN Fang, BAO Xiao-Mei, DENG Yu-Lin, FAN Cheng-Hui
(Department of Pharmacy, Changzheng Hospital, Second Military Medical Univer sity, Shanghai 200003, China)
[ABSTRACT] Objective: To compare the pharmacokinetics and bio availability between silibinin solid dispersion capsule and tablet in 10 healthy male volunteers. Methods: The silibinin concentrations in plasm a were determined by HPLC after a single crossover oral dose of 77 mg silibinin solid dispersion capsule and tablet. Results: It was found that the plasma concentration-time curve of the 2 preparations were in accordance wi th two-compartment model with first-order absorption. Pharmacokinetic paramete rs of capsule and tablet were t1/2 ka＝(1.12±0.56), (1.96±1.13) h; cmax=(157.7±114.6), (26.1±13.5) ng/ml; t1/2β＝(2.3 0±1.40)，(6.34±5.16) h; tmax＝(1.3±0.35), (1.75±0.42) h; AUC 0-∞＝(270.4±98.8), (123.3±39.4) ng.h.ml-1, respectively. Relat ive bioavailability of the capsule was 219% compared to the tablet. Conc lusion: These results suggest that bioavailability of capsule is better than the tablet.
, 百拇医药
[KEY WORDS] silibinin; pharmacokinetics; bioavailability; capsules; tablets
水飞蓟宾(silibinin)是从菊科植物水飞蓟(Silybum marianum Gaertn.)果实中提 取分离而得到的一种黄酮化合物，经药理和毒理研究，表明其具有明显的保护及稳定肝细胞 膜作用，对各种毒物引起的肝脏损害有不同程度的保护和治疗作用[1，2]。 由于水飞蓟宾口服吸收差，生物利用度低，近年来，为了提高疗效，国内外均在开发研 制其复合物，以改善其口服生物利用度[3～5]。本实验旨在观察水飞蓟宾固体分散 体胶囊在健康志愿者体内的药代动力学和相对生物利用度，为水飞蓟宾固体分散体胶囊的临 床应用提供药代动力学资料。
1 材料和方法
1.1 药品和仪器 水飞蓟宾固体分散体胶囊由上海宝龙药业有限公司生产，批号 981201，19.25 mg/粒；水飞蓟宾片剂由上海朝晖制药厂生产，批号970811，38.5 mg/片。水飞蓟宾标准品购于中国药品生物制品检定所；内标物萘酚，含量99%。实验所用甲 醇、乙腈均为色谱纯，水为重蒸水，其余试剂均为分析纯。Waters HPLC仪系列(包括510泵 、486紫外检测器、柱温控制系统)。
, http://www.100md.com
1.2 试验对象 健康男性志愿者10名，年龄(20～23) 岁，体质量(62.3±7.14)k g。所有志愿者受试前经体检，肝肾功能均正常，受试前1周及受试期间未接受任何其他药物 ，并签署知情同意书。本试验经长征医院医学伦理委员会批准。
1.3 给药和取样方式 10名受试者随机分为两组，单次胶囊剂或片剂交叉给药 ，两次服药间隔7 d，剂量为77 mg/人。受试者空腹12 h，于早上1次口服水飞蓟宾固体分散 体胶囊或片剂，用150 ml温水送服，服药后3 h进统一标准餐。服药前及服药后0.33，0 .67，1.0，1.5，2.0，2.5，3.0，4.0，6.0，8.0，12.0 h抽取静脉血3.0 ml，肝 素抗凝，并于1 h内离心分离血浆，血浆置-20 ℃贮存至分析。
1.4 生物样品的处理 精密量取血浆1.0 ml , 加内标液50 μl, 0.2 ml 0.1 m ol/L Na2HPO4和5 ml乙醚，旋涡振荡20 min, 离心分层。取乙醚液于离心管内, 用N2 流吹干。加流动相70 μl，振荡5 min,离心，取上清液20 μl进样。
, 百拇医药
1.5 色谱条件 色谱柱为μBondapak C18柱(300 mm×4.6 mm，10 μm) ；预柱为μBondapak C18柱；流动相为甲醇∶乙腈∶磷酸盐缓冲液(pH 3.0)＝29 ∶20∶51；流速1 ml/min；检测波长288 nm；柱温40 ℃；进样量20 μl。
1.6 标准曲线 精密量取空白血浆1 ml×7管，加入水飞蓟宾标准溶液，使其质 量浓度分别为3.695，7.390，14.78，29.56，59.12，118.2，236.5 ng/ml。按样品预处理 方法处理后进样，以水飞蓟宾浓度(c)对水飞蓟宾与内标的峰面积比(A)进行回 归，回归方程：c＝92.08 A-0.394 4 (r=0.999 8 )。以信噪比S/N>2计，血浆样 品中水飞蓟宾的最低检测浓度为1.5 ng/ml。
1.7 回收率和精密度 在空白血浆中精密加入不同量水飞蓟宾标准溶液，使其质 量浓度分别为7.39，29.56和118.2 ng/ml，按样品处理方法处理后进样，结果3种浓度 的水飞蓟宾相对回收率分别为97.0% (RSD＝2.16%)， 95.9% (RSD=1.09%)， 96.7% (RSD=1.27%)， (n=5)；日内RSD<2.22%，日间RSD<2.29%, (n=3) 。
, 百拇医药
1.8 数据处理 测得的血药浓度-时间数据用3P87药代动力学程序拟合，并计算 相应的药代动力学参数，AUC0～∞采用梯形法计算。水飞蓟宾固体分 散体胶囊对片剂的相对生物利用度F由下式进行计算：F= A UC(胶囊)/ AUC(片剂) ×100%。
2 结 果
2.1 色谱行为与典型谱图 在本研究建立的血浆样品色谱分离条件下，水飞蓟宾 与内标的保留时间分别为6.2， 8.5 min。图1为空白血浆和实测血浆样品的典型色谱分离谱 图，显然水飞蓟宾、内标与血浆中的其他物质之间达到了良好的分离，其色谱峰位处没有其 他杂质的干扰。
图 1 空白血浆(A)和血浆样品
(B)的高效液相色谱图
, http://www.100md.com
Fig 1 Chromatograms on HPLC of plasma blank
(A) and plasma sample (B)
1： Silibinin; 2： Internal standard
2.2 两种制剂的人体药代动力学和相对生物利用度 10名受试者单剂量口服水飞 蓟宾片和胶囊后的药-时曲线见图2。各受试者的血药浓度-时间数据均符合一级吸收二室 模型，两种制剂在受试者体内的药代动力学参数见表1。结果显示水飞蓟宾固体分散体胶囊 较片剂吸收速度(t1/2ka) 快,导致达峰时间短，同时各时间点的浓度值比片剂高 ，峰形较陡，药代动力学参数表现为胶囊的cmax和AUC0-∞值较大。对两 种制剂的AUC， cmax， tmax经t检验和方差分析，均有非常显著 差异(P<0.01)。以片剂为标准，胶囊剂的相对生物利用度为F＝219 %，胶囊剂的吸收明显优于片剂。
, 百拇医药
表 1 单剂口服水飞蓟宾胶囊和片剂后的药代动力学参数
Tab 1 Pharmacokinetic parameters of silibinin after single oral of capsule or t ablet
t1/2ka(t/h)
cmax (ρB/ ng.ml-1)
t1/2β(t/h)
tmax (t/h)
AUC(A/ng.h.ml -1)
, 百拇医药
Capsule
1.12±0.56
157.7±114.6
2.30±1.40
1 .30±0.35
270.4±98.8
Tablet
1.96±1.13
26.1± 13.5
6.34±5.16
1.75±0.42
123.3±3 9.4
, http://www.100md.com
图 2 单剂量口服77 mg水飞蓟宾片
与胶囊后平均血药浓度-时间曲线
Fig 2 Mean plasma concentration-time
curves after a single oral dose of 77 mg
silibinin capsule or tablet
○： Tablet ； ●： Capsule
3 讨 论
本文采用萘酚为内标的HPLC法测定水飞蓟宾血药浓度，该法灵敏、简便、符合药代动力学研 究的要求。由于水飞蓟宾难溶于水和一般有机溶剂，口服吸收差，生物利用度低，从而影响 了其临床疗效。目前通过研制其复合物，增加水溶性或脂溶性，改善其口服生物利用 度，以增加疗效。本研究结果表明，将水飞蓟宾制成固体分散体胶囊剂后，与片剂相比，生 物利用度明显提高。
, 百拇医药
[作者简介]缪海均(1966-),男(汉族)，硕士，主管药师.
[参 考 文 献]
[1] 刘笃宽.水飞蓟宾的药理与临床研究概况[J]. 陕西中医, 1994,5(4 ):37-38.
[2] Flora K，Hahn M，Rosen H，et al. Milk thistle (Silybum marian um) for the therapy of liver disease[J]. Am J gastroenterol,1998,93(2):13 9-143.
[3] 苑辉卿，娄红祥，薛克亮. 水飞蓟宾及其复合物的近期研究[J]. 国外医学 *中医中药分册，1996,18(1):3-5.
[4] Barzaghi N, Crema F, Gatti G, et al. Pharmacokinetic studies on I dB 1016,a silybin-phosphatidylcholine complex， in healthy human subjects[J] . Eur J Drug Metab Pharmacokinet, 1990,15(4):333-338.
[5] Gatti G, Perucca E. Plasma concentrations of free and conjugated sil ybin after oral intake of a silybin-phosphatidyl-choline complex (silipide) in healthy volunteers[J]. Int J Clin Pharmacol Ther,1994,32(11):614-617.
[收稿日期] 2000-03-12
[修回日期] 2000-07-28, http://www.100md.com
单位：缪海均(第二军医大学长征医院药学部，上海 200003)；刘皋林(第二军医大学长征医院药学部，上海 200003)；钱方(第二军医大学长征医院药学部，上海 200003)；鲍晓梅(第二军医大学长征医院药学部，上海 200003)；邓渝林(第二军医大学长征医院药学部，上海 200003)；樊成辉(第二军医大学长征医院药学部，上海 200003)
关键词：水飞蓟宾；药代动力学；生物利用度；胶囊；片剂
第二军医大学学报001020 [摘要] 目的：比较水飞蓟宾固体分散体 胶囊与片剂的人体生物利用度。方法：10名健康男性志愿者随机自身 交叉单剂量口服(77 mg)水飞蓟宾固体分散体胶囊与片剂后，用HPLC法测定血浆中水飞蓟宾 的浓度，计算药代动力学参数。结果：水飞蓟宾片剂和胶囊在健康人 体内的血药浓度-时间过程均符合一级吸收二室模型。水飞蓟宾固体分散体胶囊与片剂的药 代动力学参数分别为：t1/2ka＝(1.12±0.56), (1.96±1.13) h； cma x＝(157.7±114.6), (26.1±13.5) ng/ml;t1/2β＝(2.30±1.40)， (6. 34±5.16) h； tmax＝(1.3±0.35), (1.75±0.42) h； AUC0-∞＝(270 .4±98.8), (123.3±39.4) ng.h.ml-1。两种制剂的AUC0-∞， c max， tmax 经统计学分析，均有非常显著差异(P<0.01)，胶囊剂对片剂 的相对生物利用度为219%。结论：水飞蓟宾固体分散体胶囊的生物利 用度优于片剂。
, 百拇医药
[中图分类号] R 285.6 [文献标识码] A
[文章编号] 0258-879X(2000)10-0965-03
Bioavailability of silibinin solid dispersion capsule in normal volunteers
MIAO Hai-Jun, LIU Gao-Lin, QIAN Fang, BAO Xiao-Mei, DENG Yu-Lin, FAN Cheng-Hui
(Department of Pharmacy, Changzheng Hospital, Second Military Medical Univer sity, Shanghai 200003, China)
[ABSTRACT] Objective: To compare the pharmacokinetics and bio availability between silibinin solid dispersion capsule and tablet in 10 healthy male volunteers. Methods: The silibinin concentrations in plasm a were determined by HPLC after a single crossover oral dose of 77 mg silibinin solid dispersion capsule and tablet. Results: It was found that the plasma concentration-time curve of the 2 preparations were in accordance wi th two-compartment model with first-order absorption. Pharmacokinetic paramete rs of capsule and tablet were t1/2 ka＝(1.12±0.56), (1.96±1.13) h; cmax=(157.7±114.6), (26.1±13.5) ng/ml; t1/2β＝(2.3 0±1.40)，(6.34±5.16) h; tmax＝(1.3±0.35), (1.75±0.42) h; AUC 0-∞＝(270.4±98.8), (123.3±39.4) ng.h.ml-1, respectively. Relat ive bioavailability of the capsule was 219% compared to the tablet. Conc lusion: These results suggest that bioavailability of capsule is better than the tablet.
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[KEY WORDS] silibinin; pharmacokinetics; bioavailability; capsules; tablets
水飞蓟宾(silibinin)是从菊科植物水飞蓟(Silybum marianum Gaertn.)果实中提 取分离而得到的一种黄酮化合物，经药理和毒理研究，表明其具有明显的保护及稳定肝细胞 膜作用，对各种毒物引起的肝脏损害有不同程度的保护和治疗作用[1，2]。 由于水飞蓟宾口服吸收差，生物利用度低，近年来，为了提高疗效，国内外均在开发研 制其复合物，以改善其口服生物利用度[3～5]。本实验旨在观察水飞蓟宾固体分散 体胶囊在健康志愿者体内的药代动力学和相对生物利用度，为水飞蓟宾固体分散体胶囊的临 床应用提供药代动力学资料。
1 材料和方法
1.1 药品和仪器 水飞蓟宾固体分散体胶囊由上海宝龙药业有限公司生产，批号 981201，19.25 mg/粒；水飞蓟宾片剂由上海朝晖制药厂生产，批号970811，38.5 mg/片。水飞蓟宾标准品购于中国药品生物制品检定所；内标物萘酚，含量99%。实验所用甲 醇、乙腈均为色谱纯，水为重蒸水，其余试剂均为分析纯。Waters HPLC仪系列(包括510泵 、486紫外检测器、柱温控制系统)。
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1.2 试验对象 健康男性志愿者10名，年龄(20～23) 岁，体质量(62.3±7.14)k g。所有志愿者受试前经体检，肝肾功能均正常，受试前1周及受试期间未接受任何其他药物 ，并签署知情同意书。本试验经长征医院医学伦理委员会批准。
1.3 给药和取样方式 10名受试者随机分为两组，单次胶囊剂或片剂交叉给药 ，两次服药间隔7 d，剂量为77 mg/人。受试者空腹12 h，于早上1次口服水飞蓟宾固体分散 体胶囊或片剂，用150 ml温水送服，服药后3 h进统一标准餐。服药前及服药后0.33，0 .67，1.0，1.5，2.0，2.5，3.0，4.0，6.0，8.0，12.0 h抽取静脉血3.0 ml，肝 素抗凝，并于1 h内离心分离血浆，血浆置-20 ℃贮存至分析。
1.4 生物样品的处理 精密量取血浆1.0 ml , 加内标液50 μl, 0.2 ml 0.1 m ol/L Na2HPO4和5 ml乙醚，旋涡振荡20 min, 离心分层。取乙醚液于离心管内, 用N2 流吹干。加流动相70 μl，振荡5 min,离心，取上清液20 μl进样。
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1.5 色谱条件 色谱柱为μBondapak C18柱(300 mm×4.6 mm，10 μm) ；预柱为μBondapak C18柱；流动相为甲醇∶乙腈∶磷酸盐缓冲液(pH 3.0)＝29 ∶20∶51；流速1 ml/min；检测波长288 nm；柱温40 ℃；进样量20 μl。
1.6 标准曲线 精密量取空白血浆1 ml×7管，加入水飞蓟宾标准溶液，使其质 量浓度分别为3.695，7.390，14.78，29.56，59.12，118.2，236.5 ng/ml。按样品预处理 方法处理后进样，以水飞蓟宾浓度(c)对水飞蓟宾与内标的峰面积比(A)进行回 归，回归方程：c＝92.08 A-0.394 4 (r=0.999 8 )。以信噪比S/N>2计，血浆样 品中水飞蓟宾的最低检测浓度为1.5 ng/ml。
1.7 回收率和精密度 在空白血浆中精密加入不同量水飞蓟宾标准溶液，使其质 量浓度分别为7.39，29.56和118.2 ng/ml，按样品处理方法处理后进样，结果3种浓度 的水飞蓟宾相对回收率分别为97.0% (RSD＝2.16%)， 95.9% (RSD=1.09%)， 96.7% (RSD=1.27%)， (n=5)；日内RSD<2.22%，日间RSD<2.29%, (n=3) 。
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1.8 数据处理 测得的血药浓度-时间数据用3P87药代动力学程序拟合，并计算 相应的药代动力学参数，AUC0～∞采用梯形法计算。水飞蓟宾固体分 散体胶囊对片剂的相对生物利用度F由下式进行计算：F= A UC(胶囊)/ AUC(片剂) ×100%。
2 结 果
2.1 色谱行为与典型谱图 在本研究建立的血浆样品色谱分离条件下，水飞蓟宾 与内标的保留时间分别为6.2， 8.5 min。图1为空白血浆和实测血浆样品的典型色谱分离谱 图，显然水飞蓟宾、内标与血浆中的其他物质之间达到了良好的分离，其色谱峰位处没有其 他杂质的干扰。
图 1 空白血浆(A)和血浆样品
(B)的高效液相色谱图
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Fig 1 Chromatograms on HPLC of plasma blank
(A) and plasma sample (B)
1： Silibinin; 2： Internal standard
2.2 两种制剂的人体药代动力学和相对生物利用度 10名受试者单剂量口服水飞 蓟宾片和胶囊后的药-时曲线见图2。各受试者的血药浓度-时间数据均符合一级吸收二室 模型，两种制剂在受试者体内的药代动力学参数见表1。结果显示水飞蓟宾固体分散体胶囊 较片剂吸收速度(t1/2ka) 快,导致达峰时间短，同时各时间点的浓度值比片剂高 ，峰形较陡，药代动力学参数表现为胶囊的cmax和AUC0-∞值较大。对两 种制剂的AUC， cmax， tmax经t检验和方差分析，均有非常显著 差异(P<0.01)。以片剂为标准，胶囊剂的相对生物利用度为F＝219 %，胶囊剂的吸收明显优于片剂。
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表 1 单剂口服水飞蓟宾胶囊和片剂后的药代动力学参数
Tab 1 Pharmacokinetic parameters of silibinin after single oral of capsule or t ablet
t1/2ka(t/h)
cmax (ρB/ ng.ml-1)
t1/2β(t/h)
tmax (t/h)
AUC(A/ng.h.ml -1)
, 百拇医药
Capsule
1.12±0.56
157.7±114.6
2.30±1.40
1 .30±0.35
270.4±98.8
Tablet
1.96±1.13
26.1± 13.5
6.34±5.16
1.75±0.42
123.3±3 9.4
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图 2 单剂量口服77 mg水飞蓟宾片
与胶囊后平均血药浓度-时间曲线
Fig 2 Mean plasma concentration-time
curves after a single oral dose of 77 mg
silibinin capsule or tablet
○： Tablet ； ●： Capsule
3 讨 论
本文采用萘酚为内标的HPLC法测定水飞蓟宾血药浓度，该法灵敏、简便、符合药代动力学研 究的要求。由于水飞蓟宾难溶于水和一般有机溶剂，口服吸收差，生物利用度低，从而影响 了其临床疗效。目前通过研制其复合物，增加水溶性或脂溶性，改善其口服生物利用 度，以增加疗效。本研究结果表明，将水飞蓟宾制成固体分散体胶囊剂后，与片剂相比，生 物利用度明显提高。
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[作者简介]缪海均(1966-),男(汉族)，硕士，主管药师.
[参 考 文 献]
[1] 刘笃宽.水飞蓟宾的药理与临床研究概况[J]. 陕西中医, 1994,5(4 ):37-38.
[2] Flora K，Hahn M，Rosen H，et al. Milk thistle (Silybum marian um) for the therapy of liver disease[J]. Am J gastroenterol,1998,93(2):13 9-143.
[3] 苑辉卿，娄红祥，薛克亮. 水飞蓟宾及其复合物的近期研究[J]. 国外医学 *中医中药分册，1996,18(1):3-5.
[4] Barzaghi N, Crema F, Gatti G, et al. Pharmacokinetic studies on I dB 1016,a silybin-phosphatidylcholine complex， in healthy human subjects[J] . Eur J Drug Metab Pharmacokinet, 1990,15(4):333-338.
[5] Gatti G, Perucca E. Plasma concentrations of free and conjugated sil ybin after oral intake of a silybin-phosphatidyl-choline complex (silipide) in healthy volunteers[J]. Int J Clin Pharmacol Ther,1994,32(11):614-617.
[收稿日期] 2000-03-12
[修回日期] 2000-07-28, http://www.100md.com
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