水飞蓟宾固体分散体的制备及体外溶出研究
作者：邓莉 邹豪 蒋雪涛
单位：邓莉(第二军医大学药学院药剂学教研室，上海 200433)；邹豪(第二军医大学药学院药剂学教研室，上海 200433)；蒋雪涛(第二军医大学药学院药剂学教研室，上海 200433)
关键词：水飞蓟宾；固体分散体；泊洛沙姆188；体外溶出度
第二军医大学学报001019 [摘要] 目的：制备了水飞蓟宾的固体分 散体，并检测其体外溶解度及溶出速度。方法：选择尿素、聚乙烯吡 咯烷酮(PVP)、泊洛沙姆188等3种载体，用熔融法和共沉淀法制备水飞蓟宾固体分散体，并 进行差热分析、X-射线粉末衍射分析以鉴别药物在载体中的存在状态，最后进行了体外溶 出研究。结果：水飞蓟宾在PVP中以无定型存在，在泊洛沙姆188中以 微细结晶存在，在尿素中大部分仍以晶体形式存在，少量以分子状态存在。溶出研究结果表 明泊洛沙姆188载体的水飞蓟宾固体分散体的溶解度最大，溶出速度最快。结论： 泊洛沙姆是提高水飞蓟宾溶解度及溶出速度的理想载体。
, 百拇医药
[中图分类号] R 283.6 [文献标识码] A
[文章编号] 0258-879X(2000)10-0961-04
Preparation and evaluation of silibinin solid dispersions in vitro
DENG Li, ZOU Hao, JIANG Xue-Tao
(Department of Pharmaceutics, College of Pharm acy, Second Military Medical University, Shanghai 200433, China)
[ABSTRACT]Objective: To prepare silibinin solid dispersion a nd measure its dissolution in vitro.Methods: Silibinin solid dispersions were obtained with urea, PVP and poloxamer188 as carriers by meltin g and coevaporation methods. Differential thermal analysis and powder X-ray dif fraction were used to determine the status of drug in carriers, and the dissolut ion characteristics in vitro were studied in simulated gastric juice. Results: In PVP- silibinin solid dispersions drug was amorphous; in p oloxamer188-silibinin solid dispersions, drug existed as fine crystal, while in urea-silibinin solid dispersions most of silibinin existed as crystal, only a little as molecule. Poloxamer188 was the better carrier in improving the solutio n and dissolution rate of the drug. Conclusion: Poloxamer188 is a very useful carrier in improving the solubility and dissolution of silibinin.
, 百拇医药
[KEY WORDS]silibinin； solid dispersion； poloxamer188； dissolution in vitro
水飞蓟宾(silibinin)是菊科植物水飞蓟(Silybum marianum Gaertn.)果实中的一种 黄酮成分,具有保肝、降血脂、抗氧化等诸多药理活性，但由于它难溶于水,口服生物利用度 低,故应设法增加其溶解度及溶出速度,以提高生物利用度。国内外报道过许多提高水飞蓟宾 生物利用度的方法，如将水飞蓟宾制成磷脂复合物[1]、水飞蓟宾的β-环糊精包 合物等[2]。Sekiguchi提出利用固体分散体技术提高难溶性药物溶解度的方法已得 到了广泛的应用。我们比较了聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、尿素和泊洛沙姆188(poloxamer188) [3，4] 等3种载体与水飞蓟宾制成的固体分散体,用差热分析(DTA)和X-射线衍射分 析了水飞蓟宾在载体中的存在状态[5],并对其体外溶出度进行了考察，用以筛选水 飞蓟宾固体分散体的载体，为进一步制备理想的水飞蓟宾制剂奠定基础。
, http://www.100md.com
1 材料和方法
1.1 药品和仪器 水飞蓟素原料药(含水飞蓟宾70%，盘锦制药二厂);水飞蓟宾标 准品(上海生物药品检定所);PVPK30(上海化学试剂公司); 泊洛沙姆188(沈阳药科大学药厂 );尿素(西安化学试剂厂);所用试剂均为分析纯。751-G 型分光光度计(上海分析仪器厂); RCD-6型药物溶出度仪(上海黄海药检仪器厂); CDR-1 差热分析仪(上海天平仪器厂);D/ max-rB型转靶X-射线衍射仪(日本Rigaku株式会社)。
1.2 固体分散体 的制备方法[6]
1.2.1 溶剂法 按6∶1，5∶1,4∶1,2∶1准确称量PVP和水飞蓟宾,用适量的无水 乙醇,搅拌溶解得澄明溶液,在60℃水浴上挥去溶剂,再将其放在60℃电热恒温干燥箱内,24 h 后取出粉碎,过80目筛,干燥器内保存备用。
, 百拇医药
1.2.2 熔融法 此法用于制备水飞蓟宾-泊洛沙姆188和水飞蓟宾-尿素固体分散 体,按6∶1，5∶1，4∶1，2∶1准确称量泊洛沙姆188和水飞蓟宾,在60℃ 水浴上加热熔融,搅拌；按比例4∶1，2∶1，1∶1准确称量尿素和水飞蓟宾， 在120℃油浴上加热熔融，搅拌，使药物充分分散在载体中后，立即置于冰盐浴上,剧烈搅拌 ,迅速冷却固化,再放置冰箱(温度为-20℃)冷冻2 h后取出,放在干燥器内干燥数日,粉碎, 过80目筛,备用。
1.3 溶解度的测定 将水飞蓟宾及其固体分散体的样品加入盛有5 ml蒸馏水的试 管内,使其呈饱和状态,置25℃恒温水浴内振摇24 h,达到平衡后取出,于离心机(4 000 r/mi n)上离心15 min，取上清液用紫外分光光度法测定288 nm处的光密度(D)，代入标准 曲线方程:D=-0.036 418 c+0.038 275 (r=0.997 9)，求出溶解度。
1.4 理化性质鉴别[7] (1) 差热分析：升温速率20℃/min；差热量程 为±50 μV; 升温范围30～400℃; 气氛为静态空气。(2) X-射线粉末衍射分析:铜靶,高压 强度40 kV；管电流100 mA;发散、散射和接受狭缝分别为1°，1°，0.3 mm；测速4(°)/mi n。
, 百拇医药
1.5 体外溶出度实验
1.5.1 标准曲线制备 精密称取水飞蓟宾标准品,加无水乙醇溶解,稀释成50 μg/ ml的标准溶液,准确移取1,2,3,4,5,6,7,8 ml于25 ml量瓶中,加入pH 1.2 的人工胃液至刻度 ,摇匀。以1 ml无水乙醇加9 ml溶出介质为空白,在波长288 nm处测定光密度(D),线性回 归得方程: c(μg/ml)=23.763 8 D + 0.604 1(r=0.999 8)。水飞蓟宾在PVP、 泊洛沙姆188、尿素3种辅料的溶出介质中的回收率分别为(100.3±2.4)%，(100.5±0.29 )%，(99.9±1.54)%，日内RSD为0.78%，日间RSD为0.89%。
1.5.2 体外溶出度实验 按《中国药典》(1995版)附录中有关桨法规定进行， 转速(100±1)r/min,水浴温度(37±0.5)℃,溶出介质pH 1.2的人工胃液900 ml。投药量相当 于水飞蓟宾38.5 mg,分别于2， 5， 8， 10， 15， 20， 30， 45， 60， 90 min取样6 ml , 0.8 μm滤膜过滤,同时补充同温度6 ml的溶出介质,滤液直接或稀释后，在288 nm处 测定D。
, http://www.100md.com
2 结果和讨论
2.1 固体分散体的制备 成功制备了水飞蓟宾-PVP (1∶6, 1∶5, 1∶4, 1∶2) 、水飞蓟宾-泊洛沙姆188 (1∶6, 1∶5, 1∶4, 1∶2)和水飞蓟宾-尿素(1∶1,1∶2 ,1∶4)3种固体分散体。
2.2 溶解度 水飞蓟宾的平衡溶解度为0.040 mg/ml;水飞蓟宾-PVP(1∶4)固 体分散体、水飞蓟宾-泊洛沙姆188(1∶5)固体分散体、水飞蓟宾-尿素(1∶4)固体分 散体的平衡溶解度分别为1.741， 20.66， 0.604 mg/ml。水飞蓟宾制成固体分散体后 ,溶解度都提高了，而泊洛沙姆188的增溶作用最明显。
2.3 差热分析实验结果 水飞蓟宾与尿素、PVP、泊洛沙姆188的物理混合物及固 体分散体的DTA结果见图1。
, 百拇医药
图 1 水飞蓟宾及其固体分散体的DTA曲线
Fig 1 DTA profiles of silibinin and
silibinin solid dispersion
a: Silibinin; b: Urea; c: Urea-silibinin (4∶1) physical mixture;
d: Urea-silibinin (4∶1) solid dispersion; e: PVP; f: PVP-silibinin
(4∶1) physical mixture; g: PVP-silibinin (4∶1) solid dispersion;
h: Poloxamer188; i: Poloxamer188-silibinin (5∶1) physical
, 百拇医药
mixture; j: Poloxamer188-silibinin (5∶1) solid dispersion
由于实验所用的原料药水飞蓟素为菊科植物水飞蓟的果实经提取精制而得的混合物，主要成 分为水飞蓟宾,其中还含有水飞蓟宁及水飞蓟亭等，故它的DTA图呈现不特征的吸热峰，在温 度79.3℃左右有一个宽的钝峰，它与尿素及PVP的物理混合物也因此呈现不明显的浅峰，但 在水飞蓟宾与尿素所形成的固体分散体中，此浅峰消失，说明较物理混合物其分散度增加。 PVP的吸热峰为水分蒸发峰，与水飞蓟宾的结晶吸热峰很接近，因此很难辨认出水飞蓟 宾的结晶吸热峰。泊洛沙姆 188在58.8℃及237.5℃处有两个吸热峰,分别为它的熔融峰和蒸 发峰,与水飞蓟宾形成固体分散体后,它的吸热峰比纯的泊洛沙姆188及水飞蓟宾的结晶吸热 峰均前移，说明泊洛沙姆188与水飞蓟宾形成了低共熔物。由于泊洛沙姆188的熔点较低,在D TA程序升温过程中, 泊洛沙姆188与水飞蓟宾的物理混合物中的泊洛沙姆188先于其熔点熔融 ,熔融的泊洛沙姆188成为水飞蓟宾的溶剂,且泊洛沙姆188的比例较大,水飞蓟宾的比例较小, 故物理混合物中的水飞蓟宾吸热峰消失。因此，此种情形下，不宜采用DTA分析证明固体分 散体比物理混合物中药物的分散度改善。
, http://www.100md.com
2.4 X-射线粉末衍射实验结果 X-射线粉末衍射分析结果以图2为代表,由图2看 出,水飞蓟宾有5或6个密而细的结晶峰，泊洛沙姆188在19°～23°有两个强的衍射峰，PVP 没有特征的衍射峰，尿素在5°～40°有多个强的结晶衍射峰。水飞蓟宾与泊洛沙姆188所形成的固体分散体及物理混合物的晶体衍射峰的位置和强度基本一致，说 明此固体分散体是一种简单的低共熔混合物，水飞蓟宾在该固体分散体中以微晶形式分散在 载体中。比较水飞蓟宾与PVP的物理混合物及固体分散体的衍射图，可以看出，固体分散体 中水飞蓟宾的晶体衍射峰明显被抑制了。因为PVP是一种无定型粉末，受它的影响，在制备 固体分散体过程中，水飞蓟宾形成了无定型共沉淀物，使晶体衍射峰消失。比较水飞蓟宾和 尿素的固体分散体及物理混合物的衍射图，有少数峰在强度上变为物理混合物的一半，大部 分峰完全和物理混合物一致，说明多数水飞蓟宾以晶体形式存在，而有少数以分子状态分散 。
图 2 X-射线粉末衍射图谱
, 百拇医药
Fig 2 Powder X-ray diffraction patterns
a: Silibinin； b: Poloxamer188； c: Silibinin-poloxamer188(1∶5)
physical mixture； d: Silibinin-poloxamer188(1∶5)solid dispersion
2.5 体外溶出实验结果 溶出实验中水飞蓟宾固体分散体是以片剂的形式进行实 验的，但本论文是论述水飞蓟宾固体分散体的制备，因此对于片剂的制备过程将另文论述。 3种水飞蓟宾固体分散体在人工胃液中溶出结果见图3～5。从泊洛沙姆188-水飞蓟宾固体分 散体在人工胃液中的溶出速率曲线，可看出载体比例越大，固体分散体溶出速度越快。用威 布尔函数动力学模型拟合,可得出溶出参数，见表1。
, http://www.100md.com
图 3 水飞蓟宾-泊洛沙姆188固体分散体
在人工胃液中的累积溶出曲线
Fig 3 Cumulative dissolution profile of
silibinin-poloxamer188 solid dispersion
in simulated gastric fluid
○: Silibinin; ●: Silibinin-poloxamer188 (1∶5) physical
mixture; △: Silibinin-poloxamer188 (1∶2) solid dispersion;
, 百拇医药 ▲: Silibinin-poloxamer188 (1∶4) solid dispersion;
□: Silibinin-poloxamer188 (1∶5) solid dispersion;
■: Silibinin-poloxamer188 (1∶6) solid dispersion
图 4 水飞蓟宾-PVP固体分散体
在人工胃液中的累积溶出曲线
Fig 4 Cumulative dissolution profile of silibinin-PVP
solid dispersion in simulated gastric fluid
, http://www.100md.com
○: Silibinin; ●: Silibinin-PVP (1∶4) physical mix ture; △:
Silibinin-PVP (1∶2) solid dispersion; ▲: Silibinin-PVP (1∶4)
solid dispersion; □: Silibinin-PVP (1∶5) solid dispersion
从表1可以看出，水飞蓟宾与3种载体(尿素、PVP、泊洛沙姆188)制成固体分散体后,溶 解度及溶出速度都提高了。但比较起来,泊洛沙姆188作为载体,对水飞蓟宾的体外溶出速度 提高最大,尿素最小，而且泊洛沙姆188在固体分散体中的比例越大,溶出速度也越大。水飞 蓟宾与泊洛沙姆188以1∶6的比例形成的固体分散体溶出50%(T50)所需时间只 有2.24 min，而1∶5的固体分散体的T50也只有2.82 min，比水飞蓟宾原料药的 溶出速度明显提高。由图2可知，水飞蓟宾在泊洛沙姆188中以微晶态存在，而且泊洛沙姆18 8还具有增溶及润湿作用,故泊洛沙姆188是提高水飞蓟宾的溶解度及溶出速度的良好载体， 对于制备理想的水飞蓟宾制剂有较好的开发及利用价值。
, 百拇医药
表 1 3种载体制备的水飞蓟宾
固体分散体的溶出参数
Tab 1 Dissolution parameters of silibinin solid
dispersion with 3 kinds of carriers
(n=6,
±s) Samples
T50(t/min)
Td(t/min)
m
, http://www.100md.com Silibinin
247.30±1.9
529.70±3.3
0.481±0.15
Silibinin-
2.24±0.57
2.91±0.52
1.398±0.14
poloxamer188
(1∶6) SD
Silibinin-
2.82±0.25
, http://www.100md.com
4.10±0.13
1.461±0.11
poloxamer188
(1∶5) SD
Silibinin-
6.27±0.49
8.70±0.32
0.365±0.13
poloxamer188
(1∶4) SD
Silibinin-
, http://www.100md.com 11.44±0.31
38.70±0.27
0.300±0.11
poloxamer188
(1∶2) SD
Silibinin-
67.32±3.7
403.70±5.3
0.186±0.16
poloxamer188
(1∶5) PM
, 百拇医药 Silibinin-PVP
130.99±5.4
323.80±7.7
0.404±0.27
(1∶2) SD
Silibinin-PVP
54.98±1.5
250.30±2.1
0.250±0.03
(1∶4) SD
Silibinin-PVP
, 百拇医药
38.56±2.8
152.10±4.3
0.261±0.09
(1∶5) SD
Silibinin-PVP
141.40±5.8
729.50±9.7
0.305±0.23
(1∶4) PM
Silibinin-urea
234.00±11.2
, 百拇医药
545.30±11.6
0.433±0.27
(1∶1) SD
Silibinin-urea
230.20±10.9
553.30±11.3
0.183±0.09
(1∶2) SD
Silibinin-urea
227.30±8.3
431.40±10.2
, 百拇医药
0.273±0.12
(1∶4) SD
Silibinin-urea
373.20±12.4
573.30±12.7
0.213±0.16
(1∶4) PM
SD: Solid dispersion; PM: Physical mixture; T50: Time of 50% dissolved; Td: Time of 63.2% dissolved; m:Slope
, http://www.100md.com
图 5 水飞蓟宾-尿素固体分散体
在人工胃液中的累积溶出曲线
Fig 5 Cumulative dissolution profile of silibinin-urea
solid dispersion in simulated gastric fluid
○: Silibinin; ●: Silibinin-urea (1∶1) solid dispe rsion;
△: Silibinin-urea (1∶4) solid dispersion;
▲: Silibinin-urea (1∶2) solid dispersion;
, 百拇医药
□: Silibinin-urea (1∶4) physical mixture
[作者简介] 邓莉(1973-)，女(汉族)，硕士，现在烟台警备区门诊部工作.
[参 考 文 献]
[1] Morazzoni P, Magistretti MJ, Giachetti C， et al. Compara tive bioavailability of silipide, a new flavanolignan complex, in rats[J]. Eu r J Drug Metab Pharmacokinet,1992,17(1):39-44.
[2] 苑辉卿, 娄红祥，薛克亮. 水飞蓟素及其复合物的近期研究[J]. 国外医学 *中医中药分册,1996,18(1):3-5.
, 百拇医药
[3] 林东海, 郑俊民. 泊洛沙姆在药学上的应用[J]. 中国新药杂志,1995,4(1): 26-28.
[4] 靳和国,胡佳文,吴晓华. 泊洛沙姆在扑热息痛片中的应用[J]. 中国医药工 业杂志,1995,26(4):157-158.
[5] 陆 彬 主编.药物新剂型与新技术[M]. 北京:人民出版社,1998.16-22.
[6] 戴叶军, 陆锦芳, 曾健华,等. 尼莫地平与泊洛沙姆固体分散体的制备及其体 外溶出度[J]. 中国医药工业杂志,1998,29(12):550-552.
[7] 赵 红, 郑俊民 , 张泳华. 环孢素A固体分散物一些物性的研究[J]. 药学学报,1997,32(10):777-781.
[收稿日期] 2000-01-28
[修回日期] 2000-08-10, http://www.100md.com
单位：邓莉(第二军医大学药学院药剂学教研室，上海 200433)；邹豪(第二军医大学药学院药剂学教研室，上海 200433)；蒋雪涛(第二军医大学药学院药剂学教研室，上海 200433)
关键词：水飞蓟宾；固体分散体；泊洛沙姆188；体外溶出度
第二军医大学学报001019 [摘要] 目的：制备了水飞蓟宾的固体分 散体，并检测其体外溶解度及溶出速度。方法：选择尿素、聚乙烯吡 咯烷酮(PVP)、泊洛沙姆188等3种载体，用熔融法和共沉淀法制备水飞蓟宾固体分散体，并 进行差热分析、X-射线粉末衍射分析以鉴别药物在载体中的存在状态，最后进行了体外溶 出研究。结果：水飞蓟宾在PVP中以无定型存在，在泊洛沙姆188中以 微细结晶存在，在尿素中大部分仍以晶体形式存在，少量以分子状态存在。溶出研究结果表 明泊洛沙姆188载体的水飞蓟宾固体分散体的溶解度最大，溶出速度最快。结论： 泊洛沙姆是提高水飞蓟宾溶解度及溶出速度的理想载体。
, 百拇医药
[中图分类号] R 283.6 [文献标识码] A
[文章编号] 0258-879X(2000)10-0961-04
Preparation and evaluation of silibinin solid dispersions in vitro
DENG Li, ZOU Hao, JIANG Xue-Tao
(Department of Pharmaceutics, College of Pharm acy, Second Military Medical University, Shanghai 200433, China)
[ABSTRACT]Objective: To prepare silibinin solid dispersion a nd measure its dissolution in vitro.Methods: Silibinin solid dispersions were obtained with urea, PVP and poloxamer188 as carriers by meltin g and coevaporation methods. Differential thermal analysis and powder X-ray dif fraction were used to determine the status of drug in carriers, and the dissolut ion characteristics in vitro were studied in simulated gastric juice. Results: In PVP- silibinin solid dispersions drug was amorphous; in p oloxamer188-silibinin solid dispersions, drug existed as fine crystal, while in urea-silibinin solid dispersions most of silibinin existed as crystal, only a little as molecule. Poloxamer188 was the better carrier in improving the solutio n and dissolution rate of the drug. Conclusion: Poloxamer188 is a very useful carrier in improving the solubility and dissolution of silibinin.
, 百拇医药
[KEY WORDS]silibinin； solid dispersion； poloxamer188； dissolution in vitro
水飞蓟宾(silibinin)是菊科植物水飞蓟(Silybum marianum Gaertn.)果实中的一种 黄酮成分,具有保肝、降血脂、抗氧化等诸多药理活性，但由于它难溶于水,口服生物利用度 低,故应设法增加其溶解度及溶出速度,以提高生物利用度。国内外报道过许多提高水飞蓟宾 生物利用度的方法，如将水飞蓟宾制成磷脂复合物[1]、水飞蓟宾的β-环糊精包 合物等[2]。Sekiguchi提出利用固体分散体技术提高难溶性药物溶解度的方法已得 到了广泛的应用。我们比较了聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、尿素和泊洛沙姆188(poloxamer188) [3，4] 等3种载体与水飞蓟宾制成的固体分散体,用差热分析(DTA)和X-射线衍射分 析了水飞蓟宾在载体中的存在状态[5],并对其体外溶出度进行了考察，用以筛选水 飞蓟宾固体分散体的载体，为进一步制备理想的水飞蓟宾制剂奠定基础。
, http://www.100md.com
1 材料和方法
1.1 药品和仪器 水飞蓟素原料药(含水飞蓟宾70%，盘锦制药二厂);水飞蓟宾标 准品(上海生物药品检定所);PVPK30(上海化学试剂公司); 泊洛沙姆188(沈阳药科大学药厂 );尿素(西安化学试剂厂);所用试剂均为分析纯。751-G 型分光光度计(上海分析仪器厂); RCD-6型药物溶出度仪(上海黄海药检仪器厂); CDR-1 差热分析仪(上海天平仪器厂);D/ max-rB型转靶X-射线衍射仪(日本Rigaku株式会社)。
1.2 固体分散体 的制备方法[6]
1.2.1 溶剂法 按6∶1，5∶1,4∶1,2∶1准确称量PVP和水飞蓟宾,用适量的无水 乙醇,搅拌溶解得澄明溶液,在60℃水浴上挥去溶剂,再将其放在60℃电热恒温干燥箱内,24 h 后取出粉碎,过80目筛,干燥器内保存备用。
, 百拇医药
1.2.2 熔融法 此法用于制备水飞蓟宾-泊洛沙姆188和水飞蓟宾-尿素固体分散 体,按6∶1，5∶1，4∶1，2∶1准确称量泊洛沙姆188和水飞蓟宾,在60℃ 水浴上加热熔融,搅拌；按比例4∶1，2∶1，1∶1准确称量尿素和水飞蓟宾， 在120℃油浴上加热熔融，搅拌，使药物充分分散在载体中后，立即置于冰盐浴上,剧烈搅拌 ,迅速冷却固化,再放置冰箱(温度为-20℃)冷冻2 h后取出,放在干燥器内干燥数日,粉碎, 过80目筛,备用。
1.3 溶解度的测定 将水飞蓟宾及其固体分散体的样品加入盛有5 ml蒸馏水的试 管内,使其呈饱和状态,置25℃恒温水浴内振摇24 h,达到平衡后取出,于离心机(4 000 r/mi n)上离心15 min，取上清液用紫外分光光度法测定288 nm处的光密度(D)，代入标准 曲线方程:D=-0.036 418 c+0.038 275 (r=0.997 9)，求出溶解度。
1.4 理化性质鉴别[7] (1) 差热分析：升温速率20℃/min；差热量程 为±50 μV; 升温范围30～400℃; 气氛为静态空气。(2) X-射线粉末衍射分析:铜靶,高压 强度40 kV；管电流100 mA;发散、散射和接受狭缝分别为1°，1°，0.3 mm；测速4(°)/mi n。
, 百拇医药
1.5 体外溶出度实验
1.5.1 标准曲线制备 精密称取水飞蓟宾标准品,加无水乙醇溶解,稀释成50 μg/ ml的标准溶液,准确移取1,2,3,4,5,6,7,8 ml于25 ml量瓶中,加入pH 1.2 的人工胃液至刻度 ,摇匀。以1 ml无水乙醇加9 ml溶出介质为空白,在波长288 nm处测定光密度(D),线性回 归得方程: c(μg/ml)=23.763 8 D + 0.604 1(r=0.999 8)。水飞蓟宾在PVP、 泊洛沙姆188、尿素3种辅料的溶出介质中的回收率分别为(100.3±2.4)%，(100.5±0.29 )%，(99.9±1.54)%，日内RSD为0.78%，日间RSD为0.89%。
1.5.2 体外溶出度实验 按《中国药典》(1995版)附录中有关桨法规定进行， 转速(100±1)r/min,水浴温度(37±0.5)℃,溶出介质pH 1.2的人工胃液900 ml。投药量相当 于水飞蓟宾38.5 mg,分别于2， 5， 8， 10， 15， 20， 30， 45， 60， 90 min取样6 ml , 0.8 μm滤膜过滤,同时补充同温度6 ml的溶出介质,滤液直接或稀释后，在288 nm处 测定D。
, http://www.100md.com
2 结果和讨论
2.1 固体分散体的制备 成功制备了水飞蓟宾-PVP (1∶6, 1∶5, 1∶4, 1∶2) 、水飞蓟宾-泊洛沙姆188 (1∶6, 1∶5, 1∶4, 1∶2)和水飞蓟宾-尿素(1∶1,1∶2 ,1∶4)3种固体分散体。
2.2 溶解度 水飞蓟宾的平衡溶解度为0.040 mg/ml;水飞蓟宾-PVP(1∶4)固 体分散体、水飞蓟宾-泊洛沙姆188(1∶5)固体分散体、水飞蓟宾-尿素(1∶4)固体分 散体的平衡溶解度分别为1.741， 20.66， 0.604 mg/ml。水飞蓟宾制成固体分散体后 ,溶解度都提高了，而泊洛沙姆188的增溶作用最明显。
2.3 差热分析实验结果 水飞蓟宾与尿素、PVP、泊洛沙姆188的物理混合物及固 体分散体的DTA结果见图1。
, 百拇医药
图 1 水飞蓟宾及其固体分散体的DTA曲线
Fig 1 DTA profiles of silibinin and
silibinin solid dispersion
a: Silibinin; b: Urea; c: Urea-silibinin (4∶1) physical mixture;
d: Urea-silibinin (4∶1) solid dispersion; e: PVP; f: PVP-silibinin
(4∶1) physical mixture; g: PVP-silibinin (4∶1) solid dispersion;
h: Poloxamer188; i: Poloxamer188-silibinin (5∶1) physical
, 百拇医药
mixture; j: Poloxamer188-silibinin (5∶1) solid dispersion
由于实验所用的原料药水飞蓟素为菊科植物水飞蓟的果实经提取精制而得的混合物，主要成 分为水飞蓟宾,其中还含有水飞蓟宁及水飞蓟亭等，故它的DTA图呈现不特征的吸热峰，在温 度79.3℃左右有一个宽的钝峰，它与尿素及PVP的物理混合物也因此呈现不明显的浅峰，但 在水飞蓟宾与尿素所形成的固体分散体中，此浅峰消失，说明较物理混合物其分散度增加。 PVP的吸热峰为水分蒸发峰，与水飞蓟宾的结晶吸热峰很接近，因此很难辨认出水飞蓟 宾的结晶吸热峰。泊洛沙姆 188在58.8℃及237.5℃处有两个吸热峰,分别为它的熔融峰和蒸 发峰,与水飞蓟宾形成固体分散体后,它的吸热峰比纯的泊洛沙姆188及水飞蓟宾的结晶吸热 峰均前移，说明泊洛沙姆188与水飞蓟宾形成了低共熔物。由于泊洛沙姆188的熔点较低,在D TA程序升温过程中, 泊洛沙姆188与水飞蓟宾的物理混合物中的泊洛沙姆188先于其熔点熔融 ,熔融的泊洛沙姆188成为水飞蓟宾的溶剂,且泊洛沙姆188的比例较大,水飞蓟宾的比例较小, 故物理混合物中的水飞蓟宾吸热峰消失。因此，此种情形下，不宜采用DTA分析证明固体分 散体比物理混合物中药物的分散度改善。
, http://www.100md.com
2.4 X-射线粉末衍射实验结果 X-射线粉末衍射分析结果以图2为代表,由图2看 出,水飞蓟宾有5或6个密而细的结晶峰，泊洛沙姆188在19°～23°有两个强的衍射峰，PVP 没有特征的衍射峰，尿素在5°～40°有多个强的结晶衍射峰。水飞蓟宾与泊洛沙姆188所形成的固体分散体及物理混合物的晶体衍射峰的位置和强度基本一致，说 明此固体分散体是一种简单的低共熔混合物，水飞蓟宾在该固体分散体中以微晶形式分散在 载体中。比较水飞蓟宾与PVP的物理混合物及固体分散体的衍射图，可以看出，固体分散体 中水飞蓟宾的晶体衍射峰明显被抑制了。因为PVP是一种无定型粉末，受它的影响，在制备 固体分散体过程中，水飞蓟宾形成了无定型共沉淀物，使晶体衍射峰消失。比较水飞蓟宾和 尿素的固体分散体及物理混合物的衍射图，有少数峰在强度上变为物理混合物的一半，大部 分峰完全和物理混合物一致，说明多数水飞蓟宾以晶体形式存在，而有少数以分子状态分散 。
图 2 X-射线粉末衍射图谱
, 百拇医药
Fig 2 Powder X-ray diffraction patterns
a: Silibinin； b: Poloxamer188； c: Silibinin-poloxamer188(1∶5)
physical mixture； d: Silibinin-poloxamer188(1∶5)solid dispersion
2.5 体外溶出实验结果 溶出实验中水飞蓟宾固体分散体是以片剂的形式进行实 验的，但本论文是论述水飞蓟宾固体分散体的制备，因此对于片剂的制备过程将另文论述。 3种水飞蓟宾固体分散体在人工胃液中溶出结果见图3～5。从泊洛沙姆188-水飞蓟宾固体分 散体在人工胃液中的溶出速率曲线，可看出载体比例越大，固体分散体溶出速度越快。用威 布尔函数动力学模型拟合,可得出溶出参数，见表1。
, http://www.100md.com
图 3 水飞蓟宾-泊洛沙姆188固体分散体
在人工胃液中的累积溶出曲线
Fig 3 Cumulative dissolution profile of
silibinin-poloxamer188 solid dispersion
in simulated gastric fluid
○: Silibinin; ●: Silibinin-poloxamer188 (1∶5) physical
mixture; △: Silibinin-poloxamer188 (1∶2) solid dispersion;
, 百拇医药 ▲: Silibinin-poloxamer188 (1∶4) solid dispersion;
□: Silibinin-poloxamer188 (1∶5) solid dispersion;
■: Silibinin-poloxamer188 (1∶6) solid dispersion
图 4 水飞蓟宾-PVP固体分散体
在人工胃液中的累积溶出曲线
Fig 4 Cumulative dissolution profile of silibinin-PVP
solid dispersion in simulated gastric fluid
, http://www.100md.com
○: Silibinin; ●: Silibinin-PVP (1∶4) physical mix ture; △:
Silibinin-PVP (1∶2) solid dispersion; ▲: Silibinin-PVP (1∶4)
solid dispersion; □: Silibinin-PVP (1∶5) solid dispersion
从表1可以看出，水飞蓟宾与3种载体(尿素、PVP、泊洛沙姆188)制成固体分散体后,溶 解度及溶出速度都提高了。但比较起来,泊洛沙姆188作为载体,对水飞蓟宾的体外溶出速度 提高最大,尿素最小，而且泊洛沙姆188在固体分散体中的比例越大,溶出速度也越大。水飞 蓟宾与泊洛沙姆188以1∶6的比例形成的固体分散体溶出50%(T50)所需时间只 有2.24 min，而1∶5的固体分散体的T50也只有2.82 min，比水飞蓟宾原料药的 溶出速度明显提高。由图2可知，水飞蓟宾在泊洛沙姆188中以微晶态存在，而且泊洛沙姆18 8还具有增溶及润湿作用,故泊洛沙姆188是提高水飞蓟宾的溶解度及溶出速度的良好载体， 对于制备理想的水飞蓟宾制剂有较好的开发及利用价值。
, 百拇医药
表 1 3种载体制备的水飞蓟宾
固体分散体的溶出参数
Tab 1 Dissolution parameters of silibinin solid
dispersion with 3 kinds of carriers
(n=6,
±s) SamplesT50(t/min)
Td(t/min)
m
, http://www.100md.com Silibinin
247.30±1.9
529.70±3.3
0.481±0.15
Silibinin-
2.24±0.57
2.91±0.52
1.398±0.14
poloxamer188
(1∶6) SD
Silibinin-
2.82±0.25
, http://www.100md.com
4.10±0.13
1.461±0.11
poloxamer188
(1∶5) SD
Silibinin-
6.27±0.49
8.70±0.32
0.365±0.13
poloxamer188
(1∶4) SD
Silibinin-
, http://www.100md.com 11.44±0.31
38.70±0.27
0.300±0.11
poloxamer188
(1∶2) SD
Silibinin-
67.32±3.7
403.70±5.3
0.186±0.16
poloxamer188
(1∶5) PM
, 百拇医药 Silibinin-PVP
130.99±5.4
323.80±7.7
0.404±0.27
(1∶2) SD
Silibinin-PVP
54.98±1.5
250.30±2.1
0.250±0.03
(1∶4) SD
Silibinin-PVP
, 百拇医药
38.56±2.8
152.10±4.3
0.261±0.09
(1∶5) SD
Silibinin-PVP
141.40±5.8
729.50±9.7
0.305±0.23
(1∶4) PM
Silibinin-urea
234.00±11.2
, 百拇医药
545.30±11.6
0.433±0.27
(1∶1) SD
Silibinin-urea
230.20±10.9
553.30±11.3
0.183±0.09
(1∶2) SD
Silibinin-urea
227.30±8.3
431.40±10.2
, 百拇医药
0.273±0.12
(1∶4) SD
Silibinin-urea
373.20±12.4
573.30±12.7
0.213±0.16
(1∶4) PM
SD: Solid dispersion; PM: Physical mixture; T50: Time of 50% dissolved; Td: Time of 63.2% dissolved; m:Slope
, http://www.100md.com
图 5 水飞蓟宾-尿素固体分散体
在人工胃液中的累积溶出曲线
Fig 5 Cumulative dissolution profile of silibinin-urea
solid dispersion in simulated gastric fluid
○: Silibinin; ●: Silibinin-urea (1∶1) solid dispe rsion;
△: Silibinin-urea (1∶4) solid dispersion;
▲: Silibinin-urea (1∶2) solid dispersion;
, 百拇医药
□: Silibinin-urea (1∶4) physical mixture
[作者简介] 邓莉(1973-)，女(汉族)，硕士，现在烟台警备区门诊部工作.
[参 考 文 献]
[1] Morazzoni P, Magistretti MJ, Giachetti C， et al. Compara tive bioavailability of silipide, a new flavanolignan complex, in rats[J]. Eu r J Drug Metab Pharmacokinet,1992,17(1):39-44.
[2] 苑辉卿, 娄红祥，薛克亮. 水飞蓟素及其复合物的近期研究[J]. 国外医学 *中医中药分册,1996,18(1):3-5.
, 百拇医药
[3] 林东海, 郑俊民. 泊洛沙姆在药学上的应用[J]. 中国新药杂志,1995,4(1): 26-28.
[4] 靳和国,胡佳文,吴晓华. 泊洛沙姆在扑热息痛片中的应用[J]. 中国医药工 业杂志,1995,26(4):157-158.
[5] 陆 彬 主编.药物新剂型与新技术[M]. 北京:人民出版社,1998.16-22.
[6] 戴叶军, 陆锦芳, 曾健华,等. 尼莫地平与泊洛沙姆固体分散体的制备及其体 外溶出度[J]. 中国医药工业杂志,1998,29(12):550-552.
[7] 赵 红, 郑俊民 , 张泳华. 环孢素A固体分散物一些物性的研究[J]. 药学学报,1997,32(10):777-781.
[收稿日期] 2000-01-28
[修回日期] 2000-08-10, http://www.100md.com
参见：首页 > 中医药 > 中药专业 > 中草药汇编 > 中药大典 > 全草类 > 水飞蓟