血小板膜糖蛋白Ⅱb／Ⅲa受体拮抗剂在心血管病中的应用
血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂在心血管病中的应用
柯永胜 杨尚印
摘 要：本文系统介绍了血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂在心血管病中的应用现状，根据目前的几项大规模临床研究结果，其在临床心血管病治疗方面具有广阔的应用前景。
关键词：血小板；受体；心血管疾病/药物疗法
@@血小板膜糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa复合物作为纤维蛋白原(Fig)受体，在血小板聚集过程中起重要作用，因而与心血管系统疾病发生、发展有着密切关系。其受体拮抗剂也正广泛用于临床心血管病的治疗，取得令人满意的疗效。
1血小板膜GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂的作用机制血小板膜GPⅡb/Ⅲa受体存在于血小板膜表面，在血小板激活时大量表达，是引起血小板聚集的共同通路。所有血小板聚集剂(5-HT、ADP、凝血酶、血栓素、NE等)与各自受体结合后，都必须经血小板膜GPⅡb/Ⅲa受体才能引起血小板聚集。引起血小板聚集的配体如Fig大多含有RGD序列，是血小板膜GPⅡb/Ⅲa受体特异性的识别、结合位[1]。在血小板聚集剂作用下，血小板发生活化、变形、释放，血小板膜GPⅡb/Ⅲa受体表达增加，受体构型变化或其微环境改变暴露Fig的受体，Figa。链上的RGD序列与y链的羧基末端序列分别与GPⅡb/Ⅲa受体的不同部位结合，如GPⅡb第296~306位残基为Y链羧基末端序列的结合部位，而GPⅢa的第217—231位残基则为RGD的结合区[2-3]。由于Fig特有的对称重复结构，使其可同时与两个血小板反应导致血小板聚集。血小板膜GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂通过阻断或妨碍血小板GPⅡb/Ⅲa受体与Fig的结合部位结合，即使存在血小板活化亦不能形成血小板血栓，从而达到抗血栓目的。
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2血小板膜GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂分类包括血小板膜GPⅡL/Ⅲa受体单克隆抗体和竞争性受体拮抗剂。
3血小板膜Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂的应用许多心血管系统疾病如高血压、冠心病等均存在内皮细胞损伤，血管内皮损伤暴露出内皮下胶原纤维、vonWillebrand因子(Vwf)等配体，血小板激活，血小板膜GPⅡb/Ⅲa受体表达增加，进一步引起血小板聚集。激活的血小板不但参与止血和凝血过程，还释放多种血管活性物质、细胞因子和生长因子，参与不稳定性心绞痛、急性心肌梗死的病理生理过程，参与介入治疗后的急性或亚急性血栓再闭塞和血管再狭窄的发生。溶血栓药物如SK、UK、ft-PA等又可激活血小板，导致再梗死的发生。因此，抗血小板聚集成为心血管疾病首要治疗措施之一Coller等[4]在狗和猴的血栓膜型中用7k3-(Fab’)2片断0.8mg/kg消除了体内血小板血栓形成，此时，大约阻断了85%的血小板膜GPⅡb/Ⅲa受体。进一步在猴的血栓模型中观察到剂量效应关系，表明0.1-0.4mg/kg7E3-(Fab’)，即能达到抑制血栓形成的作用。Yasuda等[5]在狗溶血栓模型中用rt-PA进行溶栓治疗后用7E3-(Pab’)2，结果预防了再梗死的发生(10/10)至少120min，而单用ft-PA组7/8只平均于7min即发生再梗死。Gold等[6]在同样的模型中用7E3-(Fab’)2预处理后再静脉推注t-PA(0，45mg/kg)1次，6只狗平均于注射后6min再通，且无1只发生再梗死，而单用t-PA组于注射t-PA4次后仍有2/7只未再通，5只再通的平均时间为33min，且均平均于再通后11min发生再梗死。有报道，用7E3-(Fab’)2L与双链尿激酶进行化学连接后溶栓效果明显优于单用双链尿激酶。此外，抗配基诱导的结合位点(LIBS)单克隆抗体与单链尿激酶化学连接能明显促进血浆凝块或富含血小板凝块的溶解。由于抗LIBS单克隆抗体对血栓的高亲和力和高特异性，故可减少纤溶剂用量而减少全身副作用[7-8]。Cold等[9]首先应用血小板膜GPⅡL/Ⅲa受体单克隆抗体进行了I期临床试用。16例不稳定型心绞痛病人使用7E3-(Fab’)2后，血小板聚集功能明显受抑，并表现出血时间延长，但无明显自发性出血现象，亦无血小板计数的明显下降，当出血时间为正常的2倍以上时，无心绞痛发作。血小板膜GPⅡb/Ⅲa受体单克隆抗体预防缺血并发症的评估(EPlC)是这类药物首项大规模试验[10]，共入选PTCA和冠状动脉旋切术易发生急性闭塞的病人2099例，所有病人均接受阿司匹林和肝素，病人随机分成3组：安慰剂静注和静滴，7E3-(Fab’)2静注(0，25mg/kg)和安慰剂静滴，7E3—(Fab’)2(0.25mg/kg)静注和7E3-(Fab’)2以10μg/min的速度连续静滴12h。观察30d内发生的复合终点意外事件；死亡、非致命心肌梗死、紧急血管再通术。结果发现，虽然死亡率未降低，但非致死性心肌梗死和紧急血管再通术显著减少，7E3-(Fab’)2静注和静滴组与安慰剂组比较，总意外事件率从12.8%降至8.3%，相对降低36%；6个月随访期再狭窄降低25%。首次证明抗血小板膜GPⅡb/Ⅲa受体单克隆抗体可降低随后血管再通术的需要。EPIC试验3年的随访结果显示对主要终点意外事件的影响仍维持存在[11]。CAPTURE试验[12]入选药物治疗无效的不稳定性心绞痛预做PTCA病人，术前应用7E3—(Fab’)2(静注加静滴)治疗18-24h，术后1h停药。对1265例入选病人的分析结果显示，与安慰剂比较，7E3-(Fab')2使30d复合终点意外事件降低29%，使术前和围手术期急性心肌梗死的发生下降50%，但这些效果至6个月消失，可能与术后过早停药有关。Azar等[13]比较了联用血小板膜GPⅡb/Ⅲa受体单克隆抗体Abciximab与否对首次行PTCA的急性心肌梗死病人疗效的影响。将182例急性心肌梗死病人分成常规血管成形术治疗组(79例)和血管成形术成功后接受Abciximab治疗组(103例)，Abciximab于血管成形术后即刻给予0.25mg/kg，之后一组以lOμg/mlin速度持续静脉滴注12h(87例)，另一组不继续使用Abciximab(16例)。30d随访期内，不稳定型心绞痛、再梗死、靶血管重建和各种原因引起的死亡率在常规治疗组为13.5%，接受Abciximab治疗组为4%，在接受持续12h静脉滴注Aabciximab组为2.4%。中期随访期间(7+-4十月)，上述各种意外的发生率在3组分别为32，4%、17%、13.1%。采用Cox比例风险模型发现，单次注射Abciximab之后持续静脉滴注12h，是减少上述意外发生的独立预测(79例)和血管成形术成功后接受Abciximab治疗组(103例)，Abciximab于血管成形术后即刻给予0.25mg/kg，之后一组以lOμg/mlin速度持续静脉滴注12h(87例)，另一组不继续使用Abciximab(16例)。30d随访期内，不稳定型心绞痛、再梗死、靶血管重建和各种原因引起的死亡率在常规治疗组为13.5%，接受Abciximab治疗组为4%，在接受持续12h静脉滴注Aabciximab组为2.4%。中期随访期间(7+-4十月)，上述各种意外的发生率在3组分别为32，4%、17%、13.1%。采用Cox比例风险模型发现，单次注射Abciximab之后持续静脉滴注12h，是减少上述意外发生的独立预测(79例)和血管成形术成功后接受Abciximab治疗组(103例)，Abciximab于血管成形术后即刻给予0.25mg/kg，之后一组以lOμg/mlin速度持续静脉滴注12h(87例)，另一组不继续使用Abciximab(16例)。30d随访期内，不稳定型心绞痛、再梗死、靶血管重建和各种原因引起的死亡率在常规治疗组为13.5%，接受Abciximab治疗组为4%，在接受持续12h静脉滴注Aabciximab组为2.4%。中期随访期间(7+-4十月)，上述各种意外的发生率在3组分别为32，4%、17%、13.1%。采用Cox比例风险模型发现，单次注射Abciximab之后持续静脉滴注12h，是减少上述意外发生的独立预测因子。证明对急性心肌梗死病人首次行血管成形术时给予Abeiximab能提高中短期疗效，尤其是单次注射后再持续静脉滴注12h效果更佳。PROLOG试验[14]观察在常规应用Abciximab基础上，减少肝素剂量和早期拔管对PTCA的疗效及安全性的影响，结果证明应用Ab-ciximab可降低术中肝素用量，疗效不受影响。Integrelin抑制血小板聚集和防止冠状动脉血栓形成试验(1MPACT)[15]将150例进行常规介入治疗的冠心病病人随机分成安慰剂组，4h静滴Integrilin(1.Oμg·kg-1/min)组和12h静滴Integrilin(剂量同前)组，证实复合终点意外事件从11.9%降至5.6%。IMPACTⅡ试验[16]入选各种构成的FICA病人4010例，分为安慰剂组和高低两个不同剂量的Integrilin组，在应用肝素和阿司匹林的基础上，静脉注射给药加静脉滴注持续24h。证实24h复合终点意外事件下降30%～35%，但30d只下降13%～19%。RESTORE试验[17]将入选的高危FTCA或定向旋切病人随机分为静脉注射加持续静脉滴注Tirofiban36h组和安慰剂组，在用药48h临床复合终点率下降38%，7d下降27%，但30d只有16%。对急性冠状动脉综合征病人的大规模多中心随机双盲对照试验证实使用血小板膜GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂较常规使用阿司匹林和(或)肝素更有效[18]。PRISM试验比较Timfiban和普通肝素48h持续静脉滴注对心肌缺血复合终点意外事件(死亡、急性心肌梗死和难治性心绞痛)的影响。结果表明，使用Tirofibm,可使48h复合终点意外事件下降37.0%，30d两组复合终点意外事件无明显差异，但死亡下降39.0%。PRISM-PLUS试验将入选的高危不稳定性心绞痛和非Q波心肌梗死病人在常规阿司匹林、静脉肝素治疗基础上，一组用Tirofiban静脉滴注至少48h，另一组不用，结果7d复合终点意外事件下降34.0%，心肌梗死危险性降低了47.0%，30d复合终点意外事件降低23.0%，但大出血意外有所增加。PUSUTF试验共收入急性冠状动脉综合征病人10948例，随机分为低剂量、高剂量Integrilin组和安慰剂对照组，结果高剂量Integrilin组30d死亡和非致命性心肌梗死明显下降。PARAGON试验[19]证实Lanai—fiban可使30d复合终点意外事件降低9.0%～10.0%。PARADIGM研究[20]将起病12h内具有缺血性胸痛持续20min以上，具有下列心电图特点病人被列入研究对象：相邻两个以上肢导联ST段抬高≥lmm或胸导联ST段抬高≥2mm，无溶栓禁忌证。所有病人均接受t-PAl00mg(>90min)或SKl50万U(>1h)，口服阿司匹林160-325mg/d，使用t-PA治疗者于溶栓后静脉使用肝素至少24h，而使用SK治疗者治疗者溶栓后24h内不使用肝素，肝素首次注射5000U，之后以1000U/h静脉滴注，使APTT维持在60～85s之间。Lamifiban给予方法：A组：15例首次注射300μg，之后以1.0μg/min的速度静脉滴注24h(A1)，另15例首次注射400μg，之后以2.0μg/min速度静脉滴注24h(A2)；B组：112例首次注射400μg，继以1.5μg/min的速度静脉滴注24h(B1)，6l例给予安慰剂(B2)；C组：94例首次注射400μg，继以2.0μg/min的速度静脉滴注48h(c1)，56例给予安慰剂(C2)。结果Lamifiban拮抗ADP诱导的血小板聚集作用呈剂量依赖性，在A2、B1和C1组其抗血小板聚集作用最强，尤其是与SK联用时，抗血小板聚集作用最佳。临床意外事件比较各组无显著性差异；连续心电图监测结果表明，使用Lamifiban治疗组与安慰剂组比较，再灌注速度和稳定性均明显提高；但仅34例于溶栓后90min行冠状动脉造影，不能评价其疗效，有待于更进一步研究。
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总之，现有的研究结果证明，无论是血小板膜GPⅡb/Ⅲa受体单克隆抗体还是竞争性受体抑制剂，均是强烈的血小板聚集抑制药物，可改善冠状动脉通畅的持续状态，增强溶栓剂的效果，防止再闭塞的发生等作用，明显改善高危冠心病病人的预后，值得进一步深入研究。(全文见PDF)
作者单位：柯永胜(皖南医学院心弋矶山医院心内科 (241001))
杨尚印(皖南医学院心弋矶山医院心内科 (241001))
参考文献：
[1]Coller BS.Blockade of plateletⅡh/Ⅲa receptors as an antlthrombotic strategy,. Circulation,1995;92:2373-2380
, 百拇医药 [2]D' Souza S, Ginsberg MH. Plow EF. Implication of the GPⅡb296-306 sequence in the ligand binding function of GlⅡb/Ⅲa. Thromb Haemost, 1991.'65:827~835
[3]Truybulec M. Lasz EC. Cook JJ et al. Binding of platelet glycoproteinⅡb..,derived peptide (GPⅡb 217-231) to fibrlnogen A a chain. Thromb Haemost, 1991;65:1067～1075
[4]Coller BS. F,Jlis JD, Smith SR et al. Abolition of in vivo platelet hrombus formation in primates with monoclonal antibodies to the platelet GPⅡb/Ⅲa receptor. Circulafion, 1989;80:1766～1773
, http://www.100md.com
[5]Yasuda T. Gold HK, Fallon JT et al. Monoclonal antibody against the platelet glycoproteln (GP)Ⅱb/Ⅲa receptor prevents coronary artery, recombinant tissue-type plasminogen activator in dogs. J Clin lnvest, 1988;81:1245~1255
[6]Gold HK. Coller BS, Yasuda T et al. Rapid and snatained coronary artery recanalizatinn with combined bolus injection of recombinant tissue-type plasminogen activator and monodonal antlplatelet GP Ⅲb/Ⅲa antibody in a canine preparation,Circulation,1988;77:670～678
, http://www.100md.com
[7]Bode C, Melhardt G, Runge MS et al. Conjngation of urokinase to antiplatelet antibody results in a more potent fibrinolytic agent. Thmmb Haemost,1989;62:483~491
[8]Lijnen HR. Collen D. Towords the development of improved thrombolytic agents. Br J Haemost, 1991;77:261~270
[9]Gold HK. Gimple LW. Yasuda T et d. Pharmacodynamic study of F(ab' )2 fragments of murine monoclonal antibody 7E3 dircoted against human platelet GPⅡb/Ⅲa in patients with unstable angina pectoris. J Clin Invest, 1990;86:651～658
, 百拇医药
[10]The EPIC investigators. Usa of a monoclonal antibody directed against the platelet glycoprotein Ⅱb/Ⅲa receptor in highrisk coronary angioplasty. N Engl J Meal, 1994;330:956~961
[11]Topoi EJ, Califf RM, Weisman HF el aL.Long-term protection from myocarclial ischemic events in a randomized trial of brief intagrin β3 blockade with pemutaneous coronary intervention. JAM& 1997;278:479-484
[12]The CAPTURE study. Randomized placebo-controlled trial of abeiximab bofore and during coronary, intervention in refractory unstable angina. Laneet,1997;349:1429～1435
, http://www.100md.com
[13]Azar RR, MeKay MSR RG, Thompson PD et aL.Abciximab in primary coronary, angioplaaty for acute myocardial infarction improves short-and mediumqerm outeomesdACC,1998;32:1996～2002
[14]Lineoff AM, Tcheng JE, Califf RM et ot. For PROLOG invstigators. Staedard versus low-dose weight-adjusted heparin in patients treated with the platelet glycoprotein Ⅱb/Ⅲa receptor antibody fragment abeiximab (e7E3 Fab) during pereutaneouscoronary revascularization. Am J Cardioal,1997;79:.286-291
, http://www.100md.com
[15]Ohrnan EM, Kleiman NA, Gacioch G et al. For the IMPACTAMI investigators. Combined aceelarated tissue plaminogen activator and platelet glycoprotelnⅡb/Ⅲa integrin blockade witl; integrlin (TM) in acute myocardial infarction: results from a radomized, placebocontrolled,dose-ranging trial. Cireulatinn, 1997;95:846~854
[16]The IMPACT-Ⅱ investigators. Randomised placnho-controlled trial of effect of eptifibatideon complications of pereataneous coronary intervention: IMPACT- II .Lancet, 1997;349:1422-1442
, http://www.100md.com
[17]The RESTORE investigators. Effects of platelet glycoproteinⅡb/Ⅲa blockade with timfiban on adverse cardiac events in patients with unstable angina or acute myocardial infamtion undergoing coronary angioplasty. Cireulation, 1997;96:1445～1451
[18]Fergason JJ. Meeting highlights. XIX congress of the European society of cardiology. Cirediaton,1997;96:3818～3821
[19]The PARAGON invesfigatom. An international, randomized, controlled trial of lamifihan, a platelet glycopmtein Ⅱb/Ⅲa inhibitor, hepantt, or both in unstable magina. Circulation, 1998; 97:2386～2395
[20]The PARADIGM investigatom. Combining thrombolysis with the platelet glycopmtein Ⅱb/Ⅲa inhibitor lamitiban: results of the platelet aggregation receptor antagonist dose investigation and repeffusion gain in myocardial infarction (PARADIGM) trial. JACC,1998;32:2003～2010, 百拇医药
柯永胜 杨尚印
摘 要：本文系统介绍了血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂在心血管病中的应用现状，根据目前的几项大规模临床研究结果，其在临床心血管病治疗方面具有广阔的应用前景。
关键词：血小板；受体；心血管疾病/药物疗法
@@血小板膜糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa复合物作为纤维蛋白原(Fig)受体，在血小板聚集过程中起重要作用，因而与心血管系统疾病发生、发展有着密切关系。其受体拮抗剂也正广泛用于临床心血管病的治疗，取得令人满意的疗效。
1血小板膜GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂的作用机制血小板膜GPⅡb/Ⅲa受体存在于血小板膜表面，在血小板激活时大量表达，是引起血小板聚集的共同通路。所有血小板聚集剂(5-HT、ADP、凝血酶、血栓素、NE等)与各自受体结合后，都必须经血小板膜GPⅡb/Ⅲa受体才能引起血小板聚集。引起血小板聚集的配体如Fig大多含有RGD序列，是血小板膜GPⅡb/Ⅲa受体特异性的识别、结合位[1]。在血小板聚集剂作用下，血小板发生活化、变形、释放，血小板膜GPⅡb/Ⅲa受体表达增加，受体构型变化或其微环境改变暴露Fig的受体，Figa。链上的RGD序列与y链的羧基末端序列分别与GPⅡb/Ⅲa受体的不同部位结合，如GPⅡb第296~306位残基为Y链羧基末端序列的结合部位，而GPⅢa的第217—231位残基则为RGD的结合区[2-3]。由于Fig特有的对称重复结构，使其可同时与两个血小板反应导致血小板聚集。血小板膜GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂通过阻断或妨碍血小板GPⅡb/Ⅲa受体与Fig的结合部位结合，即使存在血小板活化亦不能形成血小板血栓，从而达到抗血栓目的。
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2血小板膜GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂分类包括血小板膜GPⅡL/Ⅲa受体单克隆抗体和竞争性受体拮抗剂。
3血小板膜Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂的应用许多心血管系统疾病如高血压、冠心病等均存在内皮细胞损伤，血管内皮损伤暴露出内皮下胶原纤维、vonWillebrand因子(Vwf)等配体，血小板激活，血小板膜GPⅡb/Ⅲa受体表达增加，进一步引起血小板聚集。激活的血小板不但参与止血和凝血过程，还释放多种血管活性物质、细胞因子和生长因子，参与不稳定性心绞痛、急性心肌梗死的病理生理过程，参与介入治疗后的急性或亚急性血栓再闭塞和血管再狭窄的发生。溶血栓药物如SK、UK、ft-PA等又可激活血小板，导致再梗死的发生。因此，抗血小板聚集成为心血管疾病首要治疗措施之一Coller等[4]在狗和猴的血栓膜型中用7k3-(Fab’)2片断0.8mg/kg消除了体内血小板血栓形成，此时，大约阻断了85%的血小板膜GPⅡb/Ⅲa受体。进一步在猴的血栓模型中观察到剂量效应关系，表明0.1-0.4mg/kg7E3-(Fab’)，即能达到抑制血栓形成的作用。Yasuda等[5]在狗溶血栓模型中用rt-PA进行溶栓治疗后用7E3-(Pab’)2，结果预防了再梗死的发生(10/10)至少120min，而单用ft-PA组7/8只平均于7min即发生再梗死。Gold等[6]在同样的模型中用7E3-(Fab’)2预处理后再静脉推注t-PA(0，45mg/kg)1次，6只狗平均于注射后6min再通，且无1只发生再梗死，而单用t-PA组于注射t-PA4次后仍有2/7只未再通，5只再通的平均时间为33min，且均平均于再通后11min发生再梗死。有报道，用7E3-(Fab’)2L与双链尿激酶进行化学连接后溶栓效果明显优于单用双链尿激酶。此外，抗配基诱导的结合位点(LIBS)单克隆抗体与单链尿激酶化学连接能明显促进血浆凝块或富含血小板凝块的溶解。由于抗LIBS单克隆抗体对血栓的高亲和力和高特异性，故可减少纤溶剂用量而减少全身副作用[7-8]。Cold等[9]首先应用血小板膜GPⅡL/Ⅲa受体单克隆抗体进行了I期临床试用。16例不稳定型心绞痛病人使用7E3-(Fab’)2后，血小板聚集功能明显受抑，并表现出血时间延长，但无明显自发性出血现象，亦无血小板计数的明显下降，当出血时间为正常的2倍以上时，无心绞痛发作。血小板膜GPⅡb/Ⅲa受体单克隆抗体预防缺血并发症的评估(EPlC)是这类药物首项大规模试验[10]，共入选PTCA和冠状动脉旋切术易发生急性闭塞的病人2099例，所有病人均接受阿司匹林和肝素，病人随机分成3组：安慰剂静注和静滴，7E3-(Fab’)2静注(0，25mg/kg)和安慰剂静滴，7E3—(Fab’)2(0.25mg/kg)静注和7E3-(Fab’)2以10μg/min的速度连续静滴12h。观察30d内发生的复合终点意外事件；死亡、非致命心肌梗死、紧急血管再通术。结果发现，虽然死亡率未降低，但非致死性心肌梗死和紧急血管再通术显著减少，7E3-(Fab’)2静注和静滴组与安慰剂组比较，总意外事件率从12.8%降至8.3%，相对降低36%；6个月随访期再狭窄降低25%。首次证明抗血小板膜GPⅡb/Ⅲa受体单克隆抗体可降低随后血管再通术的需要。EPIC试验3年的随访结果显示对主要终点意外事件的影响仍维持存在[11]。CAPTURE试验[12]入选药物治疗无效的不稳定性心绞痛预做PTCA病人，术前应用7E3—(Fab’)2(静注加静滴)治疗18-24h，术后1h停药。对1265例入选病人的分析结果显示，与安慰剂比较，7E3-(Fab')2使30d复合终点意外事件降低29%，使术前和围手术期急性心肌梗死的发生下降50%，但这些效果至6个月消失，可能与术后过早停药有关。Azar等[13]比较了联用血小板膜GPⅡb/Ⅲa受体单克隆抗体Abciximab与否对首次行PTCA的急性心肌梗死病人疗效的影响。将182例急性心肌梗死病人分成常规血管成形术治疗组(79例)和血管成形术成功后接受Abciximab治疗组(103例)，Abciximab于血管成形术后即刻给予0.25mg/kg，之后一组以lOμg/mlin速度持续静脉滴注12h(87例)，另一组不继续使用Abciximab(16例)。30d随访期内，不稳定型心绞痛、再梗死、靶血管重建和各种原因引起的死亡率在常规治疗组为13.5%，接受Abciximab治疗组为4%，在接受持续12h静脉滴注Aabciximab组为2.4%。中期随访期间(7+-4十月)，上述各种意外的发生率在3组分别为32，4%、17%、13.1%。采用Cox比例风险模型发现，单次注射Abciximab之后持续静脉滴注12h，是减少上述意外发生的独立预测(79例)和血管成形术成功后接受Abciximab治疗组(103例)，Abciximab于血管成形术后即刻给予0.25mg/kg，之后一组以lOμg/mlin速度持续静脉滴注12h(87例)，另一组不继续使用Abciximab(16例)。30d随访期内，不稳定型心绞痛、再梗死、靶血管重建和各种原因引起的死亡率在常规治疗组为13.5%，接受Abciximab治疗组为4%，在接受持续12h静脉滴注Aabciximab组为2.4%。中期随访期间(7+-4十月)，上述各种意外的发生率在3组分别为32，4%、17%、13.1%。采用Cox比例风险模型发现，单次注射Abciximab之后持续静脉滴注12h，是减少上述意外发生的独立预测(79例)和血管成形术成功后接受Abciximab治疗组(103例)，Abciximab于血管成形术后即刻给予0.25mg/kg，之后一组以lOμg/mlin速度持续静脉滴注12h(87例)，另一组不继续使用Abciximab(16例)。30d随访期内，不稳定型心绞痛、再梗死、靶血管重建和各种原因引起的死亡率在常规治疗组为13.5%，接受Abciximab治疗组为4%，在接受持续12h静脉滴注Aabciximab组为2.4%。中期随访期间(7+-4十月)，上述各种意外的发生率在3组分别为32，4%、17%、13.1%。采用Cox比例风险模型发现，单次注射Abciximab之后持续静脉滴注12h，是减少上述意外发生的独立预测因子。证明对急性心肌梗死病人首次行血管成形术时给予Abeiximab能提高中短期疗效，尤其是单次注射后再持续静脉滴注12h效果更佳。PROLOG试验[14]观察在常规应用Abciximab基础上，减少肝素剂量和早期拔管对PTCA的疗效及安全性的影响，结果证明应用Ab-ciximab可降低术中肝素用量，疗效不受影响。Integrelin抑制血小板聚集和防止冠状动脉血栓形成试验(1MPACT)[15]将150例进行常规介入治疗的冠心病病人随机分成安慰剂组，4h静滴Integrilin(1.Oμg·kg-1/min)组和12h静滴Integrilin(剂量同前)组，证实复合终点意外事件从11.9%降至5.6%。IMPACTⅡ试验[16]入选各种构成的FICA病人4010例，分为安慰剂组和高低两个不同剂量的Integrilin组，在应用肝素和阿司匹林的基础上，静脉注射给药加静脉滴注持续24h。证实24h复合终点意外事件下降30%～35%，但30d只下降13%～19%。RESTORE试验[17]将入选的高危FTCA或定向旋切病人随机分为静脉注射加持续静脉滴注Tirofiban36h组和安慰剂组，在用药48h临床复合终点率下降38%，7d下降27%，但30d只有16%。对急性冠状动脉综合征病人的大规模多中心随机双盲对照试验证实使用血小板膜GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂较常规使用阿司匹林和(或)肝素更有效[18]。PRISM试验比较Timfiban和普通肝素48h持续静脉滴注对心肌缺血复合终点意外事件(死亡、急性心肌梗死和难治性心绞痛)的影响。结果表明，使用Tirofibm,可使48h复合终点意外事件下降37.0%，30d两组复合终点意外事件无明显差异，但死亡下降39.0%。PRISM-PLUS试验将入选的高危不稳定性心绞痛和非Q波心肌梗死病人在常规阿司匹林、静脉肝素治疗基础上，一组用Tirofiban静脉滴注至少48h，另一组不用，结果7d复合终点意外事件下降34.0%，心肌梗死危险性降低了47.0%，30d复合终点意外事件降低23.0%，但大出血意外有所增加。PUSUTF试验共收入急性冠状动脉综合征病人10948例，随机分为低剂量、高剂量Integrilin组和安慰剂对照组，结果高剂量Integrilin组30d死亡和非致命性心肌梗死明显下降。PARAGON试验[19]证实Lanai—fiban可使30d复合终点意外事件降低9.0%～10.0%。PARADIGM研究[20]将起病12h内具有缺血性胸痛持续20min以上，具有下列心电图特点病人被列入研究对象：相邻两个以上肢导联ST段抬高≥lmm或胸导联ST段抬高≥2mm，无溶栓禁忌证。所有病人均接受t-PAl00mg(>90min)或SKl50万U(>1h)，口服阿司匹林160-325mg/d，使用t-PA治疗者于溶栓后静脉使用肝素至少24h，而使用SK治疗者治疗者溶栓后24h内不使用肝素，肝素首次注射5000U，之后以1000U/h静脉滴注，使APTT维持在60～85s之间。Lamifiban给予方法：A组：15例首次注射300μg，之后以1.0μg/min的速度静脉滴注24h(A1)，另15例首次注射400μg，之后以2.0μg/min速度静脉滴注24h(A2)；B组：112例首次注射400μg，继以1.5μg/min的速度静脉滴注24h(B1)，6l例给予安慰剂(B2)；C组：94例首次注射400μg，继以2.0μg/min的速度静脉滴注48h(c1)，56例给予安慰剂(C2)。结果Lamifiban拮抗ADP诱导的血小板聚集作用呈剂量依赖性，在A2、B1和C1组其抗血小板聚集作用最强，尤其是与SK联用时，抗血小板聚集作用最佳。临床意外事件比较各组无显著性差异；连续心电图监测结果表明，使用Lamifiban治疗组与安慰剂组比较，再灌注速度和稳定性均明显提高；但仅34例于溶栓后90min行冠状动脉造影，不能评价其疗效，有待于更进一步研究。
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总之，现有的研究结果证明，无论是血小板膜GPⅡb/Ⅲa受体单克隆抗体还是竞争性受体抑制剂，均是强烈的血小板聚集抑制药物，可改善冠状动脉通畅的持续状态，增强溶栓剂的效果，防止再闭塞的发生等作用，明显改善高危冠心病病人的预后，值得进一步深入研究。(全文见PDF)
作者单位：柯永胜(皖南医学院心弋矶山医院心内科 (241001))
杨尚印(皖南医学院心弋矶山医院心内科 (241001))
参考文献：
[1]Coller BS.Blockade of plateletⅡh/Ⅲa receptors as an antlthrombotic strategy,. Circulation,1995;92:2373-2380
, 百拇医药 [2]D' Souza S, Ginsberg MH. Plow EF. Implication of the GPⅡb296-306 sequence in the ligand binding function of GlⅡb/Ⅲa. Thromb Haemost, 1991.'65:827~835
[3]Truybulec M. Lasz EC. Cook JJ et al. Binding of platelet glycoproteinⅡb..,derived peptide (GPⅡb 217-231) to fibrlnogen A a chain. Thromb Haemost, 1991;65:1067～1075
[4]Coller BS. F,Jlis JD, Smith SR et al. Abolition of in vivo platelet hrombus formation in primates with monoclonal antibodies to the platelet GPⅡb/Ⅲa receptor. Circulafion, 1989;80:1766～1773
, http://www.100md.com
[5]Yasuda T. Gold HK, Fallon JT et al. Monoclonal antibody against the platelet glycoproteln (GP)Ⅱb/Ⅲa receptor prevents coronary artery, recombinant tissue-type plasminogen activator in dogs. J Clin lnvest, 1988;81:1245~1255
[6]Gold HK. Coller BS, Yasuda T et al. Rapid and snatained coronary artery recanalizatinn with combined bolus injection of recombinant tissue-type plasminogen activator and monodonal antlplatelet GP Ⅲb/Ⅲa antibody in a canine preparation,Circulation,1988;77:670～678
, http://www.100md.com
[7]Bode C, Melhardt G, Runge MS et al. Conjngation of urokinase to antiplatelet antibody results in a more potent fibrinolytic agent. Thmmb Haemost,1989;62:483~491
[8]Lijnen HR. Collen D. Towords the development of improved thrombolytic agents. Br J Haemost, 1991;77:261~270
[9]Gold HK. Gimple LW. Yasuda T et d. Pharmacodynamic study of F(ab' )2 fragments of murine monoclonal antibody 7E3 dircoted against human platelet GPⅡb/Ⅲa in patients with unstable angina pectoris. J Clin Invest, 1990;86:651～658
, 百拇医药
[10]The EPIC investigators. Usa of a monoclonal antibody directed against the platelet glycoprotein Ⅱb/Ⅲa receptor in highrisk coronary angioplasty. N Engl J Meal, 1994;330:956~961
[11]Topoi EJ, Califf RM, Weisman HF el aL.Long-term protection from myocarclial ischemic events in a randomized trial of brief intagrin β3 blockade with pemutaneous coronary intervention. JAM& 1997;278:479-484
[12]The CAPTURE study. Randomized placebo-controlled trial of abeiximab bofore and during coronary, intervention in refractory unstable angina. Laneet,1997;349:1429～1435
, http://www.100md.com
[13]Azar RR, MeKay MSR RG, Thompson PD et aL.Abciximab in primary coronary, angioplaaty for acute myocardial infarction improves short-and mediumqerm outeomesdACC,1998;32:1996～2002
[14]Lineoff AM, Tcheng JE, Califf RM et ot. For PROLOG invstigators. Staedard versus low-dose weight-adjusted heparin in patients treated with the platelet glycoprotein Ⅱb/Ⅲa receptor antibody fragment abeiximab (e7E3 Fab) during pereutaneouscoronary revascularization. Am J Cardioal,1997;79:.286-291
, http://www.100md.com
[15]Ohrnan EM, Kleiman NA, Gacioch G et al. For the IMPACTAMI investigators. Combined aceelarated tissue plaminogen activator and platelet glycoprotelnⅡb/Ⅲa integrin blockade witl; integrlin (TM) in acute myocardial infarction: results from a radomized, placebocontrolled,dose-ranging trial. Cireulatinn, 1997;95:846~854
[16]The IMPACT-Ⅱ investigators. Randomised placnho-controlled trial of effect of eptifibatideon complications of pereataneous coronary intervention: IMPACT- II .Lancet, 1997;349:1422-1442
, http://www.100md.com
[17]The RESTORE investigators. Effects of platelet glycoproteinⅡb/Ⅲa blockade with timfiban on adverse cardiac events in patients with unstable angina or acute myocardial infamtion undergoing coronary angioplasty. Cireulation, 1997;96:1445～1451
[18]Fergason JJ. Meeting highlights. XIX congress of the European society of cardiology. Cirediaton,1997;96:3818～3821
[19]The PARAGON invesfigatom. An international, randomized, controlled trial of lamifihan, a platelet glycopmtein Ⅱb/Ⅲa inhibitor, hepantt, or both in unstable magina. Circulation, 1998; 97:2386～2395
[20]The PARADIGM investigatom. Combining thrombolysis with the platelet glycopmtein Ⅱb/Ⅲa inhibitor lamitiban: results of the platelet aggregation receptor antagonist dose investigation and repeffusion gain in myocardial infarction (PARADIGM) trial. JACC,1998;32:2003～2010, 百拇医药