MN9202保护血栓大鼠尾动脉血管作用
MN9202保护血栓大鼠尾动脉血管作用
王莉莉 李志超 梅其炳 赵德化
摘 要: 目的 观察新二氢吡啶类钙拮抗剂2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢-3，5-吡啶二羧酸-3-甲酯-5-正戊酯(MN9202)对血栓形成大鼠尾动脉血管平滑肌及内皮功能的影响. 方法 大鼠脚趾sc注射角叉菜胶制备血栓模型，并于注射角叉菜胶前24 h,1 h及注射后24 h ip MN9202 1 μmol.kg-1. 取尾动脉血栓波及不同区域的三段血管，以去甲肾上腺素(NE)，乙酰胆碱(ACh)，亚硝酸钠(NaNO2)为诱导剂，进行离体血管条试验. 结果 与正常对照组比较，模型组尾动脉对3种诱导剂的反应性显著下降，由近端至远端逐渐增加，远端血管的舒张反应完全丧失. 与模型组比较，MN9202组尾动脉各段对NE的收缩反应(mg)有所增强，尤以近端最为显著(135±25 vs 88±20, P<0.05)；近端及中段尾动脉血管对ACh诱导的舒张反应显著改善, Emax 分别为(34±3.8)% vs (27±3.1)% 和 (32±3.4)% vs (24±4.5)% (P<0.05), 对亚硝酸钠诱导的舒张反应有所增加. 结论 MN9202对尾血栓造成的尾动脉血管平滑肌及内皮损伤具有保护作用，这有利于其抗血栓形成作用.
, 百拇医药
关键词：动脉；血栓形成；去甲肾上腺素；乙酰胆碱；吡啶类；MN9202；血管舒张；血管收缩
0 引言
二氢吡啶类(DHP)钙通道阻滞剂是一类扩张冠脉和外周血管的药物. 研究表明，DHP除具有明确的降压作用外，还具有抗血小板聚集和抑制血栓形成作用[1-3]. 但抗栓作用与血管作用的关系少有探讨. 我们曾发现，自行合成的一种新DHP, MN9202具有抗角叉菜胶诱导的大鼠与小鼠尾血栓形成作用，其中以1 μmol.kg-1 剂量效果最好[4,5]. 由于角叉菜胶诱发的尾血栓具有明确的尾动脉血管损伤[6]，因此，拟以此模型探讨DHP抗血栓的血管作用环节及机制.
1 材料和方法
1.1 材料 MN9202由本室合成，核磁共振氢谱确证其结构,HPLC纯度分析大于98%，使用时以二甲基亚砜(Me2SO)：150 g.L-1吐温(V∶V,1∶50)配制. 角叉菜胶(carrageenan,typeI,C1013,Sigma)生理盐水配制. ACh (931214,上海试剂三厂); NE (960106，天津和平制药厂)； 亚硝酸钠(AR,河南焦作市化工三厂). SD大鼠 30只,♂, 体质量220 ～ 280 g, 由本校实验动物中心提供.
, 百拇医药
1.2 方法 大鼠饲养及实验温度(20±1)℃，湿度30%～50%，光照12 h/d. 随机分为3组, 于注射角叉菜胶前24 h,1 h及注射菜胶后24 h，分别ip生理盐水(2 mL.kg-1) 10只为对照组，溶剂(2 mL.kg-1)10只为模型组，MN9202 1 μmol.kg-1 10只为MN9202组. 除正常对照组外各组动物经脚趾 sc 10 g.L-1角叉菜胶0.5 mL.kg-1复制血栓模型[5]. 末次给药1 h后, 断头处死大鼠，迅速游离尾尖至距根部2 cm的全部尾动脉，切除尾尖部骤细部分，在近端、远端及居中部分制备2 cm血管条，并将血管条对切成锯齿状待用. 将不同段血管条同时悬挂在经950 mL.L-1 O2和50 mL.L-1 CO2 37 ℃平衡的Krebs液浴槽中，静息张力600 mg，平衡90 min(每20 min换液1次). 用3×10-5 去甲肾上腺素(NE)预收缩血管，依次加入10-7，10-6，10-5，10-4，3×10-4 mol.L-1 ACh或4×10-2和8×10-2 NaNO2，信号输入WXT型台式自动平衡记录仪，记录血管张力变化.
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统计学处理: 以3×10-5 NE引起的血管条紧张性收缩幅度为对照定为100%,计算出给药后舒张的百分数，以此来表示药物的作用效果. 全部结果以X±s表示，采用组间t检验进行统计学处理.
2 结果
2.1 MN9202对血栓大鼠尾动脉血管内皮的影响 NE预收缩血管，依次加入不同浓度的ACh，可见正常对照组尾动脉各段对ACh诱导的舒张反应无差异；模型组的舒张反应明显降低，并有从近端向远端反应性降低更为明显的趋势，远端对ACh的舒张反应完全丧失. 治疗组尾动脉近端及中段的舒张反应性增强，Emax较模型组增强(P<0.05, Fig 1). 结果表明：MN9202能改善血栓大鼠尾动脉近端及中段对ACh的反应性.
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图 1 MN9202对血栓大鼠尾动脉血管ACh-诱导舒张反应的影响
Fig 1 MN9202 (1 μmol.L-1) effect on ACh-induced
relaxation of rat tail arterial strips precontracted
with NE (3×10-5 mol.L-1) on thrombosis rats
X±s, n=8～10; P: Proximal; M: Middle; D: Distant
section of tail artery. aP<0.05 vs model group;bP<0.01 vs control.
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2.2 MN9202对血栓大鼠尾动脉血管平滑肌的影响 以3×10-5 mol.L-1 NE为收缩剂，依次加入 4×10-2，8×10-2 g.L-1 NaNO2观察血管平滑肌的收缩与舒张功能. 可观察到，对照组大鼠尾动脉各段血管条对NE的收缩与对NaNO2的舒张反应无显著变化. 注射角叉菜胶后，血栓大鼠尾动脉血管各段的收缩反应显著下降，由近端至远端依次更为明显；舒张反应减弱中段血管反应显著降低，远端血管反应完全丧失. MN9202预防性给药能增强血栓大鼠尾动脉近端，中段血管对NE的反应性，而对远端未表现出作用(Fig 2)；在加入8×10-2 g.L-1 NaNO2时, MN9202能够明显增强近端与中段尾动脉血管的舒张反应(Tab 1). 结果表明,MN9202能够弱化血栓大鼠尾动脉血管平滑肌的损伤，改善其收舒功能.
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图 2 MN9202对血栓大鼠尾动脉血管NE诱导收缩反应的影响
Fig 2 MN9202 (1 μmol.L-1) effect on vasoconstrictor
responses to NE (3×10-5 mol.L-1) in tailartery of thrombosis rats
X±s, n=8～10; P: Proximal; M: Middle; D: Distant section of
tail artery. aP<0.05 vs model group;bP<0.01 vs control.
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表 1 MN9202对血栓形成大鼠尾动脉血管NaNO2
(8×10-2(mg.mL-1)诱导的舒张反应的影响
Tab 1 Effect of MN9202 on NaNO2 (8×10-2(mg.mL-1)-induced
relaxation of tail arterial strips precontracted with NE
(3×10-5 mol.L-1) on thrombosis rats (n=8,X±s)
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Group
Tail artery relaxation(%)
Proximal
Middle
Distant
Control
70±7.0
65±6
75±8.1
Model
52±7.5
44±6.3a
, 百拇医药
0b
MN9202 (1 μmol.-1)
63±8.2c
52±5c
0
aP<0.05;bP<0.01 vs control;cP<0.05 vs model group.3 讨论
角叉菜胶是一种较强的致炎物质[7]，其诱发的尾动脉局部血栓形成与血管内炎症密切相关[5,8]. 已知局部炎症时释放的大量炎症物质，如白介素-1，肿瘤坏死因子等可以破坏正常血管内皮细胞维持血凝与纤溶之间的平衡作用，从而促发血栓形成；此外，内皮细胞损伤时舒血管物质如ACh等分泌减少，缩血管物质如内皮素等增多，使局部血管痉挛，加重局部血管缺血缺氧状况，进一步促进血栓形成及血管内皮细胞损伤[9]. 我们发现，角叉菜胶诱导的血栓大鼠，尾动脉各区域血管对NE，NaNO2，ACh反应性均降低，尤以血栓严重的尾动脉远端为甚，中段和近端较轻. 表明尾血栓形成时尾动脉血管内皮细胞及平滑肌细胞功能均有严重损伤，其程度与血栓波及范围有密切关系.
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MN9202预防性给药，能够使尾动脉病变较轻的近端与中段对ACh的反应性增高. 提示MN9202可以减轻角叉菜胶对血管内皮细胞的损害，保护内皮细胞，使内皮细胞本身功能趋于恢复. 由于钙拮抗剂本身不影响ACh的作用[10]，我们对同类二氢吡啶类钙拮抗剂DCDDP的研究发现，DCDDP能够提高血浆中SOD的活性，减少血浆中丙二醛MDA的含量[11]. 因此这种内皮细胞的保护作用可能与DHP的抗氧化抑制超氧自由基作用有关[12]. 此外，我们还发现MN9202能够使血栓形成大鼠尾动脉血管近端、中段血管对NE及高浓度的NaNO2的反应性升高，也表明，血管平滑肌功能也有所改善；由于NaNO2不需经内皮起作用，NaNO2舒张反应与内皮细胞无关[13]. 说明MN9202同样保护血管平滑肌的功能. 推测这种作用与二氢吡啶类钙通道阻滞剂经典的扩张血管的作用以及阻滞细胞钙离子超载造成广泛的细胞损伤作用相关[14]. 但同时，本实验也显示，在血栓形成病变重的尾动脉远端，MN9202无效. 提示，MN9202尚不是根本逆转血栓形成的化合物，其血管保护作用是有限的.
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综上所述，本实验初步说明角叉菜胶诱导的尾血栓形成既有血管内皮细胞的损伤也存在平滑肌舒张及收缩功能的损伤；二氢吡啶类钙通道阻滞剂MN9202在一定程度上能够减轻角叉菜胶对大鼠尾动脉血管内皮细胞和平滑肌细胞的损伤，保护其功能，这可能是MN9202有利于抗血栓形成的一个方面.
基金项目：国家科委医药创新博士基金资助项目(94-B-04)
作者简介：王莉莉(1963-)，女(汉族)，安徽省舒城人. 博士，现为军事医学科学院毒物药物研究所博士后. Tel.(010)66874608
王莉莉(第四军医大学基础部药理学教研室, 陕西 西安710033)
李志超(第四军医大学基础部药理学教研室, 陕西 西安710033)
梅其炳(第四军医大学基础部药理学教研室, 陕西 西安710033)
, 百拇医药
赵德化(第四军医大学基础部药理学教研室, 陕西 西安710033)
参考文献:
[1] Rostagno C, Abbate R, Gensini GF. In vitro effects of two novel calcium antagonists (nitrendipine and nisodipine) on intraplatelet calcium redistribution, platelet aggregation and thromboxan A2 formation. Comparison with diltazem, nifedipine and verapamil[J]. Thromb Res,1991; 63(4):457-462.
[2] Adam KMM, Glenn F, Armida PTD. Comparison of verapamil and nifidipine in thrombosis models[J]. Proc Soc Exp Biol Med,1986;183(1):86-91.
, 百拇医药
[3] 王莉莉,梅其炳，赵德化 et al. 2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1,4-二氢-3,5-吡啶二羧酸-3-甲酯-5-正戊酯(MN9202)抗实验性血栓形成作用[J]. 中国药学杂志,1998;33(5):282-285.
[4] 王莉莉,裴其应,梅其炳et al. 2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1,4-二氢-3,5-吡啶二羧酸-3-甲酯-5-正戊酯(MN9202)抗角叉菜胶引起的大鼠血栓形成作用及其对血液流变学的影响[J]. 中国药理学通报,1997; 13(6):512-514.
[5] 王莉莉,田巧莲,梅其炳et al. 2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1,4-二氢-3,5-吡啶二羧酸-3-甲酯-5-正戊酯(MN9202)抗角叉菜胶引起的小鼠血栓形成作用及对微循环的影响[J]. 第四军医大学学报, 1996;17(5): XII.
[6] 胡三觉,田巧莲,顾建文et al. 一种新的体内血栓形成动物模型[J]. 中华血液学杂志, 1993;14(10):541-542.
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[7] Laurence K, Fernand A,Reeh PW et al. The effect of carrageenan-induced inflammation on the sensitivity of unmyelinated skin nociceptors in the rat[J]. Pain,1987;29(3)：363-373.
[8] Bekemeier H, Hirschelmann R. Role of eicosanoids in the Kappa-carrageenin rat tail thrombosis[J]. Biomed Biochim Acta, 1993;47(10-11):S260-S263.
[9] 王振义,李家增,阮长耿. 血栓与止血——基础理论与临床[M]. 第2版,上海：上海科学技术出版社，1996:9375-9378.
, http://www.100md.com [10] Gurney A.M. Mechanisms of drug-induced vasodilation[J]. J Pharm Pharmacol，1994；46(2): 242-251.
[11] 李志超, 张福琴, 赵德化et al. 2,6-二甲基-4-(2-氯苯基)-1,4-二氢-3,5-吡啶二羧酸二甲酯对野百合碱性肺动脉高压的防治作用[J]. 中国药理学与毒理学杂志,1997；11(3):194-198.
[12] 李志超,张福琴,梅其炳et al. 尼群地平对兔肺动脉的松弛作用及其与NO的关系[J]. 中国药理学通报,1996；12(4)：335-338.
[13] Vanhoutte PM. Vascular endothelium and Ca2+ antagonists[J]. J Cardiol Pharmacol，1998; 12(Suppl 6):S21-S28.
[14] 张春锡. 拉西地平的近年研究进展[J]. 国外医药合成药.生化药.制剂分册,1996; 17(5):289-291., 百拇医药
王莉莉 李志超 梅其炳 赵德化
摘 要: 目的 观察新二氢吡啶类钙拮抗剂2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢-3，5-吡啶二羧酸-3-甲酯-5-正戊酯(MN9202)对血栓形成大鼠尾动脉血管平滑肌及内皮功能的影响. 方法 大鼠脚趾sc注射角叉菜胶制备血栓模型，并于注射角叉菜胶前24 h,1 h及注射后24 h ip MN9202 1 μmol.kg-1. 取尾动脉血栓波及不同区域的三段血管，以去甲肾上腺素(NE)，乙酰胆碱(ACh)，亚硝酸钠(NaNO2)为诱导剂，进行离体血管条试验. 结果 与正常对照组比较，模型组尾动脉对3种诱导剂的反应性显著下降，由近端至远端逐渐增加，远端血管的舒张反应完全丧失. 与模型组比较，MN9202组尾动脉各段对NE的收缩反应(mg)有所增强，尤以近端最为显著(135±25 vs 88±20, P<0.05)；近端及中段尾动脉血管对ACh诱导的舒张反应显著改善, Emax 分别为(34±3.8)% vs (27±3.1)% 和 (32±3.4)% vs (24±4.5)% (P<0.05), 对亚硝酸钠诱导的舒张反应有所增加. 结论 MN9202对尾血栓造成的尾动脉血管平滑肌及内皮损伤具有保护作用，这有利于其抗血栓形成作用.
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关键词：动脉；血栓形成；去甲肾上腺素；乙酰胆碱；吡啶类；MN9202；血管舒张；血管收缩
0 引言
二氢吡啶类(DHP)钙通道阻滞剂是一类扩张冠脉和外周血管的药物. 研究表明，DHP除具有明确的降压作用外，还具有抗血小板聚集和抑制血栓形成作用[1-3]. 但抗栓作用与血管作用的关系少有探讨. 我们曾发现，自行合成的一种新DHP, MN9202具有抗角叉菜胶诱导的大鼠与小鼠尾血栓形成作用，其中以1 μmol.kg-1 剂量效果最好[4,5]. 由于角叉菜胶诱发的尾血栓具有明确的尾动脉血管损伤[6]，因此，拟以此模型探讨DHP抗血栓的血管作用环节及机制.
1 材料和方法
1.1 材料 MN9202由本室合成，核磁共振氢谱确证其结构,HPLC纯度分析大于98%，使用时以二甲基亚砜(Me2SO)：150 g.L-1吐温(V∶V,1∶50)配制. 角叉菜胶(carrageenan,typeI,C1013,Sigma)生理盐水配制. ACh (931214,上海试剂三厂); NE (960106，天津和平制药厂)； 亚硝酸钠(AR,河南焦作市化工三厂). SD大鼠 30只,♂, 体质量220 ～ 280 g, 由本校实验动物中心提供.
, 百拇医药
1.2 方法 大鼠饲养及实验温度(20±1)℃，湿度30%～50%，光照12 h/d. 随机分为3组, 于注射角叉菜胶前24 h,1 h及注射菜胶后24 h，分别ip生理盐水(2 mL.kg-1) 10只为对照组，溶剂(2 mL.kg-1)10只为模型组，MN9202 1 μmol.kg-1 10只为MN9202组. 除正常对照组外各组动物经脚趾 sc 10 g.L-1角叉菜胶0.5 mL.kg-1复制血栓模型[5]. 末次给药1 h后, 断头处死大鼠，迅速游离尾尖至距根部2 cm的全部尾动脉，切除尾尖部骤细部分，在近端、远端及居中部分制备2 cm血管条，并将血管条对切成锯齿状待用. 将不同段血管条同时悬挂在经950 mL.L-1 O2和50 mL.L-1 CO2 37 ℃平衡的Krebs液浴槽中，静息张力600 mg，平衡90 min(每20 min换液1次). 用3×10-5 去甲肾上腺素(NE)预收缩血管，依次加入10-7，10-6，10-5，10-4，3×10-4 mol.L-1 ACh或4×10-2和8×10-2 NaNO2，信号输入WXT型台式自动平衡记录仪，记录血管张力变化.
, 百拇医药
统计学处理: 以3×10-5 NE引起的血管条紧张性收缩幅度为对照定为100%,计算出给药后舒张的百分数，以此来表示药物的作用效果. 全部结果以X±s表示，采用组间t检验进行统计学处理.
2 结果
2.1 MN9202对血栓大鼠尾动脉血管内皮的影响 NE预收缩血管，依次加入不同浓度的ACh，可见正常对照组尾动脉各段对ACh诱导的舒张反应无差异；模型组的舒张反应明显降低，并有从近端向远端反应性降低更为明显的趋势，远端对ACh的舒张反应完全丧失. 治疗组尾动脉近端及中段的舒张反应性增强，Emax较模型组增强(P<0.05, Fig 1). 结果表明：MN9202能改善血栓大鼠尾动脉近端及中段对ACh的反应性.
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图 1 MN9202对血栓大鼠尾动脉血管ACh-诱导舒张反应的影响
Fig 1 MN9202 (1 μmol.L-1) effect on ACh-induced
relaxation of rat tail arterial strips precontracted
with NE (3×10-5 mol.L-1) on thrombosis rats
X±s, n=8～10; P: Proximal; M: Middle; D: Distant
section of tail artery. aP<0.05 vs model group;bP<0.01 vs control.
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2.2 MN9202对血栓大鼠尾动脉血管平滑肌的影响 以3×10-5 mol.L-1 NE为收缩剂，依次加入 4×10-2，8×10-2 g.L-1 NaNO2观察血管平滑肌的收缩与舒张功能. 可观察到，对照组大鼠尾动脉各段血管条对NE的收缩与对NaNO2的舒张反应无显著变化. 注射角叉菜胶后，血栓大鼠尾动脉血管各段的收缩反应显著下降，由近端至远端依次更为明显；舒张反应减弱中段血管反应显著降低，远端血管反应完全丧失. MN9202预防性给药能增强血栓大鼠尾动脉近端，中段血管对NE的反应性，而对远端未表现出作用(Fig 2)；在加入8×10-2 g.L-1 NaNO2时, MN9202能够明显增强近端与中段尾动脉血管的舒张反应(Tab 1). 结果表明,MN9202能够弱化血栓大鼠尾动脉血管平滑肌的损伤，改善其收舒功能.
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图 2 MN9202对血栓大鼠尾动脉血管NE诱导收缩反应的影响
Fig 2 MN9202 (1 μmol.L-1) effect on vasoconstrictor
responses to NE (3×10-5 mol.L-1) in tailartery of thrombosis rats
X±s, n=8～10; P: Proximal; M: Middle; D: Distant section of
tail artery. aP<0.05 vs model group;bP<0.01 vs control.
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表 1 MN9202对血栓形成大鼠尾动脉血管NaNO2
(8×10-2(mg.mL-1)诱导的舒张反应的影响
Tab 1 Effect of MN9202 on NaNO2 (8×10-2(mg.mL-1)-induced
relaxation of tail arterial strips precontracted with NE
(3×10-5 mol.L-1) on thrombosis rats (n=8,X±s)
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Group
Tail artery relaxation(%)
Proximal
Middle
Distant
Control
70±7.0
65±6
75±8.1
Model
52±7.5
44±6.3a
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0b
MN9202 (1 μmol.-1)
63±8.2c
52±5c
0
aP<0.05;bP<0.01 vs control;cP<0.05 vs model group.3 讨论
角叉菜胶是一种较强的致炎物质[7]，其诱发的尾动脉局部血栓形成与血管内炎症密切相关[5,8]. 已知局部炎症时释放的大量炎症物质，如白介素-1，肿瘤坏死因子等可以破坏正常血管内皮细胞维持血凝与纤溶之间的平衡作用，从而促发血栓形成；此外，内皮细胞损伤时舒血管物质如ACh等分泌减少，缩血管物质如内皮素等增多，使局部血管痉挛，加重局部血管缺血缺氧状况，进一步促进血栓形成及血管内皮细胞损伤[9]. 我们发现，角叉菜胶诱导的血栓大鼠，尾动脉各区域血管对NE，NaNO2，ACh反应性均降低，尤以血栓严重的尾动脉远端为甚，中段和近端较轻. 表明尾血栓形成时尾动脉血管内皮细胞及平滑肌细胞功能均有严重损伤，其程度与血栓波及范围有密切关系.
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MN9202预防性给药，能够使尾动脉病变较轻的近端与中段对ACh的反应性增高. 提示MN9202可以减轻角叉菜胶对血管内皮细胞的损害，保护内皮细胞，使内皮细胞本身功能趋于恢复. 由于钙拮抗剂本身不影响ACh的作用[10]，我们对同类二氢吡啶类钙拮抗剂DCDDP的研究发现，DCDDP能够提高血浆中SOD的活性，减少血浆中丙二醛MDA的含量[11]. 因此这种内皮细胞的保护作用可能与DHP的抗氧化抑制超氧自由基作用有关[12]. 此外，我们还发现MN9202能够使血栓形成大鼠尾动脉血管近端、中段血管对NE及高浓度的NaNO2的反应性升高，也表明，血管平滑肌功能也有所改善；由于NaNO2不需经内皮起作用，NaNO2舒张反应与内皮细胞无关[13]. 说明MN9202同样保护血管平滑肌的功能. 推测这种作用与二氢吡啶类钙通道阻滞剂经典的扩张血管的作用以及阻滞细胞钙离子超载造成广泛的细胞损伤作用相关[14]. 但同时，本实验也显示，在血栓形成病变重的尾动脉远端，MN9202无效. 提示，MN9202尚不是根本逆转血栓形成的化合物，其血管保护作用是有限的.
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综上所述，本实验初步说明角叉菜胶诱导的尾血栓形成既有血管内皮细胞的损伤也存在平滑肌舒张及收缩功能的损伤；二氢吡啶类钙通道阻滞剂MN9202在一定程度上能够减轻角叉菜胶对大鼠尾动脉血管内皮细胞和平滑肌细胞的损伤，保护其功能，这可能是MN9202有利于抗血栓形成的一个方面.
基金项目：国家科委医药创新博士基金资助项目(94-B-04)
作者简介：王莉莉(1963-)，女(汉族)，安徽省舒城人. 博士，现为军事医学科学院毒物药物研究所博士后. Tel.(010)66874608
王莉莉(第四军医大学基础部药理学教研室, 陕西 西安710033)
李志超(第四军医大学基础部药理学教研室, 陕西 西安710033)
梅其炳(第四军医大学基础部药理学教研室, 陕西 西安710033)
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赵德化(第四军医大学基础部药理学教研室, 陕西 西安710033)
参考文献:
[1] Rostagno C, Abbate R, Gensini GF. In vitro effects of two novel calcium antagonists (nitrendipine and nisodipine) on intraplatelet calcium redistribution, platelet aggregation and thromboxan A2 formation. Comparison with diltazem, nifedipine and verapamil[J]. Thromb Res,1991; 63(4):457-462.
[2] Adam KMM, Glenn F, Armida PTD. Comparison of verapamil and nifidipine in thrombosis models[J]. Proc Soc Exp Biol Med,1986;183(1):86-91.
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