甲磺酸多沙唑嗪片治疗轻中度原发性高血压的临床试验
甲磺酸多沙唑嗪片治疗轻中度原发性高血压的临床试验
吴宗贵 黄高忠 杜荣增
摘 要 目的：探讨甲磺酸多沙唑嗪片对轻、中度原发性高血压的疗效和副作用。 方法：对80例患者进行随机、双盲和前瞻性研究。40例患者随机分到口服多沙唑嗪(多沙唑嗪组)或特拉唑嗪(对照组)，均服药8周。另40例口服多沙唑嗪(开放组)，其中10例口服多沙唑嗪6个月。 结果： 试验组和对照组用药后血压均明显下降，在第4周下降到最大值并稳定到试验结束。心率均略加快，但无统计学意义。试验组和对照组降压总有效率分别为95.0%和73.7%。开放组总有效率为90.0%。各组肝肾功能和心电图检查结果均无明显异常改变。试验组头晕、心悸、嗜睡等不良反应发生率为30.0%，与对照组无差异。 结论：甲磺酸多沙唑嗪片降压作用稳定，患者依从性较好。
, http://www.100md.com
关键词：多沙唑嗪；高血压
多沙唑嗪为喹唑啉衍生物，其化学结构和药理作用与哌唑嗪相似，均为选择性α1肾上腺素能受体阻滞剂，但多沙唑嗪作用更强，血浆半衰期比哌唑嗪长3～6倍，因而降压作用能维持24 h。我们于1998年10月至1999年12月观察了其国产制剂治疗轻、中度高血压的疗效和不良反应，总结如下。
1 资料和方法
1.1 试验设计 双盲试验采用随机、前瞻性平行试验设计，病例数20对；试验药开放试验40例(开放组)；病例总共80例。开放组选择10例有效病例随访6个月。
1.2 病例选择
1.2.1 入选标准 门诊或病房确诊为轻、中度原发性高血压(按1978年WHO分类标准，高血压分期为Ⅰ～Ⅱ期)患者，年龄18～65岁。
, 百拇医药
1.2.2 排除标准 有心肌梗死或脑卒中病史者；有严重心、肝、肾功能不全者；妊娠期、哺乳期妇女；精神、神经障碍不能表达意志者。
1.2.3 病例剔除或脱落 受试者未按方案要求入选或用药者，受试期间伍用其他影响血压的药物者；因发生不良反应而依从性差者或由于无效被迫中断治疗者作为剔除或脱落，但要纳入不良反应和(或)疗效评定病例统计。
1.3 入选患者基本情况 双盲试验共入选40例，其中试验药20例，男13例，女7例，年龄(46.3±7.6)岁；对照组20例，1例因不良反应脱落，故统计病例数为19例,男11例，女8例，年龄(48.3±10.0)岁；开放组共入选40例，男23例，女17例，年龄(48.6±7.2)岁，无脱落及剔除，其中10例完成了6个月疗程随访观察。双盲试验两组在年龄、性别、体质量、高血压家族史、糖尿病和高血脂症等差异均无统计学意义。
1.4 药品和给药方案
, http://www.100md.com
1.4.1 药品 试验药：甲磺酸多沙唑嗪片，2.0 mg/片，批号：980802，由上海中华制药厂生产。对照药：特拉唑嗪片，2.0 mg/片，批号：980701，海南绿岛制药有限公司生产。
1.4.2 给药方法 所有入选者均先停用抗高血压药物和其他影响血压的药物，口服安慰剂每天1次，每次1片，晚睡前顿服，时间为2周；符合入选标准者进入治疗期，每日半片甲磺酸多沙唑嗪或特拉唑嗪，如血压未降至≤18.7/12.0 kPa即增加药量，方法为：第1次增加到1片，第2次增加到1片半，第3次增加到2片，加量的间隔时间第1次为1周，其余均为2周。服药均为每日1次，除首剂为晚临睡前顿服外，余均在每日早饭后7:30顿服。疗程：观察期为2周，治疗期为8周；开放组中10例随访6个月。
1.5 观察指标 受试者在进入试验前接受病史询问及一般体格检查。每2周1次随访时，在测量血压的同时测量心率与心律。治疗前后进行下列实验室检查：血尿常规、肝肾功能、血电解质(K+，Na+，Cl- )和血脂(TC，TG，HDL-C)测定，心电图检查，胸部X线和眼底检查。
, 百拇医药
1.6 疗效评定标准 根据卫生部颁发的《新药临床研究指导原则》中有关心血管系统药物临床研究指导原则，将疗效分为显效、有效和无效。
1.7 统计学处理 本组数据用X±s表示，应用SAS软件，采用χ2检验、t检验、Wilcoxon检验。
2 结 果
2.1 各组治疗前后血压和心率的变化 试验组和对照组用药前收缩压(SBP)、舒张压(DBP)和心率组间相比均无差异，两组用药前与用药后血压测量值组内比较均有显著性差异(P<0.01)，用药后第1周血压明显下降，至第4周下降到最大值并稳定至试验结束。两组患者用药后心率均略加快，用药后第1周与第8周差异无统计学意义, 各时间点两组间心率、血压无显著差异(表1) 。开放组用药前后血压和心率变化情况与双盲试验中试验组相似(表2)。开放组中10例随访6个月的患者坐位SBP,DBP和心率变化，用药后8周，3，4，5和6个月之间均无显著性差异，而与用药前比较均有显著性差异(P<0.01)。
, 百拇医药
2.2 疗效分析 试验组和对照组降压总有效率分别为95.0%和73.7% 。两组之间的疗效比较和总有效率比较均无差异(P=0.09)，结果见表3 。开放组总有效为90.0%，与双盲对照试验两组结果相似。
表 1 双盲试验坐位血压与心率观察结果
Tab 1 Changes of BP and HR in double-blind trial(X±s)
Group (t/week)
n
SBP
(p/kPa)
DBP
(p/kPa)
, 百拇医药
HR
(fH/ min-1)
Doxazosin
20
0
20.67±1.8
13.52±0.64
75.6±7.7
1
20.37±2.16
12.68±1.0
, 百拇医药 79.8±8.8
2
19.87±2.03
12.29±0.81
80.7±9.5
4
18.97±2.11
11.93±1.13
78.8±7.5
6
18.89±1.68
, 百拇医药
11.81±1.01
79.0±7.8
8
18.63±1.71
11.57±1.07
76.8±6.5
Control
19
0
20.67±1.75
13.49±0.69
, 百拇医药
75.6±6.1
1
20.51±2.04
12.84±0.67
80.1±7.3
2
19.56±2.11
12.68±0.56
80.5±7.6
4
19.35±2.08
12.47±0.65
, 百拇医药
77.8±6.1
6
18.99±1.71
12.19±0.97
78.3±5.4
8
18.73±16.4
11.99±0.91
76.2±4.2
P<0.05， P<0.01 vs those of before treatment表 2 开放组治疗前后坐位血压与心率变化
, 百拇医药
Tab 2 Changes of BP and HR before and
after treatment in open trial(n=40,X±s)
Time (t/week)
SBP
(p/kPa)
DBP
(p/kPa)
HR
(fH/ min-1)
Before treatment
, 百拇医药
19.61±1.29
13.33±0.17
73.3±4.9
1
18.90±1.37
12.62±0.72
77.8±7.3
2
18.64±1.28
12.29±0.72
, 百拇医药 78.1±4.9
4
18.05±1.25
11.88±0.73
77.2±4.0
6
18.21±1.08
11.75±0.79
76.2±4.9
8
, http://www.100md.com
18.11±0.95
11.68±0.64
75.1±3.2
P<0.05; P<0.01 vs those of before treatment表 3 双盲试验两组及开放组疗效
Tab 3 Effective rate in double-blind and open trial
Group
n
Efficacy
, http://www.100md.com Effective
rate(%)
Excellent
[n,(%)]
Effective
[n,(%)]
Non-effective
[n,(%)]
Doxazosin
20
15(75.0)
4(20.0)
, 百拇医药
1(5.0)
95.0
Control
19
12(63.2)
2(10.5)
5(26.3)
73.7
Open
40
26(65.0)
10(25.0)
4(10.0)
, 百拇医药
90.0
2.3 安全性指标 双盲组、开放组和开放组中6个月随访病例用药前后血液学检查、肝肾功能检查、血脂和电解质测定、尿常规检查和心电图检查结果表明均无明显异常改变。
2.4 不良反应 (1)双盲试验组中有6例发生头晕、心悸、思睡等不良反应，发生率为30.0%，均为轻度，持续时间大多1周以内，均未作任何处理直至试验结束。对照组中有8例发生不良反应，主要为头昏、心悸等轻度反应，发生率为40.0% 。其中1例服药后发生中度心悸反应，1周后退出试验，余病例均未作处理至试验结束。持续时间仅1例为8周，余大多在1周以内。(2)开放试验中有2例发生不良反应，主要为轻度头痛、头晕，总发生率为5.0 %。无1例因不良反应而停药终止试验。开放组中6个月随访的10例患者在用药后均无不良反应发生。双盲试验组及开放组中各有1例伴前列腺肥大的患者，用药后在血压下降的同时，排尿困难的现象均有明显改善。
3 讨 论
, 百拇医药
甲磺酸多沙唑嗪和盐酸特拉唑嗪均为α1肾上腺素受体阻滞剂，降压作用机制相同，上述双盲试验结果表明，两药对轻中度原发性高血压降压效果和不良反应基本相同，均有较好的降压作用，总有效率在73%～95%。不良反应主要为轻度头晕、头痛、心悸等症状，持续时间大多在开始用药1周内。心、肝、肾功能和血液系统未见异常变化，与国外报道相似[1，2]。治疗后的心率与治疗前比较以及治疗后的坐、立位血压与卧位血压比较均无显著差异。开放组和6个月随访病例试验结果表明甲磺酸多沙唑嗪片降压作用稳定，患者依从性较好。国外研究表明多沙唑嗪对伴或不伴高血压的良性前列腺增生均有良好的疗效和安全性，可明显改善尿流动力学[3，4]。本试验初步观察仅有的2例伴有前列腺肥大的患者，在血压下降的同时排尿困难症状均有明显改善。
Daae等[5]经5年随访发现多沙唑嗪具有与阿替洛尔相似的降压疗效和安全性，但对血脂异常等冠心病危险因子产生显著的有益作用。另有作者报道多沙唑嗪还能改善内皮功能、减低胰岛素抵抗并增加纤溶活性[6，7]。本组患者未发现血脂有显著改变，可能与剂量偏小、疗程较短及例数少有关。基于现代降压治疗更着重于药物对心血管病危险因子的影响以及多沙唑嗪在这方面的优点，值得对α受体阻滞剂进行更深入的研究和推广应用。
, 百拇医药
【作者简介】吴宗贵(1953～)，男(汉族)，硕士，教授，博士生导师
【作者单位】吴宗贵(第二军医大学长征医院心内科，上海 200003)
黄高忠(第二军医大学长征医院心内科，上海 200003)
杜荣增(第二军医大学长征医院心内科，上海 200003)
【参考文献】
[1] Tore T, Lars W, Ludwig D. Doxazosin and atenolol as monotherapy in mild and moderate hypertension: a randomized, parallel study with a three-year follow-up[J]. Am Heart J, 1991,121(1):280-285.
, 百拇医药
[2] Tan KW， Frise SA. Efficacy and tolerability of doxazosin versus enalapril in the treatment of patients with mild-to-moderate hypertension[J]. Clin Ther, 1997, 19(3): 459-470.
[3] Abrams P. Urodynamic effects of doxazosin in men with lower urinary tract symptoms and benign prostatic obstruction. Results from three double-blind placebo-controlled studies[J]. Eur Urol, 1997, 32(1): 39-46.
[4] Lepor H, Kaplan SA, Klimberg I, et al. Doxazosin for benign prostatic hyperplasia: long-term efficacy and safety in hypertensive and normotensive patients. The multicenter study group[J]. J Urol, 1997, 157(2): 525 -530.
, 百拇医药
[5] Daae LN，Westlie L. A 5-year comparison of doxazosin and atenolol in patients with mild-to-moderate hypertension: effects on blood pressure, serum lipids, and coronary heart disease risk[J]. Blood Press, 1998, 7(1): 39-45.
[6] Raij L， Hayakawa H, Coffee K, et al. Effect of doxazosin on endothelial dysfunction in hypercholesterolemic/ antioxidant-deficient rats[J]. Am J Hypertens, 1997, 10(11): 1257-1262.
[7] Lee PK， Li RK, Chan JC, et al. A prescription survey in a hospital hypertension outpatient clinic[J]. Br J Clin Pharmacol, 1997, 44(6): 577-582., 百拇医药
吴宗贵 黄高忠 杜荣增
摘 要 目的：探讨甲磺酸多沙唑嗪片对轻、中度原发性高血压的疗效和副作用。 方法：对80例患者进行随机、双盲和前瞻性研究。40例患者随机分到口服多沙唑嗪(多沙唑嗪组)或特拉唑嗪(对照组)，均服药8周。另40例口服多沙唑嗪(开放组)，其中10例口服多沙唑嗪6个月。 结果： 试验组和对照组用药后血压均明显下降，在第4周下降到最大值并稳定到试验结束。心率均略加快，但无统计学意义。试验组和对照组降压总有效率分别为95.0%和73.7%。开放组总有效率为90.0%。各组肝肾功能和心电图检查结果均无明显异常改变。试验组头晕、心悸、嗜睡等不良反应发生率为30.0%，与对照组无差异。 结论：甲磺酸多沙唑嗪片降压作用稳定，患者依从性较好。
, http://www.100md.com
关键词：多沙唑嗪；高血压
多沙唑嗪为喹唑啉衍生物，其化学结构和药理作用与哌唑嗪相似，均为选择性α1肾上腺素能受体阻滞剂，但多沙唑嗪作用更强，血浆半衰期比哌唑嗪长3～6倍，因而降压作用能维持24 h。我们于1998年10月至1999年12月观察了其国产制剂治疗轻、中度高血压的疗效和不良反应，总结如下。
1 资料和方法
1.1 试验设计 双盲试验采用随机、前瞻性平行试验设计，病例数20对；试验药开放试验40例(开放组)；病例总共80例。开放组选择10例有效病例随访6个月。
1.2 病例选择
1.2.1 入选标准 门诊或病房确诊为轻、中度原发性高血压(按1978年WHO分类标准，高血压分期为Ⅰ～Ⅱ期)患者，年龄18～65岁。
, 百拇医药
1.2.2 排除标准 有心肌梗死或脑卒中病史者；有严重心、肝、肾功能不全者；妊娠期、哺乳期妇女；精神、神经障碍不能表达意志者。
1.2.3 病例剔除或脱落 受试者未按方案要求入选或用药者，受试期间伍用其他影响血压的药物者；因发生不良反应而依从性差者或由于无效被迫中断治疗者作为剔除或脱落，但要纳入不良反应和(或)疗效评定病例统计。
1.3 入选患者基本情况 双盲试验共入选40例，其中试验药20例，男13例，女7例，年龄(46.3±7.6)岁；对照组20例，1例因不良反应脱落，故统计病例数为19例,男11例，女8例，年龄(48.3±10.0)岁；开放组共入选40例，男23例，女17例，年龄(48.6±7.2)岁，无脱落及剔除，其中10例完成了6个月疗程随访观察。双盲试验两组在年龄、性别、体质量、高血压家族史、糖尿病和高血脂症等差异均无统计学意义。
1.4 药品和给药方案
, http://www.100md.com
1.4.1 药品 试验药：甲磺酸多沙唑嗪片，2.0 mg/片，批号：980802，由上海中华制药厂生产。对照药：特拉唑嗪片，2.0 mg/片，批号：980701，海南绿岛制药有限公司生产。
1.4.2 给药方法 所有入选者均先停用抗高血压药物和其他影响血压的药物，口服安慰剂每天1次，每次1片，晚睡前顿服，时间为2周；符合入选标准者进入治疗期，每日半片甲磺酸多沙唑嗪或特拉唑嗪，如血压未降至≤18.7/12.0 kPa即增加药量，方法为：第1次增加到1片，第2次增加到1片半，第3次增加到2片，加量的间隔时间第1次为1周，其余均为2周。服药均为每日1次，除首剂为晚临睡前顿服外，余均在每日早饭后7:30顿服。疗程：观察期为2周，治疗期为8周；开放组中10例随访6个月。
1.5 观察指标 受试者在进入试验前接受病史询问及一般体格检查。每2周1次随访时，在测量血压的同时测量心率与心律。治疗前后进行下列实验室检查：血尿常规、肝肾功能、血电解质(K+，Na+，Cl- )和血脂(TC，TG，HDL-C)测定，心电图检查，胸部X线和眼底检查。
, 百拇医药
1.6 疗效评定标准 根据卫生部颁发的《新药临床研究指导原则》中有关心血管系统药物临床研究指导原则，将疗效分为显效、有效和无效。
1.7 统计学处理 本组数据用X±s表示，应用SAS软件，采用χ2检验、t检验、Wilcoxon检验。
2 结 果
2.1 各组治疗前后血压和心率的变化 试验组和对照组用药前收缩压(SBP)、舒张压(DBP)和心率组间相比均无差异，两组用药前与用药后血压测量值组内比较均有显著性差异(P<0.01)，用药后第1周血压明显下降，至第4周下降到最大值并稳定至试验结束。两组患者用药后心率均略加快，用药后第1周与第8周差异无统计学意义, 各时间点两组间心率、血压无显著差异(表1) 。开放组用药前后血压和心率变化情况与双盲试验中试验组相似(表2)。开放组中10例随访6个月的患者坐位SBP,DBP和心率变化，用药后8周，3，4，5和6个月之间均无显著性差异，而与用药前比较均有显著性差异(P<0.01)。
, 百拇医药
2.2 疗效分析 试验组和对照组降压总有效率分别为95.0%和73.7% 。两组之间的疗效比较和总有效率比较均无差异(P=0.09)，结果见表3 。开放组总有效为90.0%，与双盲对照试验两组结果相似。
表 1 双盲试验坐位血压与心率观察结果
Tab 1 Changes of BP and HR in double-blind trial(X±s)
Group (t/week)
n
SBP
(p/kPa)
DBP
(p/kPa)
, 百拇医药
HR
(fH/ min-1)
Doxazosin
20
0
20.67±1.8
13.52±0.64
75.6±7.7
1
20.37±2.16
12.68±1.0
, 百拇医药 79.8±8.8
2
19.87±2.03
12.29±0.81
80.7±9.5
4
18.97±2.11
11.93±1.13
78.8±7.5
6
18.89±1.68
, 百拇医药
11.81±1.01
79.0±7.8
8
18.63±1.71
11.57±1.07
76.8±6.5
Control
19
0
20.67±1.75
13.49±0.69
, 百拇医药
75.6±6.1
1
20.51±2.04
12.84±0.67
80.1±7.3
2
19.56±2.11
12.68±0.56
80.5±7.6
4
19.35±2.08
12.47±0.65
, 百拇医药
77.8±6.1
6
18.99±1.71
12.19±0.97
78.3±5.4
8
18.73±16.4
11.99±0.91
76.2±4.2
P<0.05， P<0.01 vs those of before treatment表 2 开放组治疗前后坐位血压与心率变化
, 百拇医药
Tab 2 Changes of BP and HR before and
after treatment in open trial(n=40,X±s)
Time (t/week)
SBP
(p/kPa)
DBP
(p/kPa)
HR
(fH/ min-1)
Before treatment
, 百拇医药
19.61±1.29
13.33±0.17
73.3±4.9
1
18.90±1.37
12.62±0.72
77.8±7.3
2
18.64±1.28
12.29±0.72
, 百拇医药 78.1±4.9
4
18.05±1.25
11.88±0.73
77.2±4.0
6
18.21±1.08
11.75±0.79
76.2±4.9
8
, http://www.100md.com
18.11±0.95
11.68±0.64
75.1±3.2
P<0.05; P<0.01 vs those of before treatment表 3 双盲试验两组及开放组疗效
Tab 3 Effective rate in double-blind and open trial
Group
n
Efficacy
, http://www.100md.com Effective
rate(%)
Excellent
[n,(%)]
Effective
[n,(%)]
Non-effective
[n,(%)]
Doxazosin
20
15(75.0)
4(20.0)
, 百拇医药
1(5.0)
95.0
Control
19
12(63.2)
2(10.5)
5(26.3)
73.7
Open
40
26(65.0)
10(25.0)
4(10.0)
, 百拇医药
90.0
2.3 安全性指标 双盲组、开放组和开放组中6个月随访病例用药前后血液学检查、肝肾功能检查、血脂和电解质测定、尿常规检查和心电图检查结果表明均无明显异常改变。
2.4 不良反应 (1)双盲试验组中有6例发生头晕、心悸、思睡等不良反应，发生率为30.0%，均为轻度，持续时间大多1周以内，均未作任何处理直至试验结束。对照组中有8例发生不良反应，主要为头昏、心悸等轻度反应，发生率为40.0% 。其中1例服药后发生中度心悸反应，1周后退出试验，余病例均未作处理至试验结束。持续时间仅1例为8周，余大多在1周以内。(2)开放试验中有2例发生不良反应，主要为轻度头痛、头晕，总发生率为5.0 %。无1例因不良反应而停药终止试验。开放组中6个月随访的10例患者在用药后均无不良反应发生。双盲试验组及开放组中各有1例伴前列腺肥大的患者，用药后在血压下降的同时，排尿困难的现象均有明显改善。
3 讨 论
, 百拇医药
甲磺酸多沙唑嗪和盐酸特拉唑嗪均为α1肾上腺素受体阻滞剂，降压作用机制相同，上述双盲试验结果表明，两药对轻中度原发性高血压降压效果和不良反应基本相同，均有较好的降压作用，总有效率在73%～95%。不良反应主要为轻度头晕、头痛、心悸等症状，持续时间大多在开始用药1周内。心、肝、肾功能和血液系统未见异常变化，与国外报道相似[1，2]。治疗后的心率与治疗前比较以及治疗后的坐、立位血压与卧位血压比较均无显著差异。开放组和6个月随访病例试验结果表明甲磺酸多沙唑嗪片降压作用稳定，患者依从性较好。国外研究表明多沙唑嗪对伴或不伴高血压的良性前列腺增生均有良好的疗效和安全性，可明显改善尿流动力学[3，4]。本试验初步观察仅有的2例伴有前列腺肥大的患者，在血压下降的同时排尿困难症状均有明显改善。
Daae等[5]经5年随访发现多沙唑嗪具有与阿替洛尔相似的降压疗效和安全性，但对血脂异常等冠心病危险因子产生显著的有益作用。另有作者报道多沙唑嗪还能改善内皮功能、减低胰岛素抵抗并增加纤溶活性[6，7]。本组患者未发现血脂有显著改变，可能与剂量偏小、疗程较短及例数少有关。基于现代降压治疗更着重于药物对心血管病危险因子的影响以及多沙唑嗪在这方面的优点，值得对α受体阻滞剂进行更深入的研究和推广应用。
, 百拇医药
【作者简介】吴宗贵(1953～)，男(汉族)，硕士，教授，博士生导师
【作者单位】吴宗贵(第二军医大学长征医院心内科，上海 200003)
黄高忠(第二军医大学长征医院心内科，上海 200003)
杜荣增(第二军医大学长征医院心内科，上海 200003)
【参考文献】
[1] Tore T, Lars W, Ludwig D. Doxazosin and atenolol as monotherapy in mild and moderate hypertension: a randomized, parallel study with a three-year follow-up[J]. Am Heart J, 1991,121(1):280-285.
, 百拇医药
[2] Tan KW， Frise SA. Efficacy and tolerability of doxazosin versus enalapril in the treatment of patients with mild-to-moderate hypertension[J]. Clin Ther, 1997, 19(3): 459-470.
[3] Abrams P. Urodynamic effects of doxazosin in men with lower urinary tract symptoms and benign prostatic obstruction. Results from three double-blind placebo-controlled studies[J]. Eur Urol, 1997, 32(1): 39-46.
[4] Lepor H, Kaplan SA, Klimberg I, et al. Doxazosin for benign prostatic hyperplasia: long-term efficacy and safety in hypertensive and normotensive patients. The multicenter study group[J]. J Urol, 1997, 157(2): 525 -530.
, 百拇医药
[5] Daae LN，Westlie L. A 5-year comparison of doxazosin and atenolol in patients with mild-to-moderate hypertension: effects on blood pressure, serum lipids, and coronary heart disease risk[J]. Blood Press, 1998, 7(1): 39-45.
[6] Raij L， Hayakawa H, Coffee K, et al. Effect of doxazosin on endothelial dysfunction in hypercholesterolemic/ antioxidant-deficient rats[J]. Am J Hypertens, 1997, 10(11): 1257-1262.
[7] Lee PK， Li RK, Chan JC, et al. A prescription survey in a hospital hypertension outpatient clinic[J]. Br J Clin Pharmacol, 1997, 44(6): 577-582., 百拇医药