创伤性休克后血浆内毒素、细胞因子、一氧化氮的动态变化及意义
作者：朱华栋 周玉淑 于学忠 邵孝鉷
单位：中国医学科学院，中国协和医科大学北京协和医院急诊科 北京 100730
关键词：休克；创伤性；内毒素；肿瘤坏死因子；白细胞介素6；一；氧化氮
中国现代医学杂志001101 目的：探讨创伤性休克发生后血浆内毒素、TNFα、IL-6、NO的变化及 其意义。方法：选用大白兔24只，分为创伤性休克组(12只)，对照组(12只)，休克组观察休 克前后血浆内毒素、TNFα、IL-6、NO的动态变化，对照组观察手术前后上述指标的变化， 并观察动物24h、48h存活率。结果：大白兔发生创伤性休克后血浆内毒素、TNFα、IL-6、N O的 水平与休克前及对照组比较有明显升高，死亡动物中血浆上述物质水平显著高于存活动物。 结论：内毒素血症、细胞因子、NO在创伤性休克向不可逆发展过程中发挥着重要作用。
, http://www.100md.com 分类号 R446.11+2
DYNAMIC CHANGE AND SIGNIFICANCE OF ENDOTOXIN,CYTOKINES AND NITRIC OXIDE AFTER TRAUMATIC SHOCK
Zhu Huadong, Zhou Yushu, Yu Xuezhong, Shao Xiaohong
(Department of Emergency, Peking Union Medical College Hospital, Beijing 100730)
[Abstract] Objective: To study the changes and significance of endotoxin, cytoki nes and nitric oxide after traumatic shock. Methods: 24 rabbits were randomly di vided into traumatic shock group (12 rabbits), control group (12 rabbits). After establishing traumatic shock model of rabbits, plasma levels of endotoxin, TNF α, IL-6 and NO were detected at preshock and postshock. The survival rates of 2 4h and 48h were observed. Results: The plasma levels of endotoxi n TNFα, IL-6 an d NO were markedly higher after shock than those of before shock and control gro up, and maintained at high level. The plasma levels of endotoxin, cytokines and NO in nonsurvivors were higher than those of surviving animals. Conclusi ons: The endotoxin, cytokines and NO play an important role in the development of trauma tic shock.
, 百拇医药
Key words: Shock Traumatic; Endotoxin; Tumor Necrosis Factor; Interleukin-6; Nitric Oxide
创伤性休克是临床上常见的休克类型，常导致多器官功能衰竭而致患 者死亡，除了创伤本身对机体产生损害外，还有许多其他因素参与。本研究拟从创伤性休克 发生后的内毒素血症以及血中细胞因子、一氧化氮的动态变化着手，来探讨它们各自在创伤 性休克发展中的作用。
1 材料与方法
1.1 实验动物
新西兰大白兔24只由北京协和医院动物房提供，5～7月龄，雌雄各半，体重(2.68±0.35)kg ，随机分成两组：创伤性休克组12只，对照组12只，动物在实验前禁食12h，禁水8h。
1.2 实验步骤
, 百拇医药
创伤性休克组先制作创伤性休克模型。大白兔采用3%戊巴比妥钠溶液30mg/kg腹腔麻醉成 功后，行右侧股、动静脉插管术，动脉插管接换能器与多功能监护仪连接，监测平均动脉压 (MAP)，静脉插管用作补液和留取血标本，然后静脉注射肝素6mg/kg将大白兔全身肝素化， 上述手术完成后，以骨钳致大白兔一侧股骨中下1/3处粉碎性骨折，经右股动脉快速放血(约 10min)使MAP降至4～4.66kPa(30～35mmHg)，维持90min，然后回输全部失血及等量的林 格氏液进行复苏，复苏需30min,以后用5%葡萄糖盐水以2.5ml/kg*h的速度静脉维持点滴。 对照组动物仅做股动、静脉插管及全身肝素化，未行放血。
1.3 观察指标
休克组分别在休克前、休克末、复苏末、复苏后0.5h、2h、4h记录MAP的变化，并测定血浆 中内毒素、TNFα、IL-6、NO的水平。对照组则在手术前、术后1.5h、2h、2.5h、4h、6h 测定血浆中上述指标。观察两组动物24、48h存活率。
, 百拇医药
1.4 检测方法
内毒素的测定采用显色鲎试剂定量测定法，试剂盒由上海医学检验中心提供，取热预处理血 浆100μl，用无热原生理盐水稀释，分光光度计545nm处读取光密度值；TNFα、IL-6的测定 采用ELISA法，试剂盒由Sigma公司提供，各取血浆100μl，在抗体包被的96孔酶标板进行反 应，酶标仪上测定光密度值，测定波长分别为450nm、410nm；NO的测定采用Griess重氮化反 应法，试剂盒由北京帮定医学公司提供，取血浆100μl，以氢氧化钠、硫酸锌除蛋白，与萘 乙烯二胺盐酸盐反应后，在分光光度计545nm处测定光密度值。
1.5 统计学处理
组间相同指标的比较用单因素方差分析，组内不同条件下同一指标比较用无重复数据的两因 素方差分析，均数两两比较采用q检验；不同指标间的相关性用直线相关分析，相关系 数的显著性用t检验；率的比较用χ2检验。P<0.05表示差异显著，有统计学意 义。
, 百拇医药
2 结果
2.1 两组动物血浆内毒素、细胞因子、NO的变化
发生休克后，血浆中内毒素、TNFα、IL-6、NO水平明显升高，而对照组则无明显变化，见 表1，2。
表1 休克组动物不同时点血浆内毒素、TNFα、IL-6、NO变化 (
±s)
内毒素(Eu/ml)
TNFα(ng/L)
IL-6(ng/L)
NO(μmol/L)
休克前
, 百拇医药
0.136±0.037
19.11±4.24
10.63±2.43
21.24±4.08
休克末
0.63±0.098
76.38±12.14
12.21±2.39
69.36±1 2.08
复苏末
0.839±0.138
, 百拇医药
81.46±13.54
30.42±6.71
79.39±11.64
复苏后0.5h
0.863±0.145
78.31±10.62
62.34±11.58
93.35 ±10.08
复苏后2h
0.663±0.131
, 百拇医药
71.21±12.03
85.2±14.31
80.71±8. 94
复苏后4h
0.563±0.137
68.73±12.59
73.14±13.48
73.21±1 1.54
注：与休克前比较P<0.01
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表2 对照组动物不同时点血浆内毒素、TNFα、IL-6、NO变化 (±s)
内毒素(Eu/ml)
TNFα(ng/L)
IL-6(ng/L)
NO(μmol/L)
手术前
0.141±0.035
19.8±4.75
9.97±3.28
21.94±3.85
, 百拇医药
术后1.5h
0.142±0.029
20.36±5.21
10.44±4.13
23.02±4.15
术后2h
0.149±0.043
22.28±4.08
11.92±3.55
25.03±3.31
术后2.5h
0.148±0.042
, 百拇医药
23.12±4.27
12.32±4.07
24.25±3.07
术后4h
0.15±0.039
24.25±4.13
11.64±3.36
25.01±4.22
术后6h
0.145±0.042
22.31±4.37
10.69±3.24
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23.39±2.26
2.2 休克组动物血浆细胞因子、NO水平与内毒素水平的相关分析
休克组血浆TNFα、IL-6、NO水平分别与内毒素水平呈显著相关(r=0.926,P<0.01；r=0 .874,P<0.01;r=0.868,P<0.01)。
2.3 两组动物的预后
对照组动物48h全部存活；休克组动物24h存活5只，存活率为41.7%，48h存活3只，存活率25 %。休克组死亡动物血浆内毒素、TNFα、IL-6、NO的峰值水平与存活动物比较有明显差异， 见表3。表3 休克组存活和死亡动物血浆内毒素、细胞因子、NO峰值水平比较 (±s)
内毒素(Eu/ml)
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TNFα(ng/L)
IL-6(ng/L)
NO(μmol/L)
存活动物
0.724±0.14
65.7±13.21
70.21±14.19
77.49±8.93
死亡动物
0.891±0.1211)
86.77±6.522)
, 百拇医药
88.53±12.261)
96.94±7.642)
注：1)与存活动物比较P<0.05
2)与存活动物比较P<0.013 讨论
近来，一系列研究证实，创伤性休克后肠道细菌、内毒素移位导致的菌血症、内毒素血症是 休克后多器官功能衰竭的重要原因[1]。
本实验结果显示：大白兔发生创伤性休克后，血中内毒素水平明显升高，其内毒素水平与大 白兔的预后有明显的相关，表明内毒素血症在休克的发展中起着重要的作用。休克后的内毒 素血症是肠道细菌、内毒素移位的结果。正常情况下，肠道能保护机体免受肠腔内细菌、内 毒 素的侵袭。当发生休克后，由于肠粘膜缺血和复苏后的再灌注损伤，可以直接破坏肠道机械 屏障的完整性，造成肠粘膜通透性增加[2]，使细菌、毒素能够透过肠道屏障发生 移位，而休克的打击还可引起肠道菌群失调，使革兰氏阴性细菌得以过度繁殖，更是促进了 肠道细菌移位的发生。另外发生休克后肠道粘膜局部的免疫功能受损[3]，也是促 使细菌、内毒素发生移位的一个重要因素。
, 百拇医药
本研究发现：兔发生创伤性休克后，血浆TNFα、IL-6明显升高，而且其水平与血浆内毒素 水平呈明显正相关，与兔的预后亦有相关性。许多研究表明：内毒素是刺激细胞因子生成的 重要因素，而拮抗内毒素治疗能明显抑制休克后体内细胞因子的产生[4]。创伤性 休克后，内毒素大量入侵，激活巨噬细胞，引起TNFα、IL-1、IL-6、IL-8等炎性因子大量 释放。TNFα能引起中性粒细胞的趋化、聚集和粘附于血管内皮细胞，导致内皮细胞受损， 它还可以诱导IL-6、IL-8等其他细胞因子的瀑布样释放。IL-6可以刺激活化B细胞增殖及其 免疫球蛋白的转录和生成，能刺激肝细胞产生一系列的急性期蛋白，Wang等发现休克后肠道 通透性增加与肠道局部和全身IL-6合成上调有关[5]。细胞因子相互激发、协同作 用，导致全身炎症反应，最终造成组织损害。
NO在休克的发展过程中起着重要的作用，其生成增多是造成休克顽固性低MAP的主要因素 [6]。NO是由L-精氨酸通过一氧化氮合酶(NOS)合成。结构型NOS(cNOS)在正常情况下 即可合成NO，参与调节机体的 正常生理功能；诱导型NOS(iNOS)在病理情况下活性增加，合 成大量NO，参与对各脏器功能的损害。
, 百拇医药
本研究发现：创伤性休克后血中NO水平明显升高，其主要原因是休克后内毒素、炎性细胞因 子使iNOS活性增加。大量的NO除了松弛血管平滑肌引起血管扩张外，还具有细胞毒性，对组 织、细胞造成损害[7]。另外，过量的NO还有负性肌力作用，使心功能受抑。NO的 上述病理作用在休克的病理发展过程中起着重要作用。
总之，在创伤性休克的发展过程中，有许多因素参与其中，而肠源性内毒素血症、细胞因子 、NO等相互激发、相互影响，在这一过程中起着重要的作用。如能对抗或消除这些因素的作 用，将有助于改善创伤性休克的预后。
参 考 文 献
1，Jiang JX,Bahrami S,Leichtfried G,et al.Kinetics of endotoxin and tumo r necrosis factor appearance in portal and system circulation after hemorrhagic shock in rats.Ann Surg,1995;221(1):100～106
, 百拇医药
2，Russell DH,Barreto JC,Klemm K,et al.Hemorrhagic shock increases gut ma cromolecular permeability in the rat.Shock,1995;4:50
3，刘 霞，徐惠芳，江 伟.创伤性休克及复苏后肠粘膜免疫功能的改变.中华麻醉 学杂志，1998；18(3)：162～164
4，Bahrami S,Yao YM,Leichtfried G,et al.Monocolnal antibody to endotoxin attenuates hemorrhage-induced lung injury and mortality in rats.Crit Care Med,19 97;25:1030～1036
5，Wang W,Smail N,Wang P,et al.Incrased permeability after hemorrhage is associated with upregulation of local and systemic IL-6.J Surg Res,1998;79:39
, 百拇医药
6，Yao YM,Bahrami S,Leichtfried G,et al.Significance of NO in hemorrhagei nduced hemodynamic alterations,organ injury,and mortality in rats.Am J Physiol,1 996;270:1616～1623
7，Kooy NW,Royall JA,Ye YZ,et al.Evidence for in vivo peroxynitrite produ ction in human acute lung injury.Am J Respir Crit Care Med,1995;151:1250
(2000-02-20收稿), 百拇医药
单位：中国医学科学院，中国协和医科大学北京协和医院急诊科 北京 100730
关键词：休克；创伤性；内毒素；肿瘤坏死因子；白细胞介素6；一；氧化氮
中国现代医学杂志001101 目的：探讨创伤性休克发生后血浆内毒素、TNFα、IL-6、NO的变化及 其意义。方法：选用大白兔24只，分为创伤性休克组(12只)，对照组(12只)，休克组观察休 克前后血浆内毒素、TNFα、IL-6、NO的动态变化，对照组观察手术前后上述指标的变化， 并观察动物24h、48h存活率。结果：大白兔发生创伤性休克后血浆内毒素、TNFα、IL-6、N O的 水平与休克前及对照组比较有明显升高，死亡动物中血浆上述物质水平显著高于存活动物。 结论：内毒素血症、细胞因子、NO在创伤性休克向不可逆发展过程中发挥着重要作用。
, http://www.100md.com 分类号 R446.11+2
DYNAMIC CHANGE AND SIGNIFICANCE OF ENDOTOXIN,CYTOKINES AND NITRIC OXIDE AFTER TRAUMATIC SHOCK
Zhu Huadong, Zhou Yushu, Yu Xuezhong, Shao Xiaohong
(Department of Emergency, Peking Union Medical College Hospital, Beijing 100730)
[Abstract] Objective: To study the changes and significance of endotoxin, cytoki nes and nitric oxide after traumatic shock. Methods: 24 rabbits were randomly di vided into traumatic shock group (12 rabbits), control group (12 rabbits). After establishing traumatic shock model of rabbits, plasma levels of endotoxin, TNF α, IL-6 and NO were detected at preshock and postshock. The survival rates of 2 4h and 48h were observed. Results: The plasma levels of endotoxi n TNFα, IL-6 an d NO were markedly higher after shock than those of before shock and control gro up, and maintained at high level. The plasma levels of endotoxin, cytokines and NO in nonsurvivors were higher than those of surviving animals. Conclusi ons: The endotoxin, cytokines and NO play an important role in the development of trauma tic shock.
, 百拇医药
Key words: Shock Traumatic; Endotoxin; Tumor Necrosis Factor; Interleukin-6; Nitric Oxide
创伤性休克是临床上常见的休克类型，常导致多器官功能衰竭而致患 者死亡，除了创伤本身对机体产生损害外，还有许多其他因素参与。本研究拟从创伤性休克 发生后的内毒素血症以及血中细胞因子、一氧化氮的动态变化着手，来探讨它们各自在创伤 性休克发展中的作用。
1 材料与方法
1.1 实验动物
新西兰大白兔24只由北京协和医院动物房提供，5～7月龄，雌雄各半，体重(2.68±0.35)kg ，随机分成两组：创伤性休克组12只，对照组12只，动物在实验前禁食12h，禁水8h。
1.2 实验步骤
, 百拇医药
创伤性休克组先制作创伤性休克模型。大白兔采用3%戊巴比妥钠溶液30mg/kg腹腔麻醉成 功后，行右侧股、动静脉插管术，动脉插管接换能器与多功能监护仪连接，监测平均动脉压 (MAP)，静脉插管用作补液和留取血标本，然后静脉注射肝素6mg/kg将大白兔全身肝素化， 上述手术完成后，以骨钳致大白兔一侧股骨中下1/3处粉碎性骨折，经右股动脉快速放血(约 10min)使MAP降至4～4.66kPa(30～35mmHg)，维持90min，然后回输全部失血及等量的林 格氏液进行复苏，复苏需30min,以后用5%葡萄糖盐水以2.5ml/kg*h的速度静脉维持点滴。 对照组动物仅做股动、静脉插管及全身肝素化，未行放血。
1.3 观察指标
休克组分别在休克前、休克末、复苏末、复苏后0.5h、2h、4h记录MAP的变化，并测定血浆 中内毒素、TNFα、IL-6、NO的水平。对照组则在手术前、术后1.5h、2h、2.5h、4h、6h 测定血浆中上述指标。观察两组动物24、48h存活率。
, 百拇医药
1.4 检测方法
内毒素的测定采用显色鲎试剂定量测定法，试剂盒由上海医学检验中心提供，取热预处理血 浆100μl，用无热原生理盐水稀释，分光光度计545nm处读取光密度值；TNFα、IL-6的测定 采用ELISA法，试剂盒由Sigma公司提供，各取血浆100μl，在抗体包被的96孔酶标板进行反 应，酶标仪上测定光密度值，测定波长分别为450nm、410nm；NO的测定采用Griess重氮化反 应法，试剂盒由北京帮定医学公司提供，取血浆100μl，以氢氧化钠、硫酸锌除蛋白，与萘 乙烯二胺盐酸盐反应后，在分光光度计545nm处测定光密度值。
1.5 统计学处理
组间相同指标的比较用单因素方差分析，组内不同条件下同一指标比较用无重复数据的两因 素方差分析，均数两两比较采用q检验；不同指标间的相关性用直线相关分析，相关系 数的显著性用t检验；率的比较用χ2检验。P<0.05表示差异显著，有统计学意 义。
, 百拇医药
2 结果
2.1 两组动物血浆内毒素、细胞因子、NO的变化
发生休克后，血浆中内毒素、TNFα、IL-6、NO水平明显升高，而对照组则无明显变化，见 表1，2。
表1 休克组动物不同时点血浆内毒素、TNFα、IL-6、NO变化 (
±s)内毒素(Eu/ml)
TNFα(ng/L)
IL-6(ng/L)
NO(μmol/L)
休克前
, 百拇医药
0.136±0.037
19.11±4.24
10.63±2.43
21.24±4.08
休克末
0.63±0.098
76.38±12.14
12.21±2.39
69.36±1 2.08
复苏末
0.839±0.138
, 百拇医药
81.46±13.54
30.42±6.71
79.39±11.64
复苏后0.5h
0.863±0.145
78.31±10.62
62.34±11.58
93.35 ±10.08
复苏后2h
0.663±0.131
, 百拇医药
71.21±12.03
85.2±14.31
80.71±8. 94
复苏后4h
0.563±0.137
68.73±12.59
73.14±13.48
73.21±1 1.54
注：与休克前比较P<0.01
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表2 对照组动物不同时点血浆内毒素、TNFα、IL-6、NO变化 (
±s)内毒素(Eu/ml)
TNFα(ng/L)
IL-6(ng/L)
NO(μmol/L)
手术前
0.141±0.035
19.8±4.75
9.97±3.28
21.94±3.85
, 百拇医药
术后1.5h
0.142±0.029
20.36±5.21
10.44±4.13
23.02±4.15
术后2h
0.149±0.043
22.28±4.08
11.92±3.55
25.03±3.31
术后2.5h
0.148±0.042
, 百拇医药
23.12±4.27
12.32±4.07
24.25±3.07
术后4h
0.15±0.039
24.25±4.13
11.64±3.36
25.01±4.22
术后6h
0.145±0.042
22.31±4.37
10.69±3.24
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23.39±2.26
2.2 休克组动物血浆细胞因子、NO水平与内毒素水平的相关分析
休克组血浆TNFα、IL-6、NO水平分别与内毒素水平呈显著相关(r=0.926,P<0.01；r=0 .874,P<0.01;r=0.868,P<0.01)。
2.3 两组动物的预后
对照组动物48h全部存活；休克组动物24h存活5只，存活率为41.7%，48h存活3只，存活率25 %。休克组死亡动物血浆内毒素、TNFα、IL-6、NO的峰值水平与存活动物比较有明显差异， 见表3。表3 休克组存活和死亡动物血浆内毒素、细胞因子、NO峰值水平比较 (
±s)内毒素(Eu/ml)
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TNFα(ng/L)
IL-6(ng/L)
NO(μmol/L)
存活动物
0.724±0.14
65.7±13.21
70.21±14.19
77.49±8.93
死亡动物
0.891±0.1211)
86.77±6.522)
, 百拇医药
88.53±12.261)
96.94±7.642)
注：1)与存活动物比较P<0.05
2)与存活动物比较P<0.013 讨论
近来，一系列研究证实，创伤性休克后肠道细菌、内毒素移位导致的菌血症、内毒素血症是 休克后多器官功能衰竭的重要原因[1]。
本实验结果显示：大白兔发生创伤性休克后，血中内毒素水平明显升高，其内毒素水平与大 白兔的预后有明显的相关，表明内毒素血症在休克的发展中起着重要的作用。休克后的内毒 素血症是肠道细菌、内毒素移位的结果。正常情况下，肠道能保护机体免受肠腔内细菌、内 毒 素的侵袭。当发生休克后，由于肠粘膜缺血和复苏后的再灌注损伤，可以直接破坏肠道机械 屏障的完整性，造成肠粘膜通透性增加[2]，使细菌、毒素能够透过肠道屏障发生 移位，而休克的打击还可引起肠道菌群失调，使革兰氏阴性细菌得以过度繁殖，更是促进了 肠道细菌移位的发生。另外发生休克后肠道粘膜局部的免疫功能受损[3]，也是促 使细菌、内毒素发生移位的一个重要因素。
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本研究发现：兔发生创伤性休克后，血浆TNFα、IL-6明显升高，而且其水平与血浆内毒素 水平呈明显正相关，与兔的预后亦有相关性。许多研究表明：内毒素是刺激细胞因子生成的 重要因素，而拮抗内毒素治疗能明显抑制休克后体内细胞因子的产生[4]。创伤性 休克后，内毒素大量入侵，激活巨噬细胞，引起TNFα、IL-1、IL-6、IL-8等炎性因子大量 释放。TNFα能引起中性粒细胞的趋化、聚集和粘附于血管内皮细胞，导致内皮细胞受损， 它还可以诱导IL-6、IL-8等其他细胞因子的瀑布样释放。IL-6可以刺激活化B细胞增殖及其 免疫球蛋白的转录和生成，能刺激肝细胞产生一系列的急性期蛋白，Wang等发现休克后肠道 通透性增加与肠道局部和全身IL-6合成上调有关[5]。细胞因子相互激发、协同作 用，导致全身炎症反应，最终造成组织损害。
NO在休克的发展过程中起着重要的作用，其生成增多是造成休克顽固性低MAP的主要因素 [6]。NO是由L-精氨酸通过一氧化氮合酶(NOS)合成。结构型NOS(cNOS)在正常情况下 即可合成NO，参与调节机体的 正常生理功能；诱导型NOS(iNOS)在病理情况下活性增加，合 成大量NO，参与对各脏器功能的损害。
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本研究发现：创伤性休克后血中NO水平明显升高，其主要原因是休克后内毒素、炎性细胞因 子使iNOS活性增加。大量的NO除了松弛血管平滑肌引起血管扩张外，还具有细胞毒性，对组 织、细胞造成损害[7]。另外，过量的NO还有负性肌力作用，使心功能受抑。NO的 上述病理作用在休克的病理发展过程中起着重要作用。
总之，在创伤性休克的发展过程中，有许多因素参与其中，而肠源性内毒素血症、细胞因子 、NO等相互激发、相互影响，在这一过程中起着重要的作用。如能对抗或消除这些因素的作 用，将有助于改善创伤性休克的预后。
参 考 文 献
1，Jiang JX,Bahrami S,Leichtfried G,et al.Kinetics of endotoxin and tumo r necrosis factor appearance in portal and system circulation after hemorrhagic shock in rats.Ann Surg,1995;221(1):100～106
, 百拇医药
2，Russell DH,Barreto JC,Klemm K,et al.Hemorrhagic shock increases gut ma cromolecular permeability in the rat.Shock,1995;4:50
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(2000-02-20收稿), 百拇医药