原发鼻咽癌及其颈淋巴结转移癌中上皮钙粘附素和连环素的表达
作者：储兵 郑忠 曹世华
单位：储兵(广东省中山市人民医院病理科 528403)；郑忠(中山医科大学病理教研室 510080)；曹世华(香港大学医学院解剖系)
关键词：鼻咽癌；上皮钙粘附素；连环素；淋巴结转移癌；免疫组化
广东医学001111 【摘要】 目的 检测上皮钙粘附素(E-cadherin, E-cad)和连环素(β-catenin, β-cat)复合物在鼻咽癌原发肿瘤及其颈淋巴结转移癌中的表达，探讨其在鼻咽癌转移中的作用。方法 随机选择16例鼻咽癌患者鼻咽部肿瘤及其颈淋巴结转移癌活检组织标本，利用免疫组化方法检测癌细胞中E-cad和β-cat表达，非参数秩和检验。结果 16例原发鼻咽癌皆表达E-cad和β-cat，但各例癌细胞阳性表达率和鼻咽正常黏膜上皮相比，显示不同程度减低；E-cad局限于细胞膜，且在TNM分期(鼻咽癌’92分期)中T2组较T1组的阳性率明显减低(t=31.5，P<0.005)。β-cat除细胞膜外，50%(8/16)还出现在细胞浆中。淋巴结转移癌细胞中E-cad和β-cat表达，和其原发癌相比显著减低(P<0.005)或缺失；4例(25%)显示细胞核β-cat着色。结论 鼻咽癌及颈淋巴结转移癌中E-cad和β-cat减低表达或缺失以及β-cat分布改变，可使癌细胞间的粘附力降低，增强癌细胞的侵袭及扩散能力，可能在鼻咽癌淋巴结转移过程中起着一定的推动作用，与鼻咽癌易发生颈淋巴结转移有关。
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Expression of E-cadherin and β-catenin complex between primary nasopharyngeal carcinoma and their lymph node metastases
Chu Bing, Zheng Zhong, Cao Shihua.
(Department of Pathology, Zhongshan Reople's Hospital, Guangdong 528403)
【Abstract】 Objective To detect the expression of E-cadherin and β-catenin in primary nasopharyngeal carcinoma(NPC) and their lymph node metastases and to study their role in NPC metastasis.Methods Immunohistochemical method was used to detect the expression of E-cadherin and β-catenin in speciments of primary NPC and their lymph node metastasis from 16 NPC patients. The Mann-Whitney(rank-sum) test was used.Results All of 16 cases of primary NPC expressed different degrees of E-cadherin and β-catenin. E-cadherin staining was mainly resticted to cell membranes. The E-cadherin expressive rates of the group T2 was markedly lower than group T1(according to NPC 92 stages). β-catenin expression was also observed in the cytoplasm (8 of 16 cases, 50%) in addition to membranous expression. E-cadherin and β-catenin expression was markedly reduced or disappeared in the lymph node metastases compared with their corresponding primary tumors(P<0.005). 4 of 16 cases (25%) of lymph node metastasis showed strong nuclear staining of β-catenin.Conclusion A marked decrease or absence of E-cadherin and β-catenin expression was observed in the lymph node metastasis of NPC compared with their primary tumors, suggesting that downregulation of these complex molecules and the change the distribution of β-catenin may enhance the invasiveness and the spread of cancer cells, probably facilitating lymph node metastasis of NPC.
, 百拇医药
【Key words】 Nasopharyngeal carcinoma(NPC) E-cadherin β-catenin Lymph node metastases Immunohistochemical stain
鼻咽癌颈淋巴结转移的发病率很高，是很多患者就诊的首发症状和体征[1]。鼻咽癌的这一特征，除了鼻咽癌原发部位隐蔽，不易早期发现外，是否与肿瘤细胞本身物质结构改变有关?值得研究。国外近期研究表明，不正常或减低表达上皮钙粘附素(E-cadherin， E-cad)和连环素(β-catenin, β-cat)复合物，与胃癌、结肠癌、乳腺癌和头颈部癌等的发生、发展、浸润和淋巴结转移密切相关[2～5]，与鼻咽癌的颈淋巴结转移是否有关，尚未见报道。E-cad是一种钙依赖性细胞粘附分子，存在于正常上皮细胞中以维持组织的正常形态。E-cad含细胞外区、跨膜区及细胞浆区。E-cad是通过β-cat(根据分子量大小可分为α，β及γ-cat)而发挥作用。E-cad的胞浆区通过β-cat和α-cat连接，α-cat再和细胞骨架肌动蛋白丝相连，形成E-cad复合物而发挥细胞间的粘附作用。我们通过免疫组化方法，检测E-cad和β-cat在16例鼻咽癌患者的原发肿瘤及其颈淋巴结转移癌中表达的意义及机制。
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1 资料与方法
1.1 标本来源 16例鼻咽癌患者的原发肿瘤及其颈淋巴结转移癌标本，随机取自我科1995年1月至1997年8月存档蜡块。活检组织皆经中性福尔马林固定。16例鼻咽癌患者，男10例，女6例，平均年龄46岁(30～74岁)。所有蜡块经重新切片、HE染色，按WHO分型，其中，低分化鳞状细胞癌2例，分化型非角化性癌8例，未分化型非角化性癌6例，按“鼻咽癌’92分期”[1]进行TNM分期。见表1。
表1 原发鼻咽癌及其颈淋巴结转移癌细胞
E-cad和β-cat表达比较% 病例号
组织类型
TNM分期
E-cad阳性率
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β-cat阳性率
原发癌
淋巴结
转移癌
原发癌
淋巴结
转移癌
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0
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癌细胞核及胞浆表达；PDSC：低分化鳞状细胞癌； DNKC：分化型非角化性癌； UNKC：未分化型非角化性癌
1.2 试剂来源 单克隆抗体购自Transduction Labouatorie,目录号E-cad(C20820)，β-cat(C19220)，E-cad单克隆抗体检测E-cad细胞外区。检测试剂盒为Vectastain ABC Kit。
1.3 免疫组化方法 采用ABC方法，微波修复抗原，E-cad，β-cat抗体稀释度为1∶100；DAB显色。
1.4 对照设置 10例鼻咽癌标本中见正常鼻咽上皮，E-cad及β-cat在正常鼻咽上皮中免疫组化染色结果，作为组内阳性对照。用鼠免疫球蛋白G，替代E-cad及β-cat抗体，作为阴性对照。E-cad及β-cat正常表达是指象正常鼻咽上皮中所显示，仅限于细胞膜，不连续或不显示膜染色、伴或不伴有胞浆染色者，为不正常表达。所有切片皆经两位病理医师独立观察，计数癌细胞阳性表达的百分率。
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1.5 统计学处理 用配对秩和检验方法进行统计分析。
2 结果
2.1 E-cad在鼻咽癌原发肿瘤及其颈淋巴结转移癌中的表达 E-cad在原发鼻咽癌中皆显示不同程度膜阳性染色，但每例阳性率各有不同。不同组织类型鼻咽癌间的E-cad阳性表达率差异无统计学意义；TNM分期中T2组较T1组的阳性率明显减低(t＝31.5，P<0.005)。与原发鼻咽癌相比，E-cad在颈淋巴结转移癌细胞中的阳性表达率明显减低或不表达(表1，t＝0，P<0.005)。
2.2 β-cat在鼻咽癌原发肿瘤及其颈淋巴结转移癌中的表达 β-cat在原发鼻咽癌中皆显示不同程度膜阳性染色，其中8例(8/16，50%)部分癌细胞伴有胞浆染色阳性。不同组织类型、不同TNM分期鼻咽癌间，β-cat阳性表达率差异无统计学意义。同鼻咽癌原发肿瘤相比，β-cat在其颈淋巴结转移癌中表达也明显减低或不表达(表1，t＝0，P<0.005)，其中4例(4/16，25%)伴有细胞核或胞浆强阳性染色。
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3 讨论
癌细胞间的粘着力降低，以及癌细胞运动能力增强，即运动抑制减弱是促成癌细胞转移的重要因素。E-cad和β-cat是维持细胞间粘附，保持上皮细胞完整的一个多功能复合物，研究表明，E-cad是促进淋巴结转移的一个早期因素，并对肿瘤发展和分化起着重要的作用[5～7]。本文检测结果显示，鼻咽癌淋巴结转移癌细胞中的E-cad和β-cat表达比原发部位癌细胞明显减低(P<0.005)，提示鼻咽癌淋巴结转移可能与E-cad和β-cat的减低表达或不表达密切相关，即转移至淋巴结的癌细胞可能是原发鼻咽癌中减低表达或不表达E-cad和β-cat的癌细胞。体外研究显示，E-cat减低表达可影响细胞与细胞间运动接触抑制，有利于癌细胞脱落和播散，增强E-cad的表达可降低癌细胞的侵袭力[8]。胃癌细胞中E-cad被抗体阻断后可导致尿激酶型纤溶酶原激活物(uPA)的水平增高，激活细胞外基质分解酶(如纤溶酶、胶原酶)，从而破坏基质成分如纤维连接蛋白、层粘蛋白以及基底膜的胶原蛋白，最终导致癌细胞的浸润和转移[9]。本文结果显示原发鼻咽癌T2期较T1期的E-cad表达明显减低(P<0.005)，提示E-cad表达减低，可能增强鼻咽癌癌细胞的侵袭力，导致癌细胞的浸润范围扩大和淋巴结转移。β-cat是E-cad在细胞间发挥粘附作用的重要连接结构，它的表达减低或在细胞内移位即在细胞浆或核内的堆积，可导致E-cad依赖性细胞粘附的功能丧失，利于癌细胞的脱落和转移。本文的检测也显示50%原发鼻咽癌癌细胞胞浆着色，25%的淋巴结转移癌细胞核强阳性染色，表明鼻咽癌的浸润和转移可能与β-cat表达减低或在细胞内移位即在细胞浆或核内的堆积有关。
, 百拇医药
E-cad和β-cat在癌细胞中表达率减低的机制尚不十分清楚，一般认为可能与其基因的突变或基因的转录和翻译有关。E-cad启动基因的甲基化和机体产生的多肽酶消化也可使E-cad表达减低或裂解[9]。β-cat的表达减低或堆积还可能与β-cat酪氨酸磷酸化或APC及Wnt-1的基因调节有关[7]。
本文的检测结果提示，E-cad和β-cat减低表达或缺失以及β-cat分布改变可能在鼻咽癌淋巴结转移过程中起着一定的推动作用，与鼻咽癌易发生颈淋巴结转移有关。E-cad减低表达可能增强鼻咽癌癌细胞的侵袭力，导致癌细胞的浸润范围扩大和淋巴结转移。至于鼻咽癌淋巴结转移癌细胞中的E-cad和β-cat表达比原发部位癌细胞明显减低(P<0.005)以及β-cat分布改变，是否由于在转移过程中被消化裂解或变态以及淋巴结本身的微环境所致?还有待进一步研究。
参考文献
, 百拇医药
1，闵华庆.鼻咽癌研究.广州：广东科技出版社，1999. 17
2，Mayer B, Johnson JP, Leitl F, et al. E-cadherin expression in primary and metastatic gastric cancer down-regulation correlates with cellular dedifferentiation and glandular disintegration. Cancer Res, 1993, 53:1690
3，Gaglisrdi G, Kandemir O, Liu D, et al. Changes in E-cadherin in immunoreactivity in the adenoma-carcinoma sequence of large-bowel. Virchows Arch, 1995, 426:149
, http://www.100md.com
4，Sitonen SM, Kononen JT, Helen HJ, et al. Reduced E-cadherin expression is associated with invasiveness and unfavorable prognosis in breast cancer. Anat Pathol, 1996, 105:394
5，Andrews NA, Jones AS, Helliwell TR, et al. Expression of the E-cadherin β-catenin cell adhesion complex in primary squanous cell carcinomas of the head and neck and their node metastases. Br J Cancer, 1997, 75:1474
6，Birchmeier W, Weidner KM, Hulsken J, et al. Molecular mechanisms leading to cell junction (cadherin) deficiency in invasive carcinoma. Semin Cancer Biol, 1993, 4:231
, 百拇医药
7，Valizadeh A, Karayiannakis AJ, Ei-Hariry I, et al. Expression of E-cadherin-associated molecules(α-，β-and γ-catenins and p120) in colorectal polyps. Am J Pathol, 1997, 150:1977
8，Frixen UH, Behrens J, Sachs M, et al. Cadherin-mediated cell-cell adhesion prevents invasiveness of human carcinoma cells. J Cell Biol, 1991, 113:173
9，Frixen UH, Schipper JH, Behrens J, et al. Stimulation of urokinase-type plasminogen activator expression by blockage of E-cadherin-dependent cell-cell adhesion. Cancer Res, 1993,53:3618
(收稿日期：2000-07-24), 百拇医药
单位：储兵(广东省中山市人民医院病理科 528403)；郑忠(中山医科大学病理教研室 510080)；曹世华(香港大学医学院解剖系)
关键词：鼻咽癌；上皮钙粘附素；连环素；淋巴结转移癌；免疫组化
广东医学001111 【摘要】 目的 检测上皮钙粘附素(E-cadherin, E-cad)和连环素(β-catenin, β-cat)复合物在鼻咽癌原发肿瘤及其颈淋巴结转移癌中的表达，探讨其在鼻咽癌转移中的作用。方法 随机选择16例鼻咽癌患者鼻咽部肿瘤及其颈淋巴结转移癌活检组织标本，利用免疫组化方法检测癌细胞中E-cad和β-cat表达，非参数秩和检验。结果 16例原发鼻咽癌皆表达E-cad和β-cat，但各例癌细胞阳性表达率和鼻咽正常黏膜上皮相比，显示不同程度减低；E-cad局限于细胞膜，且在TNM分期(鼻咽癌’92分期)中T2组较T1组的阳性率明显减低(t=31.5，P<0.005)。β-cat除细胞膜外，50%(8/16)还出现在细胞浆中。淋巴结转移癌细胞中E-cad和β-cat表达，和其原发癌相比显著减低(P<0.005)或缺失；4例(25%)显示细胞核β-cat着色。结论 鼻咽癌及颈淋巴结转移癌中E-cad和β-cat减低表达或缺失以及β-cat分布改变，可使癌细胞间的粘附力降低，增强癌细胞的侵袭及扩散能力，可能在鼻咽癌淋巴结转移过程中起着一定的推动作用，与鼻咽癌易发生颈淋巴结转移有关。
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Expression of E-cadherin and β-catenin complex between primary nasopharyngeal carcinoma and their lymph node metastases
Chu Bing, Zheng Zhong, Cao Shihua.
(Department of Pathology, Zhongshan Reople's Hospital, Guangdong 528403)
【Abstract】 Objective To detect the expression of E-cadherin and β-catenin in primary nasopharyngeal carcinoma(NPC) and their lymph node metastases and to study their role in NPC metastasis.Methods Immunohistochemical method was used to detect the expression of E-cadherin and β-catenin in speciments of primary NPC and their lymph node metastasis from 16 NPC patients. The Mann-Whitney(rank-sum) test was used.Results All of 16 cases of primary NPC expressed different degrees of E-cadherin and β-catenin. E-cadherin staining was mainly resticted to cell membranes. The E-cadherin expressive rates of the group T2 was markedly lower than group T1(according to NPC 92 stages). β-catenin expression was also observed in the cytoplasm (8 of 16 cases, 50%) in addition to membranous expression. E-cadherin and β-catenin expression was markedly reduced or disappeared in the lymph node metastases compared with their corresponding primary tumors(P<0.005). 4 of 16 cases (25%) of lymph node metastasis showed strong nuclear staining of β-catenin.Conclusion A marked decrease or absence of E-cadherin and β-catenin expression was observed in the lymph node metastasis of NPC compared with their primary tumors, suggesting that downregulation of these complex molecules and the change the distribution of β-catenin may enhance the invasiveness and the spread of cancer cells, probably facilitating lymph node metastasis of NPC.
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【Key words】 Nasopharyngeal carcinoma(NPC) E-cadherin β-catenin Lymph node metastases Immunohistochemical stain
鼻咽癌颈淋巴结转移的发病率很高，是很多患者就诊的首发症状和体征[1]。鼻咽癌的这一特征，除了鼻咽癌原发部位隐蔽，不易早期发现外，是否与肿瘤细胞本身物质结构改变有关?值得研究。国外近期研究表明，不正常或减低表达上皮钙粘附素(E-cadherin， E-cad)和连环素(β-catenin, β-cat)复合物，与胃癌、结肠癌、乳腺癌和头颈部癌等的发生、发展、浸润和淋巴结转移密切相关[2～5]，与鼻咽癌的颈淋巴结转移是否有关，尚未见报道。E-cad是一种钙依赖性细胞粘附分子，存在于正常上皮细胞中以维持组织的正常形态。E-cad含细胞外区、跨膜区及细胞浆区。E-cad是通过β-cat(根据分子量大小可分为α，β及γ-cat)而发挥作用。E-cad的胞浆区通过β-cat和α-cat连接，α-cat再和细胞骨架肌动蛋白丝相连，形成E-cad复合物而发挥细胞间的粘附作用。我们通过免疫组化方法，检测E-cad和β-cat在16例鼻咽癌患者的原发肿瘤及其颈淋巴结转移癌中表达的意义及机制。
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1 资料与方法
1.1 标本来源 16例鼻咽癌患者的原发肿瘤及其颈淋巴结转移癌标本，随机取自我科1995年1月至1997年8月存档蜡块。活检组织皆经中性福尔马林固定。16例鼻咽癌患者，男10例，女6例，平均年龄46岁(30～74岁)。所有蜡块经重新切片、HE染色，按WHO分型，其中，低分化鳞状细胞癌2例，分化型非角化性癌8例，未分化型非角化性癌6例，按“鼻咽癌’92分期”[1]进行TNM分期。见表1。
表1 原发鼻咽癌及其颈淋巴结转移癌细胞
E-cad和β-cat表达比较% 病例号
组织类型
TNM分期
E-cad阳性率
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癌细胞核及胞浆表达；PDSC：低分化鳞状细胞癌； DNKC：分化型非角化性癌； UNKC：未分化型非角化性癌
1.2 试剂来源 单克隆抗体购自Transduction Labouatorie,目录号E-cad(C20820)，β-cat(C19220)，E-cad单克隆抗体检测E-cad细胞外区。检测试剂盒为Vectastain ABC Kit。
1.3 免疫组化方法 采用ABC方法，微波修复抗原，E-cad，β-cat抗体稀释度为1∶100；DAB显色。
1.4 对照设置 10例鼻咽癌标本中见正常鼻咽上皮，E-cad及β-cat在正常鼻咽上皮中免疫组化染色结果，作为组内阳性对照。用鼠免疫球蛋白G，替代E-cad及β-cat抗体，作为阴性对照。E-cad及β-cat正常表达是指象正常鼻咽上皮中所显示，仅限于细胞膜，不连续或不显示膜染色、伴或不伴有胞浆染色者，为不正常表达。所有切片皆经两位病理医师独立观察，计数癌细胞阳性表达的百分率。
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1.5 统计学处理 用配对秩和检验方法进行统计分析。
2 结果
2.1 E-cad在鼻咽癌原发肿瘤及其颈淋巴结转移癌中的表达 E-cad在原发鼻咽癌中皆显示不同程度膜阳性染色，但每例阳性率各有不同。不同组织类型鼻咽癌间的E-cad阳性表达率差异无统计学意义；TNM分期中T2组较T1组的阳性率明显减低(t＝31.5，P<0.005)。与原发鼻咽癌相比，E-cad在颈淋巴结转移癌细胞中的阳性表达率明显减低或不表达(表1，t＝0，P<0.005)。
2.2 β-cat在鼻咽癌原发肿瘤及其颈淋巴结转移癌中的表达 β-cat在原发鼻咽癌中皆显示不同程度膜阳性染色，其中8例(8/16，50%)部分癌细胞伴有胞浆染色阳性。不同组织类型、不同TNM分期鼻咽癌间，β-cat阳性表达率差异无统计学意义。同鼻咽癌原发肿瘤相比，β-cat在其颈淋巴结转移癌中表达也明显减低或不表达(表1，t＝0，P<0.005)，其中4例(4/16，25%)伴有细胞核或胞浆强阳性染色。
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3 讨论
癌细胞间的粘着力降低，以及癌细胞运动能力增强，即运动抑制减弱是促成癌细胞转移的重要因素。E-cad和β-cat是维持细胞间粘附，保持上皮细胞完整的一个多功能复合物，研究表明，E-cad是促进淋巴结转移的一个早期因素，并对肿瘤发展和分化起着重要的作用[5～7]。本文检测结果显示，鼻咽癌淋巴结转移癌细胞中的E-cad和β-cat表达比原发部位癌细胞明显减低(P<0.005)，提示鼻咽癌淋巴结转移可能与E-cad和β-cat的减低表达或不表达密切相关，即转移至淋巴结的癌细胞可能是原发鼻咽癌中减低表达或不表达E-cad和β-cat的癌细胞。体外研究显示，E-cat减低表达可影响细胞与细胞间运动接触抑制，有利于癌细胞脱落和播散，增强E-cad的表达可降低癌细胞的侵袭力[8]。胃癌细胞中E-cad被抗体阻断后可导致尿激酶型纤溶酶原激活物(uPA)的水平增高，激活细胞外基质分解酶(如纤溶酶、胶原酶)，从而破坏基质成分如纤维连接蛋白、层粘蛋白以及基底膜的胶原蛋白，最终导致癌细胞的浸润和转移[9]。本文结果显示原发鼻咽癌T2期较T1期的E-cad表达明显减低(P<0.005)，提示E-cad表达减低，可能增强鼻咽癌癌细胞的侵袭力，导致癌细胞的浸润范围扩大和淋巴结转移。β-cat是E-cad在细胞间发挥粘附作用的重要连接结构，它的表达减低或在细胞内移位即在细胞浆或核内的堆积，可导致E-cad依赖性细胞粘附的功能丧失，利于癌细胞的脱落和转移。本文的检测也显示50%原发鼻咽癌癌细胞胞浆着色，25%的淋巴结转移癌细胞核强阳性染色，表明鼻咽癌的浸润和转移可能与β-cat表达减低或在细胞内移位即在细胞浆或核内的堆积有关。
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E-cad和β-cat在癌细胞中表达率减低的机制尚不十分清楚，一般认为可能与其基因的突变或基因的转录和翻译有关。E-cad启动基因的甲基化和机体产生的多肽酶消化也可使E-cad表达减低或裂解[9]。β-cat的表达减低或堆积还可能与β-cat酪氨酸磷酸化或APC及Wnt-1的基因调节有关[7]。
本文的检测结果提示，E-cad和β-cat减低表达或缺失以及β-cat分布改变可能在鼻咽癌淋巴结转移过程中起着一定的推动作用，与鼻咽癌易发生颈淋巴结转移有关。E-cad减低表达可能增强鼻咽癌癌细胞的侵袭力，导致癌细胞的浸润范围扩大和淋巴结转移。至于鼻咽癌淋巴结转移癌细胞中的E-cad和β-cat表达比原发部位癌细胞明显减低(P<0.005)以及β-cat分布改变，是否由于在转移过程中被消化裂解或变态以及淋巴结本身的微环境所致?还有待进一步研究。
参考文献
, 百拇医药
1，闵华庆.鼻咽癌研究.广州：广东科技出版社，1999. 17
2，Mayer B, Johnson JP, Leitl F, et al. E-cadherin expression in primary and metastatic gastric cancer down-regulation correlates with cellular dedifferentiation and glandular disintegration. Cancer Res, 1993, 53:1690
3，Gaglisrdi G, Kandemir O, Liu D, et al. Changes in E-cadherin in immunoreactivity in the adenoma-carcinoma sequence of large-bowel. Virchows Arch, 1995, 426:149
, http://www.100md.com
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(收稿日期：2000-07-24), 百拇医药