心房颤动的抗凝治疗
心房颤动的抗凝治疗
戚文航
关键词：心房颤动(房颤)；抗凝治疗 心房颤动(房颤)的并发症栓塞，尤其是脑栓塞是房颤致死及致残的最主要原因之一，是房颤治疗的重要目标。转复并维持窦性节律可消除由于房颤所致的栓塞，有条件者应积极争取转复。房颤时有效控制心室率可明显改善患者的心功能及症状，但并不能避免栓塞并发症。
据统计，房颤栓塞并发症的年发生率从0.55%～20%不等，与观察的人群、病因及年龄不同有关，但通常趋势是随年龄增大，发生率增高，80岁以上的高龄患者，脑卒中发生率可达20%。不同病因中又以二尖瓣狭窄引起的栓塞发生率最高。Framingham研究，非风湿性心脏病房颤的栓塞危险是对照非房颤者的5.6倍，而风湿性心脏病合并的房颤则高达17.6倍。在西方国家，非风湿性心脏瓣膜病房颤占缺血性中风病因的15%～20%。据估计在非风湿性心脏瓣膜病房颤患者中，约每年有5%发生栓塞并发症(年轻者可能较低)。
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血栓形成与血流类型有关，大致有二种类型。一类发生于血流缓慢的条件下，如静脉血栓，其血栓形成主要与凝血因子的激活有关，相应的治疗应该用抗凝药物；另一类血栓发生于血流速度较快的情况，如动脉内血栓形成，主要与血小板激活机制有关，可用抗血小板制剂预防。心房内血流缓慢，与静脉内血栓类型相同，以抗凝药物为适宜。迄今为止，在房颤栓塞预防中，除了华法林及阿司匹林外，尚未对其它抗凝药物或抗血小板制剂进行过评价。
近年的研究还发现，非瓣膜病房颤与窦性心律者相比，其血von Willebrand因子、PAI-1水平均增高，C-蛋白水平降低，反映了内皮依赖性血凝状态的变化，这可能与左心耳血流淤滞及内膜损伤等因素有关，可促进血栓的形成。
为预防房颤栓塞并发症，有关的大小临床试验不下数十，例如，SPAF-Ⅲ，AFASAK-2，PATAF，CAPPIE，BAATAF，ACUTE等，在抗凝适应证、抗凝剂与抗血小板治疗的选择、阵发性房颤及复律前后的抗凝治疗等方面取得了一些共识，但在某些问题上不无争议。
, 百拇医药
一、心房颤动栓塞并发症的危险因素[1]
房颤栓塞并发症的发生与下列危险因素有关 (1)年龄>65岁栓塞危险即已增加，>75岁栓塞发生率更高；(2)过去有过脑卒中，短暂脑缺血发作或其它栓塞事件者再次发生栓塞的危险大大增加；(3)心脏瓣膜病、高血压、糖尿病、心力衰竭、心肌梗死及左心房增大(>50 mm)；(4)经食管超声心动图发现左房血栓或有自发性烟云样回声。烟云样回声提示血流滞缓，常为血栓形成的前期表现。
二、抗凝剂与抗血小板治疗
据5个组有关房颤栓塞预防的临床试验证明，用华法林治疗每年卒中发生率可从4.5%降为1.4%，危险度降低68%，而阿司匹林对栓塞危险度的降低为36%，几乎相差一半，因此，对栓塞预防作用较差。但是，由于抗血小板治疗出血并发症较华法林明显为少(1.6%∶5%)，使用方便，不必反复观察血凝指标，故仍被接受使用。
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SPAF的结果认为，阿司匹林剂量325 mg*d-1较75 mg*d-1有效，并提示低剂量华法林(INR1.2～1.5)与阿司匹林的联合应用并不可取，其卒中发生率及死亡率均较华法林常规治疗(INR2～3)为高[1]。
为达到有效抗凝及尽可能少的出血并发症，用华法林使INR保持在2～3为适宜[1]。也有主张应使INR保持在2.0～3.9之间，目标INR(target INR)保持在3；INR达5，大出血危险明显增加，如<2则无效。对心脏瓣膜病及人工心脏瓣膜患者可能需要INR保持在3～4为宜[1]。
三、危险分层及治疗选择[2]
1.下列情况属栓塞高危组，必需抗凝治疗(1)曾有卒中、短暂脑缺血发作、其它栓塞史；(2)年龄>75岁伴至少1项危险因素；(3)有心脏瓣膜疾病及心力衰竭；(4)慢性房颤伴多项危险因素；(5)左房血栓或烟云样回声。>75岁的患者是脑栓塞高危者(通常均伴有某种危险因素)，抗凝价值大，但同时也是颅内出血并发症的高危组，抗凝剂应用需密切观察。
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2.慢性房颤，年龄<65岁，无上述危险因素，属栓塞低危组，可用阿司匹林75～325 mg*d-1治疗。有抗凝指征但不适宜用抗凝药物，或患者顺从性差，也可用阿司匹林治疗。
3.介于上述高危、低危组之间的属于中等危险组，需作个体化分析，可用抗凝剂或阿司匹林，必要时作食管超声心动图参考。
四、阵发性心房颤动
卒中发生率与慢性房颤相同或略低，应首先尽可能避免其发作，保持窦性心律。有关阵发性房颤的抗凝治疗适应证尚未确立。频发的阵发性房颤，可结合病因按上述慢性房颤原则处理，非频发者通常不作常规抗凝治疗。
五、心房颤动复律时的抗凝治疗
房颤复律后可发生栓塞，这类栓塞与自发的房颤栓塞性质有所不同，发生率在1.0%～5.3%。通常认为，栓塞与原已存在的心房(心耳)中血栓在复律为窦性心律后，心房恢复收缩使血栓脱落有关，但近年来观察发现，电复律本身也可损害左心耳功能，电击前后超声心动图对比可发现在35%患者中有左心耳排空速度降低、血流郁滞，电击后出现心耳内烟云样回声，因此，电击复律可引起或加重心房(耳)顿抑，促使血栓形成，这可能解释为为何阵发性房颤患者反复复律(自发性)但栓塞发生率较低原因[3](较电击复律栓塞发生低50%)。但多数学者仍认为，心房“顿抑”与房颤持续时间之长短有关，电击损伤仅部分参与。
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复律前如房颤已持续48 h或以上，尤其是合并危险因素的患者，复律前必需先口服抗凝剂至少3周，复律后继续1个月抗凝治疗，以待心房顿抑后收缩功能的恢复。如为紧急复律则不在此例。抗凝治疗的机制是在3周内避免新鲜血栓形成，而原有的血栓在3周内机化，使之复律时不易脱落。
有条件可作经食管超声心动图(TEE)，如发现心房血栓，应予抗凝治疗6周(或更长)，复查超声心动图如血栓“溶解”即作复律治疗，随后仍需1个月的抗凝；如未“溶解”，不宜复律。有关“溶解”的性质、机制尚不清楚。但TEE仅能发现1 cm以上的血栓，阴性结果并不能排除血栓的存在，更不能预测电击后可能发生的血栓，因此多数学者认为，TEE阴性结果不是免除抗凝的指征。食管心脏超声心动图检查一般不作常规，也不是必需的步骤。
1997年ACUTE预试验[4]提出了用TEE指导心脏复律的意见，作者在230例房颤48 h的患者中进行研究，即入院后立即静脉给予肝素，24～36 h后作TEE检查，如阴性，即可在24 h内作复律治疗，复律后用华法林，可与肝素联合应用4～5 d，直至达到抗凝目标值，并维持华法林治疗4周。如TEE发现心房血栓，处理与以上相同。研究者认为，这种方法可降低复律时栓塞危险，缩短抗凝时间，更重要的是可及早复律，不必长久等待，提高了转复率及转复后窦性心律的维持，但上述方法仅为预试验研究，能否作为治疗常规，尚需进一步的观察。
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一旦抗凝，保持抗凝药物作用稳定十分重要。下列药物会使华法林作用增强：乙酰水杨酸，保泰松，利尿酸，西咪替丁，D860，奎尼丁，灭滴灵，丙咪嗪及肠道抗生素应用(细菌抑制后，维生素K合成降低)。以下药物使华法林作用减弱：苯妥英纳、苯巴比妥、维生素K、利福平、螺内酯(安体舒通)。
作者单位：戚文航(上海第二医科大学附属瑞金医院心内科 200025)
参考文献
1，Levy S，Breithardt G,Campbell RWF，et al.Atrial fibrillation:current knowledge and recommendations for management.Eur Heart J,1998,19∶1294-1320.
2，Lip GYH.Thromboprophylaxis for atrial fibrillation.Lancet,1999,353∶4-6.
, http://www.100md.com
3，Grimm RA,Stewart WJ,Maloney JD,et al.Impact of electrical cardioversion for atrial fibrillation on left atrial appendage function and spontaneous echo contrast：characterization by simultaneous transesophageal echocardiography.J Am Coll Cardiol,1993,22∶1359.
4，Klein AL,Grimm RA,Black IW,et al.Cardioversion guided by transesophageal echocardiography：the ACUTE pilot study.Ann Intern Med,1997,126∶200-209., http://www.100md.com
戚文航
关键词：心房颤动(房颤)；抗凝治疗 心房颤动(房颤)的并发症栓塞，尤其是脑栓塞是房颤致死及致残的最主要原因之一，是房颤治疗的重要目标。转复并维持窦性节律可消除由于房颤所致的栓塞，有条件者应积极争取转复。房颤时有效控制心室率可明显改善患者的心功能及症状，但并不能避免栓塞并发症。
据统计，房颤栓塞并发症的年发生率从0.55%～20%不等，与观察的人群、病因及年龄不同有关，但通常趋势是随年龄增大，发生率增高，80岁以上的高龄患者，脑卒中发生率可达20%。不同病因中又以二尖瓣狭窄引起的栓塞发生率最高。Framingham研究，非风湿性心脏病房颤的栓塞危险是对照非房颤者的5.6倍，而风湿性心脏病合并的房颤则高达17.6倍。在西方国家，非风湿性心脏瓣膜病房颤占缺血性中风病因的15%～20%。据估计在非风湿性心脏瓣膜病房颤患者中，约每年有5%发生栓塞并发症(年轻者可能较低)。
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血栓形成与血流类型有关，大致有二种类型。一类发生于血流缓慢的条件下，如静脉血栓，其血栓形成主要与凝血因子的激活有关，相应的治疗应该用抗凝药物；另一类血栓发生于血流速度较快的情况，如动脉内血栓形成，主要与血小板激活机制有关，可用抗血小板制剂预防。心房内血流缓慢，与静脉内血栓类型相同，以抗凝药物为适宜。迄今为止，在房颤栓塞预防中，除了华法林及阿司匹林外，尚未对其它抗凝药物或抗血小板制剂进行过评价。
近年的研究还发现，非瓣膜病房颤与窦性心律者相比，其血von Willebrand因子、PAI-1水平均增高，C-蛋白水平降低，反映了内皮依赖性血凝状态的变化，这可能与左心耳血流淤滞及内膜损伤等因素有关，可促进血栓的形成。
为预防房颤栓塞并发症，有关的大小临床试验不下数十，例如，SPAF-Ⅲ，AFASAK-2，PATAF，CAPPIE，BAATAF，ACUTE等，在抗凝适应证、抗凝剂与抗血小板治疗的选择、阵发性房颤及复律前后的抗凝治疗等方面取得了一些共识，但在某些问题上不无争议。
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一、心房颤动栓塞并发症的危险因素[1]
房颤栓塞并发症的发生与下列危险因素有关 (1)年龄>65岁栓塞危险即已增加，>75岁栓塞发生率更高；(2)过去有过脑卒中，短暂脑缺血发作或其它栓塞事件者再次发生栓塞的危险大大增加；(3)心脏瓣膜病、高血压、糖尿病、心力衰竭、心肌梗死及左心房增大(>50 mm)；(4)经食管超声心动图发现左房血栓或有自发性烟云样回声。烟云样回声提示血流滞缓，常为血栓形成的前期表现。
二、抗凝剂与抗血小板治疗
据5个组有关房颤栓塞预防的临床试验证明，用华法林治疗每年卒中发生率可从4.5%降为1.4%，危险度降低68%，而阿司匹林对栓塞危险度的降低为36%，几乎相差一半，因此，对栓塞预防作用较差。但是，由于抗血小板治疗出血并发症较华法林明显为少(1.6%∶5%)，使用方便，不必反复观察血凝指标，故仍被接受使用。
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SPAF的结果认为，阿司匹林剂量325 mg*d-1较75 mg*d-1有效，并提示低剂量华法林(INR1.2～1.5)与阿司匹林的联合应用并不可取，其卒中发生率及死亡率均较华法林常规治疗(INR2～3)为高[1]。
为达到有效抗凝及尽可能少的出血并发症，用华法林使INR保持在2～3为适宜[1]。也有主张应使INR保持在2.0～3.9之间，目标INR(target INR)保持在3；INR达5，大出血危险明显增加，如<2则无效。对心脏瓣膜病及人工心脏瓣膜患者可能需要INR保持在3～4为宜[1]。
三、危险分层及治疗选择[2]
1.下列情况属栓塞高危组，必需抗凝治疗(1)曾有卒中、短暂脑缺血发作、其它栓塞史；(2)年龄>75岁伴至少1项危险因素；(3)有心脏瓣膜疾病及心力衰竭；(4)慢性房颤伴多项危险因素；(5)左房血栓或烟云样回声。>75岁的患者是脑栓塞高危者(通常均伴有某种危险因素)，抗凝价值大，但同时也是颅内出血并发症的高危组，抗凝剂应用需密切观察。
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2.慢性房颤，年龄<65岁，无上述危险因素，属栓塞低危组，可用阿司匹林75～325 mg*d-1治疗。有抗凝指征但不适宜用抗凝药物，或患者顺从性差，也可用阿司匹林治疗。
3.介于上述高危、低危组之间的属于中等危险组，需作个体化分析，可用抗凝剂或阿司匹林，必要时作食管超声心动图参考。
四、阵发性心房颤动
卒中发生率与慢性房颤相同或略低，应首先尽可能避免其发作，保持窦性心律。有关阵发性房颤的抗凝治疗适应证尚未确立。频发的阵发性房颤，可结合病因按上述慢性房颤原则处理，非频发者通常不作常规抗凝治疗。
五、心房颤动复律时的抗凝治疗
房颤复律后可发生栓塞，这类栓塞与自发的房颤栓塞性质有所不同，发生率在1.0%～5.3%。通常认为，栓塞与原已存在的心房(心耳)中血栓在复律为窦性心律后，心房恢复收缩使血栓脱落有关，但近年来观察发现，电复律本身也可损害左心耳功能，电击前后超声心动图对比可发现在35%患者中有左心耳排空速度降低、血流郁滞，电击后出现心耳内烟云样回声，因此，电击复律可引起或加重心房(耳)顿抑，促使血栓形成，这可能解释为为何阵发性房颤患者反复复律(自发性)但栓塞发生率较低原因[3](较电击复律栓塞发生低50%)。但多数学者仍认为，心房“顿抑”与房颤持续时间之长短有关，电击损伤仅部分参与。
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复律前如房颤已持续48 h或以上，尤其是合并危险因素的患者，复律前必需先口服抗凝剂至少3周，复律后继续1个月抗凝治疗，以待心房顿抑后收缩功能的恢复。如为紧急复律则不在此例。抗凝治疗的机制是在3周内避免新鲜血栓形成，而原有的血栓在3周内机化，使之复律时不易脱落。
有条件可作经食管超声心动图(TEE)，如发现心房血栓，应予抗凝治疗6周(或更长)，复查超声心动图如血栓“溶解”即作复律治疗，随后仍需1个月的抗凝；如未“溶解”，不宜复律。有关“溶解”的性质、机制尚不清楚。但TEE仅能发现1 cm以上的血栓，阴性结果并不能排除血栓的存在，更不能预测电击后可能发生的血栓，因此多数学者认为，TEE阴性结果不是免除抗凝的指征。食管心脏超声心动图检查一般不作常规，也不是必需的步骤。
1997年ACUTE预试验[4]提出了用TEE指导心脏复律的意见，作者在230例房颤48 h的患者中进行研究，即入院后立即静脉给予肝素，24～36 h后作TEE检查，如阴性，即可在24 h内作复律治疗，复律后用华法林，可与肝素联合应用4～5 d，直至达到抗凝目标值，并维持华法林治疗4周。如TEE发现心房血栓，处理与以上相同。研究者认为，这种方法可降低复律时栓塞危险，缩短抗凝时间，更重要的是可及早复律，不必长久等待，提高了转复率及转复后窦性心律的维持，但上述方法仅为预试验研究，能否作为治疗常规，尚需进一步的观察。
, 百拇医药
一旦抗凝，保持抗凝药物作用稳定十分重要。下列药物会使华法林作用增强：乙酰水杨酸，保泰松，利尿酸，西咪替丁，D860，奎尼丁，灭滴灵，丙咪嗪及肠道抗生素应用(细菌抑制后，维生素K合成降低)。以下药物使华法林作用减弱：苯妥英纳、苯巴比妥、维生素K、利福平、螺内酯(安体舒通)。
作者单位：戚文航(上海第二医科大学附属瑞金医院心内科 200025)
参考文献
1，Levy S，Breithardt G,Campbell RWF，et al.Atrial fibrillation:current knowledge and recommendations for management.Eur Heart J,1998,19∶1294-1320.
2，Lip GYH.Thromboprophylaxis for atrial fibrillation.Lancet,1999,353∶4-6.
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3，Grimm RA,Stewart WJ,Maloney JD,et al.Impact of electrical cardioversion for atrial fibrillation on left atrial appendage function and spontaneous echo contrast：characterization by simultaneous transesophageal echocardiography.J Am Coll Cardiol,1993,22∶1359.
4，Klein AL,Grimm RA,Black IW,et al.Cardioversion guided by transesophageal echocardiography：the ACUTE pilot study.Ann Intern Med,1997,126∶200-209., http://www.100md.com