放射性间质性肺炎发病机理研究进展
刘纯杰 王德文
摘 要 放射性间质性肺炎(radiation interstitial pneumonia,RIP)是临床上胸部肿瘤放疗、骨髓移植预处理及平时核辐射事故、战时辐射损伤后常见的一种并发症。尽管人们从各种角度对其进行了研究，也提出了许多观点，但迄今为止其发病机理仍然未被完全阐明。本文归纳总结了目前人们趋于接受的三种关于RIP发病机理的学说，即肺实质细胞靶细胞学说、肺间质浸润细胞参与学说与细胞因子介导学说，期望对该病的研究与临床治疗提供一些借鉴。
关键词：放射性间质性肺炎；发病机制
尽管对放射性间质性肺炎的研究已有了一百年的历史，人们已从病理学角度、形态与功能结合的角度、病变发生过程中参与细胞作用机制的角度等多方面进行了从整体、细胞到分子水平的研究，但时至今日，其发病机理仍然没有被完全阐明，有些观点仍有争论。在此将人们目前趋向于接受的观点综述如下。
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1 肺实质细胞——血管内皮细胞与肺泡Ⅱ型上皮细胞靶细胞学说
肺脏是辐射中度敏感器官，而其中含有的丰富的血管内皮细胞及在肺损伤中起增殖修复作用的II型肺泡上皮细胞被认为是放射引起损伤的靶细胞。有人认为，肺细小动脉、毛细血管和细小静脉对射线的敏感性高于肺泡上皮，即使在相对小的剂量照射后早期即出现肺循环的形态和功能改变，包括内皮细胞受损，发生空泡样变以至破裂和与基底膜分离，通透性增高，组织水肿，血管充血、血栓形成等。晚期则出现肺泡毛细血管堵塞、肺血管容量减少、微血管壁增厚、玻璃样变、血管闭塞、微血管进行性消失等。这些变化均可引发肺泡上皮细胞损伤、间质结缔组织增加及肺组织纤维化[1，2]。肺泡Ⅱ型上皮细胞在放射性间质性肺炎中的作用近来受到人们的广泛关注。电镜研究表明，照射后最早受损的是肺泡Ⅱ型上皮细胞；照射后1 h，Ⅱ型细胞的板层小体数目开始减少，细胞数减少或增生，Ⅱ型细胞的增殖在1～3个月尤其明显，有双核或多核出现，细胞内板层小体数目增多[3]。Ⅱ型上皮细胞在肺中至少有两个功能，即合成和分泌肺泡表面活性物质和增生、修复与替代Ⅰ型肺泡上皮细胞。有人认为，肺脏受照射后，肺泡腔内含有大量表面活性物质，这是Ⅱ型细胞损伤和过度分泌所致[4]。当辐射严重损伤肺泡Ⅱ型上皮细胞时，可丧失其替代Ⅰ型细胞的修复功能，导致成纤维细胞增生活跃和肺纤维化形成。血管内皮细胞与肺泡Ⅱ型细胞靶细胞学说也得到了Vergara等[5]的支持，Vergara 等通过超微结构定量病理学研究发现，大鼠经半胸一次30 Gy照射后12周，Ⅰ、Ⅱ型肺泡上皮细胞、毛细血管内皮细胞数目减少50%～70%。而间质细胞和基质比周围肺组织高9%。照后26周，Ⅰ型上皮细胞，毛细血管内皮细胞数目、表面积减少到对照的5%～10%，Ⅱ型细胞数目减少75%，而间质细胞和基质比周围肺组织多77%。
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2 肺间质浸润细胞——巨噬细胞和肥大细胞参与学说
在对间质性肺炎的病变规律研究中，Bitterman等[6]发现，肺泡壁呈现的进行性增厚主要是由于有大量的肺泡巨噬细胞、成纤维细胞和胶原性细胞外基质成分所致。他们遂根据巨噬细胞能被激活释放生长因子的事实，提出如下假设：巨噬细胞能在此过程中释放某种因子，该因子能刺激成纤维细胞增生并合成胶原。他的观点被诸多实验所证实。我们通过对60Co γ射线照射大鼠后所做的肺组织和支气管肺泡灌洗液细胞免疫组化研究也证实了这一点。关于肥大细胞参与肺纤维化的报道也不少见，Atkins等[7]认为，肥大细胞和成纤维细胞间存在“颗粒传导”，即肥大细胞伸出伪足至成纤维细胞，成纤维细胞吞噬肥大细胞外溢颗粒，继之被颗粒中的肝素和5-HT等激活，从而导致胶原蛋白合成和分泌增加。Vergara 等[5]通过超微结构定量研究表明，照射后12周肺组织中肥大细胞的密度增加了150倍，照射后26周，肥大细胞是所有外周细胞的11%，其细胞密度是对照值的540倍。白蕴红等对胸部照射后肺泡壁厚度、肥大细胞颗粒含量测定表明，肥大细胞可分为能反映其细胞内颗粒释放过程的三型：颗粒密集型、颗粒稀少型和流产型。照射后早期，颗粒密集型肥大细胞向颗粒稀少型转化，照射后期肥大细胞数量持续性增多。超微结构见肥大细胞周围往往有大量胶原纤维围绕，提示肥大细胞参与了放射性间质性肺炎的纤维化过程。
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3 细胞因子介导学说
如果说，直到80年代末期，多数学者对放射性间质性肺炎的发病机理的认识还一直集中在试图确定哪一个是“关键靶细胞”的话，到90年代则关注点已转向重要的生物介质即细胞因子的作用上[8，9]。现在人们比较认同的学说便是这一学说。如Rubin 等[10]认为，放射性肺损伤的早晚期变化均与“细胞因子级联反应”(cascade of cytokines)学说有关，他们通过测定支气管肺泡灌洗液中巨噬细胞产生的细胞因子的表达证明，TGFα和TGFβ的表达均较正常增加，已知前者可刺激成纤维细胞增生，后者可以引起细胞外间质合成与分泌，可见肺内成纤维细胞的增生和过量基质成分的产生是通过TGFα、TGFβ和其他生长因子作为中介体来控制的。随后，Rubin等[11]对辐射敏感小鼠胸部照射后测定肺间质mRNA和多种细胞因子表达表明，早期炎症期起重要作用的细胞因子IL-1α在照射后2周时升高，而TGFβ在照后2～8周升高；与之相并行的是Ⅰ、Ⅲ型胶原基因表达的增高。这些结果提示，肺脏受照射后，有前炎症细胞因子和前纤维化因子产生的连锁反应，刺激成纤维细胞增生，促进胶原基因启动，从而形成纤维化病变。Rubin指出，尽管放射性间质性肺炎在病理变化角度有明显的分期，但从病理发生角度来看是一个连续的过程，后期的进展是早期炎症激活，进而导致细胞因子级联反应的发生与维持的结果。关于介导放射性间质性肺炎发生的细胞因子，概括起来可分为两类，一类是参与局部损伤与炎症反应的因子，主要有IL-1α、IL-1β、IL-4、IL-8、MCP-1、TNFα等，其中IL-1与TNFα被认为起较重要的作用；另一类是参与组织修复与发生器官纤维化的因子，主要有PDGF、IGF-1、TGFβ、bFGF等，其中TGFβ被认为在这方面起较重要的作用，是诸多介导因子中最受关注的细胞因子之一。
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4 TGFβ与肺间质纤维化
TGFβ的各种生物学功能对机体具有积极的意义，它可以保护机体免受外部环境产生的各种危害因素的损伤。然而，事物都有其两个方面，在某些情况下，TGFβ的应答反应是失败的、靶向性错误的或者是超越目标的，因而是有害的。TGFβ对机体组织产生的损伤反应主要表现在它的能诱导自己生产的能力能够使组织修复过程变成一种慢性的、进行性的过程，因而最终导致组织器官发生纤维化、硬化，结构破坏、功能丧失。有关报道已见于肝、肺、肾等器官发生纤维化[12]、皮肤瘢痕疙瘩形成(真皮纤维化)、肺动脉高压、动脉粥样硬化、心肌梗塞后纤维化和术后腹内粘连等方面。
1983年，Bitterman等[6]在观察间质性肺炎病变时大胆地提出了巨噬细胞释放某种生长因子介导该病发生的假设，其后，Broekelmann等[13]研究人特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)发现，IPF患者的特征性变化，即肺组织沉积大量结缔组织并形成瘢痕，是由于成纤维细胞活化并高水平表达纤连蛋白、前胶原和平滑肌肌动蛋白的结果。他们认为，该病本质上是机体对损伤产生的一种炎性应答反应，是损伤过度愈合的结果。经原位分子杂交和免疫组化试验证明，在活化的成纤维细胞位点有强阳性TGFβ1染色，而局部的巨噬细胞能转录产生丰富的TGFβ1 mRNA，这都表明TGFβ1在人肺纤维化过程中起重要的作用。用博来霉素诱导的肺纤维化动物模型[14]、石棉肺、矽肺、肺结节病和肺硬皮病发生的肺纤维化中都有TGFβ的强阳性表达[16]。对放射性肺纤维化的研究表明，照射后肺脏TGFβ的表达明显增强[10]，TGFβ的表达是晚期发生放射性肺间质纤维化的特别重要的介质[17]。TGFβ 除了能促进成纤维细胞分化产生各种细胞外间质成分外，还能使照射后成纤维细胞/纤维细胞系统终末分化过程加快，导致先祖型成纤维细胞和分裂后型纤维化细胞之间比例失衡，后者的积聚能够促进多倍间质的合成[17，18]。此外，也有人报道，TGFβ还可以使成纤维细胞分化为肌成纤维细胞，并在肺泡肌成纤维细胞表达前胶原和α平滑肌肌动蛋白中起重要作用。近来甚至有人指出，TGFβ不仅自身在肺炎发生和纤维化过程中具有重要作用，而且能诱导肺脏高水平表达结缔组织生长因子(connective tissue growth factor,CTGF)，加速肺纤维化的发生[19]。
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[作者简介]刘纯杰(1964-)，男，山西岚县人，助理研究员，博士。
刘纯杰(军事医学科学院生物工程研究所，北京 100071)
王德文(军事医学科学院放射医学研究所，北京 100850)
参考文献
[1]Ward WF,Molteni A,Solliday NH，et al.The relation-ship between endothelial dysfunction collagen accumula-tion in irradiated rat lung[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,1985,11(11):1985.
[2]王德文主编.军事病理学研究进展[M].北京：军事医学科学出版社,1997.65.
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[3]Walklin CM,Freedman RB.Biosynthesis and degrada-tion of collagen in X-irradiation mouse lung[J].Radiat Res,1987,112(2):341.
[4]Rubin P,Siemann DW,Shapiro DL，et al.Surfactant release as an early measure of radiation pneumonitis[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,1983,9(11): 1669.
[5]Vergara JA,Raymond U,Thet LA.Changes in lung morphology and cell number in radiation pneumonitis and fibrosis:a quantitative ultrastructural study[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,1987，13(5)：723.
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[6]Bitterman PB,Adelberg S,Crystal RG，et al.Mecha-nisms of pulmonary fibrosis[J].J Cein Invest,1983，72(5)：1801.
[7]Atkins FM,Friedman MM,Subba Rao PV，et al.Interactions between mast cells,fibroblasts and connective tissue components[J].Int Arch Allergy Appl Immunol,1985，77(1-2)：96.
[8]Katelaris A,Penny R,Breit SN.Mitotic activity in the dermis of mice during graft versus host disease: the role of fibroblast replication in dermal fibrosis[J].J Invest Dermatol,1992,99(6):779.
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[9]Thornton SC,Robbins JM,Penny R，et al.Fibroblast growth factors in connective tissue disease associated in-terstitial lung disease: association with disease activity and identification as TNFα,PDGF and fibronectin[J].Clin Exp Immunol,1992,90(3): 447.
[10]Rubin P,Johnston CJ,Williams JP，et al.A perpetualcascade of cytokines postirradiation leads to pulmonary fibrosis[J].Int J Radiol Oncol Biol Phys,1995,33(1):99.
[11]Rubin P,Finkelstein J,Shapiro D.Molecular biology mechanism in the radiation induction of pulmonary in-jury syndromes: interrelationship between the alveolar macrophage and the septal fibroblast[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,1992;24(1):93.
, 百拇医药
[12]刘纯杰,王德文,郑兆荣.转化生长因子β与器官纤维化[J].军事医学科学院院刊,1997,21(4)：285.
[13]Broekelmann TJ,Limper AH,Colby TV，et al.Trans-forming growth factor-β is present at sites of extracellu-lar matrix gene expression in human pulmonary fibrosis[J].Proc Natl Acad Sci USA,1991;88(15):6642.
[14]Zhang K,Flanders KC,Phan SH.Cellular localization of transforming growth factor-β expression in bleomycin-induced pulmonary fibrosis[J].Am J Pathol,1995,147(2):352.
, http://www.100md.com
[15]宾亮华.生长因子与肺纤维化.国外医学生理、病理科学与临床分册[J],1997,17(1)：19.
[16]Finkelstein JN,Johnston CJ,Baggs R，et al.Early al-terations in extracellular matrix and transforming growth factor beta gene expression in mouse lung indicative of late radiation fibrosis[J].Int J Radiol Oncol Biol Phys,1994,28(3):621.
[17]Rodemann HP,Peterson HP,Schwenke K，et al.Ter-minal differentiation of human fibroblasts is induced by radiation[J].Scan Microsc,1991,5:1135.
[18]Burger A,Loffler H,Bamberg M，et al.Molecular and cellular basis of radiation fibrosis[J].Int J Radiat Biol,1998,73(4):401.
[19]Bienkowski RS,Gotkin MG.Control of collagen depo-sition in mammalian lung[J].Proc Soc Exp Biol Med,1995,209(2):118., 百拇医药
摘 要 放射性间质性肺炎(radiation interstitial pneumonia,RIP)是临床上胸部肿瘤放疗、骨髓移植预处理及平时核辐射事故、战时辐射损伤后常见的一种并发症。尽管人们从各种角度对其进行了研究，也提出了许多观点，但迄今为止其发病机理仍然未被完全阐明。本文归纳总结了目前人们趋于接受的三种关于RIP发病机理的学说，即肺实质细胞靶细胞学说、肺间质浸润细胞参与学说与细胞因子介导学说，期望对该病的研究与临床治疗提供一些借鉴。
关键词：放射性间质性肺炎；发病机制
尽管对放射性间质性肺炎的研究已有了一百年的历史，人们已从病理学角度、形态与功能结合的角度、病变发生过程中参与细胞作用机制的角度等多方面进行了从整体、细胞到分子水平的研究，但时至今日，其发病机理仍然没有被完全阐明，有些观点仍有争论。在此将人们目前趋向于接受的观点综述如下。
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1 肺实质细胞——血管内皮细胞与肺泡Ⅱ型上皮细胞靶细胞学说
肺脏是辐射中度敏感器官，而其中含有的丰富的血管内皮细胞及在肺损伤中起增殖修复作用的II型肺泡上皮细胞被认为是放射引起损伤的靶细胞。有人认为，肺细小动脉、毛细血管和细小静脉对射线的敏感性高于肺泡上皮，即使在相对小的剂量照射后早期即出现肺循环的形态和功能改变，包括内皮细胞受损，发生空泡样变以至破裂和与基底膜分离，通透性增高，组织水肿，血管充血、血栓形成等。晚期则出现肺泡毛细血管堵塞、肺血管容量减少、微血管壁增厚、玻璃样变、血管闭塞、微血管进行性消失等。这些变化均可引发肺泡上皮细胞损伤、间质结缔组织增加及肺组织纤维化[1，2]。肺泡Ⅱ型上皮细胞在放射性间质性肺炎中的作用近来受到人们的广泛关注。电镜研究表明，照射后最早受损的是肺泡Ⅱ型上皮细胞；照射后1 h，Ⅱ型细胞的板层小体数目开始减少，细胞数减少或增生，Ⅱ型细胞的增殖在1～3个月尤其明显，有双核或多核出现，细胞内板层小体数目增多[3]。Ⅱ型上皮细胞在肺中至少有两个功能，即合成和分泌肺泡表面活性物质和增生、修复与替代Ⅰ型肺泡上皮细胞。有人认为，肺脏受照射后，肺泡腔内含有大量表面活性物质，这是Ⅱ型细胞损伤和过度分泌所致[4]。当辐射严重损伤肺泡Ⅱ型上皮细胞时，可丧失其替代Ⅰ型细胞的修复功能，导致成纤维细胞增生活跃和肺纤维化形成。血管内皮细胞与肺泡Ⅱ型细胞靶细胞学说也得到了Vergara等[5]的支持，Vergara 等通过超微结构定量病理学研究发现，大鼠经半胸一次30 Gy照射后12周，Ⅰ、Ⅱ型肺泡上皮细胞、毛细血管内皮细胞数目减少50%～70%。而间质细胞和基质比周围肺组织高9%。照后26周，Ⅰ型上皮细胞，毛细血管内皮细胞数目、表面积减少到对照的5%～10%，Ⅱ型细胞数目减少75%，而间质细胞和基质比周围肺组织多77%。
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2 肺间质浸润细胞——巨噬细胞和肥大细胞参与学说
在对间质性肺炎的病变规律研究中，Bitterman等[6]发现，肺泡壁呈现的进行性增厚主要是由于有大量的肺泡巨噬细胞、成纤维细胞和胶原性细胞外基质成分所致。他们遂根据巨噬细胞能被激活释放生长因子的事实，提出如下假设：巨噬细胞能在此过程中释放某种因子，该因子能刺激成纤维细胞增生并合成胶原。他的观点被诸多实验所证实。我们通过对60Co γ射线照射大鼠后所做的肺组织和支气管肺泡灌洗液细胞免疫组化研究也证实了这一点。关于肥大细胞参与肺纤维化的报道也不少见，Atkins等[7]认为，肥大细胞和成纤维细胞间存在“颗粒传导”，即肥大细胞伸出伪足至成纤维细胞，成纤维细胞吞噬肥大细胞外溢颗粒，继之被颗粒中的肝素和5-HT等激活，从而导致胶原蛋白合成和分泌增加。Vergara 等[5]通过超微结构定量研究表明，照射后12周肺组织中肥大细胞的密度增加了150倍，照射后26周，肥大细胞是所有外周细胞的11%，其细胞密度是对照值的540倍。白蕴红等对胸部照射后肺泡壁厚度、肥大细胞颗粒含量测定表明，肥大细胞可分为能反映其细胞内颗粒释放过程的三型：颗粒密集型、颗粒稀少型和流产型。照射后早期，颗粒密集型肥大细胞向颗粒稀少型转化，照射后期肥大细胞数量持续性增多。超微结构见肥大细胞周围往往有大量胶原纤维围绕，提示肥大细胞参与了放射性间质性肺炎的纤维化过程。
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3 细胞因子介导学说
如果说，直到80年代末期，多数学者对放射性间质性肺炎的发病机理的认识还一直集中在试图确定哪一个是“关键靶细胞”的话，到90年代则关注点已转向重要的生物介质即细胞因子的作用上[8，9]。现在人们比较认同的学说便是这一学说。如Rubin 等[10]认为，放射性肺损伤的早晚期变化均与“细胞因子级联反应”(cascade of cytokines)学说有关，他们通过测定支气管肺泡灌洗液中巨噬细胞产生的细胞因子的表达证明，TGFα和TGFβ的表达均较正常增加，已知前者可刺激成纤维细胞增生，后者可以引起细胞外间质合成与分泌，可见肺内成纤维细胞的增生和过量基质成分的产生是通过TGFα、TGFβ和其他生长因子作为中介体来控制的。随后，Rubin等[11]对辐射敏感小鼠胸部照射后测定肺间质mRNA和多种细胞因子表达表明，早期炎症期起重要作用的细胞因子IL-1α在照射后2周时升高，而TGFβ在照后2～8周升高；与之相并行的是Ⅰ、Ⅲ型胶原基因表达的增高。这些结果提示，肺脏受照射后，有前炎症细胞因子和前纤维化因子产生的连锁反应，刺激成纤维细胞增生，促进胶原基因启动，从而形成纤维化病变。Rubin指出，尽管放射性间质性肺炎在病理变化角度有明显的分期，但从病理发生角度来看是一个连续的过程，后期的进展是早期炎症激活，进而导致细胞因子级联反应的发生与维持的结果。关于介导放射性间质性肺炎发生的细胞因子，概括起来可分为两类，一类是参与局部损伤与炎症反应的因子，主要有IL-1α、IL-1β、IL-4、IL-8、MCP-1、TNFα等，其中IL-1与TNFα被认为起较重要的作用；另一类是参与组织修复与发生器官纤维化的因子，主要有PDGF、IGF-1、TGFβ、bFGF等，其中TGFβ被认为在这方面起较重要的作用，是诸多介导因子中最受关注的细胞因子之一。
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4 TGFβ与肺间质纤维化
TGFβ的各种生物学功能对机体具有积极的意义，它可以保护机体免受外部环境产生的各种危害因素的损伤。然而，事物都有其两个方面，在某些情况下，TGFβ的应答反应是失败的、靶向性错误的或者是超越目标的，因而是有害的。TGFβ对机体组织产生的损伤反应主要表现在它的能诱导自己生产的能力能够使组织修复过程变成一种慢性的、进行性的过程，因而最终导致组织器官发生纤维化、硬化，结构破坏、功能丧失。有关报道已见于肝、肺、肾等器官发生纤维化[12]、皮肤瘢痕疙瘩形成(真皮纤维化)、肺动脉高压、动脉粥样硬化、心肌梗塞后纤维化和术后腹内粘连等方面。
1983年，Bitterman等[6]在观察间质性肺炎病变时大胆地提出了巨噬细胞释放某种生长因子介导该病发生的假设，其后，Broekelmann等[13]研究人特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)发现，IPF患者的特征性变化，即肺组织沉积大量结缔组织并形成瘢痕，是由于成纤维细胞活化并高水平表达纤连蛋白、前胶原和平滑肌肌动蛋白的结果。他们认为，该病本质上是机体对损伤产生的一种炎性应答反应，是损伤过度愈合的结果。经原位分子杂交和免疫组化试验证明，在活化的成纤维细胞位点有强阳性TGFβ1染色，而局部的巨噬细胞能转录产生丰富的TGFβ1 mRNA，这都表明TGFβ1在人肺纤维化过程中起重要的作用。用博来霉素诱导的肺纤维化动物模型[14]、石棉肺、矽肺、肺结节病和肺硬皮病发生的肺纤维化中都有TGFβ的强阳性表达[16]。对放射性肺纤维化的研究表明，照射后肺脏TGFβ的表达明显增强[10]，TGFβ的表达是晚期发生放射性肺间质纤维化的特别重要的介质[17]。TGFβ 除了能促进成纤维细胞分化产生各种细胞外间质成分外，还能使照射后成纤维细胞/纤维细胞系统终末分化过程加快，导致先祖型成纤维细胞和分裂后型纤维化细胞之间比例失衡，后者的积聚能够促进多倍间质的合成[17，18]。此外，也有人报道，TGFβ还可以使成纤维细胞分化为肌成纤维细胞，并在肺泡肌成纤维细胞表达前胶原和α平滑肌肌动蛋白中起重要作用。近来甚至有人指出，TGFβ不仅自身在肺炎发生和纤维化过程中具有重要作用，而且能诱导肺脏高水平表达结缔组织生长因子(connective tissue growth factor,CTGF)，加速肺纤维化的发生[19]。
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[作者简介]刘纯杰(1964-)，男，山西岚县人，助理研究员，博士。
刘纯杰(军事医学科学院生物工程研究所，北京 100071)
王德文(军事医学科学院放射医学研究所，北京 100850)
参考文献
[1]Ward WF,Molteni A,Solliday NH，et al.The relation-ship between endothelial dysfunction collagen accumula-tion in irradiated rat lung[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,1985,11(11):1985.
[2]王德文主编.军事病理学研究进展[M].北京：军事医学科学出版社,1997.65.
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[3]Walklin CM,Freedman RB.Biosynthesis and degrada-tion of collagen in X-irradiation mouse lung[J].Radiat Res,1987,112(2):341.
[4]Rubin P,Siemann DW,Shapiro DL，et al.Surfactant release as an early measure of radiation pneumonitis[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,1983,9(11): 1669.
[5]Vergara JA,Raymond U,Thet LA.Changes in lung morphology and cell number in radiation pneumonitis and fibrosis:a quantitative ultrastructural study[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,1987，13(5)：723.
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[14]Zhang K,Flanders KC,Phan SH.Cellular localization of transforming growth factor-β expression in bleomycin-induced pulmonary fibrosis[J].Am J Pathol,1995,147(2):352.
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[17]Rodemann HP,Peterson HP,Schwenke K，et al.Ter-minal differentiation of human fibroblasts is induced by radiation[J].Scan Microsc,1991,5:1135.
[18]Burger A,Loffler H,Bamberg M，et al.Molecular and cellular basis of radiation fibrosis[J].Int J Radiat Biol,1998,73(4):401.
[19]Bienkowski RS,Gotkin MG.Control of collagen depo-sition in mammalian lung[J].Proc Soc Exp Biol Med,1995,209(2):118., 百拇医药