前列腺上皮内瘤与前列腺癌的相关性及诊治
作者：曾进 梅伟
单位：同济医科大学附属同济医院泌尿外科 武汉，430030
关键词：
临床泌尿外科杂志001201
近年来的临床研究发现，前列腺上皮内瘤(Prostatic intraepithelial neoplasia,PIN)与前列腺癌有关。目前，高分级PIN被视为前列腺癌的癌前病变，如果活检发现PIN，则提示有前列腺癌的可能，有必要进一步检查，以明确有无并存的前列腺癌。文献报告在前列腺癌病例中约85%同时伴有PIN。
1 PIN的特征、分级及诊断标准
PIN这一术语是在1989年国际会议上确立下来的，以取代其他的同义词，如腺管内结构不良、大腺泡性非典型增生、非典型原发性增生、伴有恶性改变增生、明显非典型、腺管-腺泡结构不良。PIN指的是前列腺导管、小导管和腺泡具癌变倾向的一系列形态学改变。在光镜下，其特征为前列腺导管和腺体有不同程度的细胞增生，其细胞形态类似于癌，细胞核增大，可见核仁。与前列腺癌不同的是，PIN可保存完整的或部分的基底细胞层，而前列腺癌缺乏基底细胞层(图1)。
, 百拇医药
图1 PIN细胞结构特征
PIN可大致分为低分级和高分级(PIN1为低分级，PIN2，3为高分级)，以取代以前的三级分级法。高分级PIN组织结构有4种不同形态：簇状、小乳头状、筛状和平坦状。大多数病例在组织学上表现为多种形态，但以簇状最为多见，约占97%。高分级PIN预后与组织结构形态无相关性，但对组织结构形态的区分有助于正确的诊断PIN。
PIN以三种不同的方式沿前列腺导管扩散，这一点与前列腺癌非常相似。第一种方式：肿瘤细胞取代管腔分泌性腺上皮细胞，保留基底细胞层和基底膜。因此，局灶性高分级PIN在普通光镜下通常很难与腺管内扩散的前列腺癌相区别。第二种方式：瘤细胞侵及腺管或腺泡壁，基底细胞层被破坏。
第三种方式：瘤细胞位于基底细胞层与圆柱状分泌细胞层之间，并在该层内扩散〔佩吉特病样扩散(Pagetoid spread)〕。
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鉴别诊断包括：①良性病变，如小叶萎缩、萎缩后增生、非典型基底细胞增生、筛状增生以及辐射、梗死和前列腺炎引起的化生性改变。这些病变在组织结构和细胞形态上可表现出一定程度的非典型性，包括细胞核增大等，在标本量不足、电灼标本或病史资料不全的情况下作出诊断一定要慎重；②恶性病变，包括前列腺导管内癌、尿路上皮癌的前列腺导管内扩展。
2 PIN与前列腺癌的关系
为了证实高分级PIN与前列腺癌的关系，Davidson等进行了回顾性研究，分析了100例活检证实为高分级PIN的病例和112例活检未发现PIN的病例，并同时比较年龄、血PSA水平等因素，发现活检证实为PIN的病例，36%的病例进一步检查证实有前列腺癌，而活检无PIN的病例，13%的病例发生前列腺癌。PIN活检阳性患者，随着时间的推移，其前列腺癌的发生率进一步增加(1年以内前列腺癌发生率为32%，1年以上前列腺癌发生率为38%)。高分级PIN、老龄、高血PSA水平这三个因素相加，高度提示有前列腺癌的存在，而以PIN的危险系数最高。Zlotta等认为低分级PIN本身不能看作前列腺癌发生的高危因素，除非同时有其他因素，如PSA升高时才提示有前列腺癌发生的可能；对于无其他危险因素存在的低分级PIN患者，宜进行随访。
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PIN的发病率及恶性程度随年龄增加而升高。有学者进行了一项尸检研究，对老龄整个前列腺标本进行了连续切片，发现PIN与前列腺癌的发生随年龄的增加而增加，而且PIN的发生比前列腺癌早5年。对青年人进行的类似研究发现PIN最早可见于20岁和30岁者，其发病率分别为9%和22%，比前列腺癌的发病大约早10年。青年人发生的PIN多为低分级类型，随年龄的增加，高分级PIN的发生率升高，而且高分级PIN的体积也会增大。
50岁以上的前列腺癌患者，PIN的检出率大于同年龄组正常对照人群(分别为82%和43%)。有人还研究证实，在前列腺癌的癌周腺组织中，检出PIN的非典型程度较高。前列腺癌的癌周腺组织中，PIN的平均体积为1.2 ml，病理分级、Gleason分级越高，PIN的体积越大，有外科包膜和周围组织侵犯时，PIN的体积也越大。这些发现表明PIN和前列腺癌之间有密切的联系。
PIN和前列腺癌通常为多灶性。前列腺癌患者行前列腺根治性切除术后，病理检查发现72%的PIN为多灶性，其中侵及非移行区者占63%，侵及移行区者占7%，还有2%的病例在每个区都有单发的一个病灶。前列腺的外周区是前列腺癌的高发区(70%)，同时也是PIN最常见的发病部位。
, 百拇医药
PIN是一种在表型和基因型上界于正常前列腺上皮和前列腺癌的临界状态的病变，如果正常的细胞分化或生长调控进一步被破坏，则导致前列腺癌的发生。在前列腺癌的发生过程中，一些标志着细胞具有分泌功能的特征性标记物逐步丢失，包括PSA、分泌蛋白、细胞骨架蛋白和糖蛋白。其他有些标记物的表达提示病变进一步恶化，包括c-erbB-2癌蛋白、bcl-2癌蛋白、表皮生长因子和表皮生长因子受体、Ⅳ型胶原酶、Lewis Y抗原、TGF-α、凋亡小体、有丝分裂指数、PCNA表达、非整倍体和基因异常、微血管密度。PIN与前列腺癌的基因型改变相类似，最常见的基因型改变为：①7号染色体基因拷贝增加，特别是7 q 31；②8 p丢失和8 q增加；③10 q、16 q和18 q丢失。这些区域肿瘤抑制基因的激活或癌基因的表达对前列腺癌的发生非常重要。
3 PIN的临床检查
由于PIN与前列腺癌有明显的相关性，因此，在活检时如发现PIN，要进一步检查有无前列腺癌的可能，在发现高分级PIN时，应定期复查和进行活检。
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非侵入性检查方法有一定的诊断价值，经直肠超声检查简单易行。有人认为PIN的超声表现类似于癌，但也有学者否定了该观点。对PIN患者进行血PSA水平检测可能会有一定的价值，但有些PIN病例的血PSA及其衍生物的水平升高并不明显，超声检查也难以确立诊断，唯一的方法是活检。Rosser等报道5点穿刺活检法可提高PIN的检出率。在前列腺活检的病例中，PIN 的检出率占10%～16%。值得注意的是，对这些病例应进行仔细检查，并对可疑病灶行连续切片。一般使用抗角蛋白抗体对切片染色，以辨别基底细胞层是否存在，这有助于我们区分PIN与前列腺癌。遗憾的是细针穿刺活检常不能发现小的可疑灶及深层病灶，因而限制了进一步的鉴别诊断。如果以上检查均未发现并存的前列腺癌，应密切监视和随访。2年内每3个月进行1次活检，以后改为每年1次。
4 雄激素剥夺治疗效果
在正常的前列腺上皮，管腔分泌细胞比基底细胞层对雄激素的缺乏更敏感。通过雄激素剥夺治疗，高分级PIN在发生概率和病变程度上(与对照组比较)都有明显的下降趋势，而这种下降伴随着上皮的增生、胞浆变淡、明显的腺体萎缩、腺体基质比减小。这些发现表明结构不良的前列腺上皮也是激素依赖性的。抗雄激素治疗后，正常的、增生的、结构不良的前列腺上皮都会萎缩，其机制可能是细胞发生了凋亡，随后死亡上皮碎屑脱落到腺腔。
PIN为化疗预防前列腺癌提供了良好的模型，因为PIN为前列腺癌的癌前病变。由于前列腺癌发展缓慢，因此，无论是动物模型还是人体研究，对其进行随访观察应花很长时间。
(收稿 2000-07-16), 百拇医药
单位：同济医科大学附属同济医院泌尿外科 武汉，430030
关键词：
临床泌尿外科杂志001201
近年来的临床研究发现，前列腺上皮内瘤(Prostatic intraepithelial neoplasia,PIN)与前列腺癌有关。目前，高分级PIN被视为前列腺癌的癌前病变，如果活检发现PIN，则提示有前列腺癌的可能，有必要进一步检查，以明确有无并存的前列腺癌。文献报告在前列腺癌病例中约85%同时伴有PIN。
1 PIN的特征、分级及诊断标准
PIN这一术语是在1989年国际会议上确立下来的，以取代其他的同义词，如腺管内结构不良、大腺泡性非典型增生、非典型原发性增生、伴有恶性改变增生、明显非典型、腺管-腺泡结构不良。PIN指的是前列腺导管、小导管和腺泡具癌变倾向的一系列形态学改变。在光镜下，其特征为前列腺导管和腺体有不同程度的细胞增生，其细胞形态类似于癌，细胞核增大，可见核仁。与前列腺癌不同的是，PIN可保存完整的或部分的基底细胞层，而前列腺癌缺乏基底细胞层(图1)。
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图1 PIN细胞结构特征
PIN可大致分为低分级和高分级(PIN1为低分级，PIN2，3为高分级)，以取代以前的三级分级法。高分级PIN组织结构有4种不同形态：簇状、小乳头状、筛状和平坦状。大多数病例在组织学上表现为多种形态，但以簇状最为多见，约占97%。高分级PIN预后与组织结构形态无相关性，但对组织结构形态的区分有助于正确的诊断PIN。
PIN以三种不同的方式沿前列腺导管扩散，这一点与前列腺癌非常相似。第一种方式：肿瘤细胞取代管腔分泌性腺上皮细胞，保留基底细胞层和基底膜。因此，局灶性高分级PIN在普通光镜下通常很难与腺管内扩散的前列腺癌相区别。第二种方式：瘤细胞侵及腺管或腺泡壁，基底细胞层被破坏。
第三种方式：瘤细胞位于基底细胞层与圆柱状分泌细胞层之间，并在该层内扩散〔佩吉特病样扩散(Pagetoid spread)〕。
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鉴别诊断包括：①良性病变，如小叶萎缩、萎缩后增生、非典型基底细胞增生、筛状增生以及辐射、梗死和前列腺炎引起的化生性改变。这些病变在组织结构和细胞形态上可表现出一定程度的非典型性，包括细胞核增大等，在标本量不足、电灼标本或病史资料不全的情况下作出诊断一定要慎重；②恶性病变，包括前列腺导管内癌、尿路上皮癌的前列腺导管内扩展。
2 PIN与前列腺癌的关系
为了证实高分级PIN与前列腺癌的关系，Davidson等进行了回顾性研究，分析了100例活检证实为高分级PIN的病例和112例活检未发现PIN的病例，并同时比较年龄、血PSA水平等因素，发现活检证实为PIN的病例，36%的病例进一步检查证实有前列腺癌，而活检无PIN的病例，13%的病例发生前列腺癌。PIN活检阳性患者，随着时间的推移，其前列腺癌的发生率进一步增加(1年以内前列腺癌发生率为32%，1年以上前列腺癌发生率为38%)。高分级PIN、老龄、高血PSA水平这三个因素相加，高度提示有前列腺癌的存在，而以PIN的危险系数最高。Zlotta等认为低分级PIN本身不能看作前列腺癌发生的高危因素，除非同时有其他因素，如PSA升高时才提示有前列腺癌发生的可能；对于无其他危险因素存在的低分级PIN患者，宜进行随访。
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PIN的发病率及恶性程度随年龄增加而升高。有学者进行了一项尸检研究，对老龄整个前列腺标本进行了连续切片，发现PIN与前列腺癌的发生随年龄的增加而增加，而且PIN的发生比前列腺癌早5年。对青年人进行的类似研究发现PIN最早可见于20岁和30岁者，其发病率分别为9%和22%，比前列腺癌的发病大约早10年。青年人发生的PIN多为低分级类型，随年龄的增加，高分级PIN的发生率升高，而且高分级PIN的体积也会增大。
50岁以上的前列腺癌患者，PIN的检出率大于同年龄组正常对照人群(分别为82%和43%)。有人还研究证实，在前列腺癌的癌周腺组织中，检出PIN的非典型程度较高。前列腺癌的癌周腺组织中，PIN的平均体积为1.2 ml，病理分级、Gleason分级越高，PIN的体积越大，有外科包膜和周围组织侵犯时，PIN的体积也越大。这些发现表明PIN和前列腺癌之间有密切的联系。
PIN和前列腺癌通常为多灶性。前列腺癌患者行前列腺根治性切除术后，病理检查发现72%的PIN为多灶性，其中侵及非移行区者占63%，侵及移行区者占7%，还有2%的病例在每个区都有单发的一个病灶。前列腺的外周区是前列腺癌的高发区(70%)，同时也是PIN最常见的发病部位。
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PIN是一种在表型和基因型上界于正常前列腺上皮和前列腺癌的临界状态的病变，如果正常的细胞分化或生长调控进一步被破坏，则导致前列腺癌的发生。在前列腺癌的发生过程中，一些标志着细胞具有分泌功能的特征性标记物逐步丢失，包括PSA、分泌蛋白、细胞骨架蛋白和糖蛋白。其他有些标记物的表达提示病变进一步恶化，包括c-erbB-2癌蛋白、bcl-2癌蛋白、表皮生长因子和表皮生长因子受体、Ⅳ型胶原酶、Lewis Y抗原、TGF-α、凋亡小体、有丝分裂指数、PCNA表达、非整倍体和基因异常、微血管密度。PIN与前列腺癌的基因型改变相类似，最常见的基因型改变为：①7号染色体基因拷贝增加，特别是7 q 31；②8 p丢失和8 q增加；③10 q、16 q和18 q丢失。这些区域肿瘤抑制基因的激活或癌基因的表达对前列腺癌的发生非常重要。
3 PIN的临床检查
由于PIN与前列腺癌有明显的相关性，因此，在活检时如发现PIN，要进一步检查有无前列腺癌的可能，在发现高分级PIN时，应定期复查和进行活检。
, 百拇医药
非侵入性检查方法有一定的诊断价值，经直肠超声检查简单易行。有人认为PIN的超声表现类似于癌，但也有学者否定了该观点。对PIN患者进行血PSA水平检测可能会有一定的价值，但有些PIN病例的血PSA及其衍生物的水平升高并不明显，超声检查也难以确立诊断，唯一的方法是活检。Rosser等报道5点穿刺活检法可提高PIN的检出率。在前列腺活检的病例中，PIN 的检出率占10%～16%。值得注意的是，对这些病例应进行仔细检查，并对可疑病灶行连续切片。一般使用抗角蛋白抗体对切片染色，以辨别基底细胞层是否存在，这有助于我们区分PIN与前列腺癌。遗憾的是细针穿刺活检常不能发现小的可疑灶及深层病灶，因而限制了进一步的鉴别诊断。如果以上检查均未发现并存的前列腺癌，应密切监视和随访。2年内每3个月进行1次活检，以后改为每年1次。
4 雄激素剥夺治疗效果
在正常的前列腺上皮，管腔分泌细胞比基底细胞层对雄激素的缺乏更敏感。通过雄激素剥夺治疗，高分级PIN在发生概率和病变程度上(与对照组比较)都有明显的下降趋势，而这种下降伴随着上皮的增生、胞浆变淡、明显的腺体萎缩、腺体基质比减小。这些发现表明结构不良的前列腺上皮也是激素依赖性的。抗雄激素治疗后，正常的、增生的、结构不良的前列腺上皮都会萎缩，其机制可能是细胞发生了凋亡，随后死亡上皮碎屑脱落到腺腔。
PIN为化疗预防前列腺癌提供了良好的模型，因为PIN为前列腺癌的癌前病变。由于前列腺癌发展缓慢，因此，无论是动物模型还是人体研究，对其进行随访观察应花很长时间。
(收稿 2000-07-16), 百拇医药