系统性红斑狼疮的治疗进展
作者：凌燕 孙凌云
单位：南京大学医学院附属鼓楼医院免疫科210008
关键词：
江苏医药001216 系统性红斑狼疮(SLE)是一种由于机体免疫调节紊乱引起的自身免疫性疾病，其病程迁 延，反复发作。传统治疗主要是激素和细胞毒药物如环磷酰胺(CTX)、硫唑嘌呤(Az a)等。随着免疫学及其相关学科的发展，SLE发病机制的研究逐步深入，许多学者致力 于寻找治疗SLE更好的方法。虽然许多方法仍然在临床试验或动物实验阶段，但仍然为S LE治疗提供了重要线索。SLE较新的治疗药物与方法概括起来有以下几方面。
一、免疫调节剂
1.环孢素A(Cyclosporin A，CsA) CsA是一种真菌性环状多肽，对 T细胞有高度特异性，通过抑制多种淋巴因子来抑制T淋巴细胞的活性。CsA对SLE的 治疗，尤其是对Ⅳ型狼疮性肾炎(LN)取得了良好的疗效，但至今仍无大规模、多中心的 双盲对照研究，都为开放性研究且例数不多。
, 百拇医药
为了了解CsA用于Ⅳ型LN的长期治疗是否安全有效，Tam等[1]选了17例 经肾活检证实为WHO Ⅳ型LN患者进行研究。治疗1个月后，除了3例患者重新出现肾 病的症状以外，蛋白尿均有显著降低，血浆白蛋白明显升高。整个研究阶段血肌酐浓度和肌 酐清除率并没有明显改变。经CsA治疗12个月后再次肾活检，发现病理学上有改善，1 7例患者都有WHO Ⅱ型的转化，并伴有活动指数的降低；血红蛋白<12g/dl的患 者经治疗后有明显升高；血浆C3和C4的水平无明显变化；明显减少了激素的用量。 副作用包括：高血压，牙龈肿胀及轻微的多毛，但都不严重。由此看来CsA对WHO Ⅳ 型LN的长期治疗是安全有效的。
2.FK506(Tacrolimus) FK506与CsA相似，但作用比后者强， 已作为免疫抑制剂应用于器官移植中，对SLE的治疗有一定的疗效，但报道例数较少。
Duddridge等[2]对3例用CsA和CTX控制不好的SLE病人用FK 506治疗，其中2例病人分别用FK506 0.06mg.kg-1.d- 16个月和0.18 mg.kg-1.d-1 9个月治疗后，以前持续存在的血管炎和其它提示 疾病活动的症状被控制得较好。第3例病人FK506剂量为0.17mg.kg-1.d-1，治疗2个月后血管炎未得到控制，且由于肾毒性而停药。
, 百拇医药
3.霉酚酸酯 霉酚酸酯(Mycophenolate mofetil，MMF，又称C ellcept)，最早作为抗细菌和抗真菌药物应用于临床，近来作为一种新型的免疫抑 制剂，应用于自身免疫性疾病的治疗，取得较好疗效。MMF通过抑制鸟嘌呤合成来达 到抑制淋巴细胞增殖的作用。与其它免疫抑制剂(CsA，Aza)相比，MMF的肝、肾 、 骨髓毒性均低，感染机会也少。主要副作用是胃肠道反应，为自限性，停药后可恢复，并与 剂量有关。
Nachman等[3]对用激素及CTX治疗6个月以上，效果不佳的5例狼疮性 肾炎患者，用MMF治疗后(剂量500～2000mg/d，观察时间2～12个月)， 有4例肾功能、尿蛋白及血尿稳定或得到改善。
胡伟新等[4]对传统免疫抑制剂治疗无效或复发的17例Ⅳ型LN患者，改用MM F联合 小剂量糖皮质激素治疗，MMF剂量0.75～2.0g/d，治疗时间3～9(平均4. 35±1.5)个月。结果5例肾功能不全(3例需透析)者，3例血清肌酐恢复正常。1 4例患者尿蛋白减少半量以上，其中5例患者尿蛋白转阴，平均尿蛋白由3.59 ±1.3 9g/d降至1.12±0.97g/d。7例患者镜下血尿消失，血清自 身抗体产生明显 减少。8例患者治疗3个月后行重复肾活检，肾小球活动性病变显著减轻，活动指数由6. 5±1.5降至1.2±0.7。免疫荧光检查发现MMF治疗后肾小球内血管细胞粘附分 子(VCAM)表达显著减少。说明MMF对传统免疫抑制剂无效的重症、难治性Ⅳ型LN 有独特疗效。
, 百拇医药
4.来氟米特(Leflunomide) 来氟米特是新型的免疫抑制剂，主要用于器官移 植的抗排斥反应，体内的活性成份能可逆地与二氢叶酸脱氢酶结合，抑制尿嘧啶苷的合成 ，类风湿性关节炎治疗国内已完成多中心临床试验，SLE也在临床试验中。
二、生物制剂
主要是一些单克隆抗体和合成物，目前仍以实验和动物试验为主。文献报道的主要有ant i-CD40L抗体、anti-CD54抗体、anti-CD11a抗体。
有学者希望通过阻止Th细胞上的CD40L分子和B细胞上的CD40分子的结合，来抑 制胸腺依赖性抗体的产生从而达到治疗SLE的目的。Early等[5]用ant i-C D40L抗体对年龄在4～10个月的NZB×NZW狼疮鼠进行治疗，结果减少了抗D N A自身抗体的产生和肾脏疾病的发生，显著延长了存活期。病理检查没有发现肾脏有严重损 害，也没有免疫复合物沉积。治疗过的小鼠没有对anti-CD40L抗体产生抗原抗体 反应。
, 百拇医药
Kootstra[6]联合anti-CD11a和anti-CD54抗体治疗 实验小鼠狼疮肾炎，发现治疗后的小鼠蛋白尿明显减少，生存率显著提高。
三、性激素
由于一些SLE病人中有高泌乳素血症，而且血浆泌乳素和SLE的活动相关，[7] 因此 溴隐停作为泌乳素拮抗剂可能对SLE有疗效。Alvarz等[8]采用随机、双 盲、安 慰剂对照实验来证实溴隐停与传统的治疗方法联合治疗SLE是否安全有效，实验中溴隐停 剂量2.5mg/d，随访时间平均12.5个月。结果：溴隐停治疗组血泌乳素比治疗前 有所下降，且明显低于对照组。SLE疾病活动积分也有显著下降，证明溴隐停治疗是有效 的。
由于SLE的发病和雌激素有关，有学者研究雌激素拮抗剂和雄激素对SLE的治疗，包括 雌激素拮抗剂Tamoxifen和弱作用雄激素脱氢表雄酮(DHEA)，但目前都在试 验研究阶段。
, 百拇医药
四、其它
其它SLE的治疗还包括基因治疗、造血干细胞移植等。有报道让狼疮鼠口服一种带有能够 编码白细胞介素-2基因的减毒细菌后，狼疮鼠T细胞对丝裂原的增殖反应得到恢复，而且 自身抗体的产生、肾小球肾炎都得到了抑制[9]。造血干细胞移植是近年来治疗S LE的 较新方法，但还存在一系列问题如疾病复发、移植后并发症等，需进一步的研究才能对此作 出评价。
参考文献
1.Tam LS，Li EK，Leung CB.Long-term tr eatm ent of lupus nephritis with cyclosporin A.QJM，1998，91：573-580.
2.Duddridge M，Powell RJ.Treatment of sev ere and difficult cases of systemic lupu s erythematosus with tacrolimus：A repor t of three cases.Ann Rheum Dis，1997，56，69 0-692.
, 百拇医药
3.Nachman PH，Dooley MA，Hogan SI.Mycophen olate mofetil therapy in patients with c yclophosphamide resistant of relapsing d iffuse proliferative lupus nephritis.J A m Soc Nephrol，1997，8：A448.
4.胡伟新，刘志红，陈惠萍.霉酚酸酯治疗顽固性Ⅳ型狼疮性肾炎.肾脏病与透析肾移植 杂志，1998，7：511-515.
5.Early GS，Zhao W，Burns CM.Anti-CD40 lig and antibody treatment prevents the deve lopment of lupus-like nephritis in a sub set of New Zealand black New Zealand whi te mice.Response correlates with the abs ence of an anti-antibody response.J Immu nol，1996，157：3159-3164.
, http://www.100md.com
6.Kootstra C，Van DM，Van JH.Effective tre atment of experimental lupus nephritis b y combined administration of anti-CD11a and anti-CD54 antibodies.Clin Exp Immuno l，1997，108：324-332.
7.McMurray-RW.Prolactin and systemic lup us erythematosus.Ann-Med Interne Paris，1 996，147：253-258.
8.Alvarez NJ，Cobarrubias CA，Escalante TF .Bromocriptine in systemic lupus erythem atosus：a double-blind，randomized，placebo controlled study.Lupus，1998，7：414-419.
9.Huggins ML，Huang FP，Xu D.Modulation of autoimmune disease in the MRL-1pr/1pr m ouse by IL-2 and TGF-betal gene therapy using attenuated salmonella typhimurium as gene carrier.Lupus，1999，8：29-38., 百拇医药
单位：南京大学医学院附属鼓楼医院免疫科210008
关键词：
江苏医药001216 系统性红斑狼疮(SLE)是一种由于机体免疫调节紊乱引起的自身免疫性疾病，其病程迁 延，反复发作。传统治疗主要是激素和细胞毒药物如环磷酰胺(CTX)、硫唑嘌呤(Az a)等。随着免疫学及其相关学科的发展，SLE发病机制的研究逐步深入，许多学者致力 于寻找治疗SLE更好的方法。虽然许多方法仍然在临床试验或动物实验阶段，但仍然为S LE治疗提供了重要线索。SLE较新的治疗药物与方法概括起来有以下几方面。
一、免疫调节剂
1.环孢素A(Cyclosporin A，CsA) CsA是一种真菌性环状多肽，对 T细胞有高度特异性，通过抑制多种淋巴因子来抑制T淋巴细胞的活性。CsA对SLE的 治疗，尤其是对Ⅳ型狼疮性肾炎(LN)取得了良好的疗效，但至今仍无大规模、多中心的 双盲对照研究，都为开放性研究且例数不多。
, 百拇医药
为了了解CsA用于Ⅳ型LN的长期治疗是否安全有效，Tam等[1]选了17例 经肾活检证实为WHO Ⅳ型LN患者进行研究。治疗1个月后，除了3例患者重新出现肾 病的症状以外，蛋白尿均有显著降低，血浆白蛋白明显升高。整个研究阶段血肌酐浓度和肌 酐清除率并没有明显改变。经CsA治疗12个月后再次肾活检，发现病理学上有改善，1 7例患者都有WHO Ⅱ型的转化，并伴有活动指数的降低；血红蛋白<12g/dl的患 者经治疗后有明显升高；血浆C3和C4的水平无明显变化；明显减少了激素的用量。 副作用包括：高血压，牙龈肿胀及轻微的多毛，但都不严重。由此看来CsA对WHO Ⅳ 型LN的长期治疗是安全有效的。
2.FK506(Tacrolimus) FK506与CsA相似，但作用比后者强， 已作为免疫抑制剂应用于器官移植中，对SLE的治疗有一定的疗效，但报道例数较少。
Duddridge等[2]对3例用CsA和CTX控制不好的SLE病人用FK 506治疗，其中2例病人分别用FK506 0.06mg.kg-1.d- 16个月和0.18 mg.kg-1.d-1 9个月治疗后，以前持续存在的血管炎和其它提示 疾病活动的症状被控制得较好。第3例病人FK506剂量为0.17mg.kg-1.d-1，治疗2个月后血管炎未得到控制，且由于肾毒性而停药。
, 百拇医药
3.霉酚酸酯 霉酚酸酯(Mycophenolate mofetil，MMF，又称C ellcept)，最早作为抗细菌和抗真菌药物应用于临床，近来作为一种新型的免疫抑 制剂，应用于自身免疫性疾病的治疗，取得较好疗效。MMF通过抑制鸟嘌呤合成来达 到抑制淋巴细胞增殖的作用。与其它免疫抑制剂(CsA，Aza)相比，MMF的肝、肾 、 骨髓毒性均低，感染机会也少。主要副作用是胃肠道反应，为自限性，停药后可恢复，并与 剂量有关。
Nachman等[3]对用激素及CTX治疗6个月以上，效果不佳的5例狼疮性 肾炎患者，用MMF治疗后(剂量500～2000mg/d，观察时间2～12个月)， 有4例肾功能、尿蛋白及血尿稳定或得到改善。
胡伟新等[4]对传统免疫抑制剂治疗无效或复发的17例Ⅳ型LN患者，改用MM F联合 小剂量糖皮质激素治疗，MMF剂量0.75～2.0g/d，治疗时间3～9(平均4. 35±1.5)个月。结果5例肾功能不全(3例需透析)者，3例血清肌酐恢复正常。1 4例患者尿蛋白减少半量以上，其中5例患者尿蛋白转阴，平均尿蛋白由3.59 ±1.3 9g/d降至1.12±0.97g/d。7例患者镜下血尿消失，血清自 身抗体产生明显 减少。8例患者治疗3个月后行重复肾活检，肾小球活动性病变显著减轻，活动指数由6. 5±1.5降至1.2±0.7。免疫荧光检查发现MMF治疗后肾小球内血管细胞粘附分 子(VCAM)表达显著减少。说明MMF对传统免疫抑制剂无效的重症、难治性Ⅳ型LN 有独特疗效。
, 百拇医药
4.来氟米特(Leflunomide) 来氟米特是新型的免疫抑制剂，主要用于器官移 植的抗排斥反应，体内的活性成份能可逆地与二氢叶酸脱氢酶结合，抑制尿嘧啶苷的合成 ，类风湿性关节炎治疗国内已完成多中心临床试验，SLE也在临床试验中。
二、生物制剂
主要是一些单克隆抗体和合成物，目前仍以实验和动物试验为主。文献报道的主要有ant i-CD40L抗体、anti-CD54抗体、anti-CD11a抗体。
有学者希望通过阻止Th细胞上的CD40L分子和B细胞上的CD40分子的结合，来抑 制胸腺依赖性抗体的产生从而达到治疗SLE的目的。Early等[5]用ant i-C D40L抗体对年龄在4～10个月的NZB×NZW狼疮鼠进行治疗，结果减少了抗D N A自身抗体的产生和肾脏疾病的发生，显著延长了存活期。病理检查没有发现肾脏有严重损 害，也没有免疫复合物沉积。治疗过的小鼠没有对anti-CD40L抗体产生抗原抗体 反应。
, 百拇医药
Kootstra[6]联合anti-CD11a和anti-CD54抗体治疗 实验小鼠狼疮肾炎，发现治疗后的小鼠蛋白尿明显减少，生存率显著提高。
三、性激素
由于一些SLE病人中有高泌乳素血症，而且血浆泌乳素和SLE的活动相关，[7] 因此 溴隐停作为泌乳素拮抗剂可能对SLE有疗效。Alvarz等[8]采用随机、双 盲、安 慰剂对照实验来证实溴隐停与传统的治疗方法联合治疗SLE是否安全有效，实验中溴隐停 剂量2.5mg/d，随访时间平均12.5个月。结果：溴隐停治疗组血泌乳素比治疗前 有所下降，且明显低于对照组。SLE疾病活动积分也有显著下降，证明溴隐停治疗是有效 的。
由于SLE的发病和雌激素有关，有学者研究雌激素拮抗剂和雄激素对SLE的治疗，包括 雌激素拮抗剂Tamoxifen和弱作用雄激素脱氢表雄酮(DHEA)，但目前都在试 验研究阶段。
, 百拇医药
四、其它
其它SLE的治疗还包括基因治疗、造血干细胞移植等。有报道让狼疮鼠口服一种带有能够 编码白细胞介素-2基因的减毒细菌后，狼疮鼠T细胞对丝裂原的增殖反应得到恢复，而且 自身抗体的产生、肾小球肾炎都得到了抑制[9]。造血干细胞移植是近年来治疗S LE的 较新方法，但还存在一系列问题如疾病复发、移植后并发症等，需进一步的研究才能对此作 出评价。
参考文献
1.Tam LS，Li EK，Leung CB.Long-term tr eatm ent of lupus nephritis with cyclosporin A.QJM，1998，91：573-580.
2.Duddridge M，Powell RJ.Treatment of sev ere and difficult cases of systemic lupu s erythematosus with tacrolimus：A repor t of three cases.Ann Rheum Dis，1997，56，69 0-692.
, 百拇医药
3.Nachman PH，Dooley MA，Hogan SI.Mycophen olate mofetil therapy in patients with c yclophosphamide resistant of relapsing d iffuse proliferative lupus nephritis.J A m Soc Nephrol，1997，8：A448.
4.胡伟新，刘志红，陈惠萍.霉酚酸酯治疗顽固性Ⅳ型狼疮性肾炎.肾脏病与透析肾移植 杂志，1998，7：511-515.
5.Early GS，Zhao W，Burns CM.Anti-CD40 lig and antibody treatment prevents the deve lopment of lupus-like nephritis in a sub set of New Zealand black New Zealand whi te mice.Response correlates with the abs ence of an anti-antibody response.J Immu nol，1996，157：3159-3164.
, http://www.100md.com
6.Kootstra C，Van DM，Van JH.Effective tre atment of experimental lupus nephritis b y combined administration of anti-CD11a and anti-CD54 antibodies.Clin Exp Immuno l，1997，108：324-332.
7.McMurray-RW.Prolactin and systemic lup us erythematosus.Ann-Med Interne Paris，1 996，147：253-258.
8.Alvarez NJ，Cobarrubias CA，Escalante TF .Bromocriptine in systemic lupus erythem atosus：a double-blind，randomized，placebo controlled study.Lupus，1998，7：414-419.
9.Huggins ML，Huang FP，Xu D.Modulation of autoimmune disease in the MRL-1pr/1pr m ouse by IL-2 and TGF-betal gene therapy using attenuated salmonella typhimurium as gene carrier.Lupus，1999，8：29-38., 百拇医药