诱导自身GVHD的自体外周血干细胞移植治疗恶性肿瘤
作者：郭大斯 李晓林 张甦 傅杰 杨阳 尹玥
单位：徐州市第四人民医院221009
关键词：自体移植抗宿主病；自体外周血干细胞移植；环孢菌素；γ-干扰素
江苏医药001213 【摘要】 目的 临床观察自体外周血干细胞移植(APBSCT)后，应用免疫 抑制剂环孢菌素A(CsA)诱导，γ-干扰素(γ-IFN)增强自体移植物抗宿主病( GVHD)的抗肿瘤效应。方法 急性白血病(AL)4例，淋巴瘤(M L)4例，乳腺癌术后2例均行APBSCT，治疗组(5例)加用CsA、γ-IFN， 对照组(5例)仅行APBSCT，对照外周血白细胞、中性粒细胞、血小板回升时间，GVHD出 现情况，随访持续缓解(CCR)及复发情况。结果 治疗组外周血像回升较对照组略缓；治疗组4例出现皮损为主的GVHD，对照组未出现。 C CR时间治疗组20(4～30)个月较对照组10(2～20)个月延长，复发率治疗组 20%(1/5)，较对照组60%(3/5)明显降低。结论 APB SCT 后加用CsA及γ-IFN若出现自体GVHD，则抗肿瘤效应明显。
, 百拇医药
诱导自身移植物抗宿主病(GVHD)的自体外周血干细胞移 植(APBSCT)是近年来 为降低恶性肿瘤APBSCT后复发率的一种临床免疫治疗方法。许多人类和动物试验均显 示 给以环孢菌A(CsA)可以产生自身GVHD，从而产生显著的抗肿瘤效应[1～ 4] ，而这种抗肿瘤效应又可以被γ-IFN增强[4，5]。我院从1998年1月～ 2000年7月对5例患者进行了此方案，获得了较满意效果，现报告如下。
对象和方法
一、对象：我科行APBSCT共10例，男6例，女4例，年龄14～60岁， 其中急性白血病4例(AML 3例，ALL 1例)，淋巴瘤4例(HD 2例，NHL 2 例)，乳腺癌2例。急性白血病均为完全缓解，用大剂量阿糖胞苷2～4疗程强化治疗后， 淋巴 瘤为缓解后 行CHOP方案2疗程，乳腺癌均为姑息术后2个月，未行化疗。分治疗、对照两组。
, 百拇医药 二、方法：
1.治疗组5例，患者行APBSCT后于当天给以CSA1mg*kg-1*d -1，共28天，第7天起给γ-IFN 0.025mg*m-2*god -1，7～28天。
2.对照组仅行APBSCT。
3.移植预处理方案均选用CBV方案，不行全身放疗。
三、APBSCT后疗效评定：对所有患者均随访至2000年7月底，定期进行骨髓、肝 、肾功能检查，乳腺癌病人均行99TcMIBI及ECT检查，了解转移淋巴 结情况。疗效按文献标准制定，生存期统计采用Kaplan-Meier生存曲线。
结果
, 百拇医药
10例患者APBSCT后均获得重建造血，达到WBC>1×109/L的中 位时间，治疗组为移植后18(12～24)天，对照组为17(12～20)天；中性粒 细胞>0.5×109/L中位时间，治疗组为21(12～25)天，对照组为19( 1 2～22)天；血小板>20×109/L中位时间，治疗组为30(26～41)天， 对 照组为27(23～37)天；无肝静脉闭塞症、间质性肺炎和出血性膀胱炎等并发症。移 植后两组均有轻、中度局部细菌感染。治疗组5例有皮肤型GVHD，经活检病理证实。至 随 访结束复发率：治疗组20%(1/5)，对照组60%(3/5)，中数生存期：治疗 组20(4～30)个月，对照组10(2～20)个月，显示治疗组优于对照组。
讨论
在小鼠肿瘤模型及初步的临床实验中发现自身GVHD具有强大的抗癌作用。小剂 量CsA(21mg*kg-1*d-1)即可诱导出自身GVHD，其发生 率为60%～75%，GVHD的发生率及其严重程度与CsA用量无关[5]。应 用CsA后只有产生自身GV HD时的T淋巴细胞对癌细胞才有杀伤作用，抗癌强度与GVHD呈正相关，GVHD缓解 后，T淋巴细胞不再有杀伤作用，自身反应性T淋巴细胞只能杀伤带有主要组织溶性复合体 (MHC)Ⅱ类抗原的癌细胞，且其杀瘤能力与癌细胞表面MHC-Ⅱ类抗原的表达程度有 关。由于大多数白血病细胞，恶性淋巴瘤细胞及某些实体瘤细胞表面表达有MHC-Ⅱ类 抗原决定簇。因此这些细胞可以作为CsA诱导自身GVHD自身反应性T淋巴瘤的靶细胞 而被消灭，但这种杀伤作用只对小负荷量的肿瘤细胞如微小残留病变有效，而对大量的肿瘤 细 胞效果不明显。γ-IFN比α-IFN能更有效上调多种肿瘤细胞表面MHC-Ⅱ类抗原 的表达，从而增加自身反应性T淋巴细胞对肿瘤细胞的杀伤力[4，5]。治疗组4 例出现 皮疹，经活检证实为GVHD，4例随访至今均未复发，1例未出现GVHD患者复发 ；对照组5例，2例随访至今未复发，3例复发。证实自体GVHD有杀瘤作用，可减 少移植后复发率。但由于病例数较少，尚需进一步临床观察验证。
, http://www.100md.com
参考文献
1.Hess AD.Syngeneic/autologon graft- vs-host disease：Modilization of autoimmu ne mechanisms as antitumor immunotherapy .Cancer Control，1994，1：201-202.
2.Hess AD.Autologous graft-versus-host d isease：A novel approach for antitumor im munotherapy.Hum Immunol，1992，34：219-226.
3.Jones RJ， Kennedy MJ.Hess AD.Auto logo u s graft-vs-host disease.Bone Marrow Tran splantation，1995，119.
4.Noga SJ，Horwitz L，Kim H，et al.Interferon r potentiates the ant itumor e ffect of cycloporineincluced autoimmunit y.J Hematother，1992，1：75-78.
5.曾风华.自体移植物抗宿主病.国外医学儿科学分册，1998，7：188-1 91.
(收稿：2000-07-01 修回：2000-09-20), 百拇医药
单位：徐州市第四人民医院221009
关键词：自体移植抗宿主病；自体外周血干细胞移植；环孢菌素；γ-干扰素
江苏医药001213 【摘要】 目的 临床观察自体外周血干细胞移植(APBSCT)后，应用免疫 抑制剂环孢菌素A(CsA)诱导，γ-干扰素(γ-IFN)增强自体移植物抗宿主病( GVHD)的抗肿瘤效应。方法 急性白血病(AL)4例，淋巴瘤(M L)4例，乳腺癌术后2例均行APBSCT，治疗组(5例)加用CsA、γ-IFN， 对照组(5例)仅行APBSCT，对照外周血白细胞、中性粒细胞、血小板回升时间，GVHD出 现情况，随访持续缓解(CCR)及复发情况。结果 治疗组外周血像回升较对照组略缓；治疗组4例出现皮损为主的GVHD，对照组未出现。 C CR时间治疗组20(4～30)个月较对照组10(2～20)个月延长，复发率治疗组 20%(1/5)，较对照组60%(3/5)明显降低。结论 APB SCT 后加用CsA及γ-IFN若出现自体GVHD，则抗肿瘤效应明显。
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诱导自身移植物抗宿主病(GVHD)的自体外周血干细胞移 植(APBSCT)是近年来 为降低恶性肿瘤APBSCT后复发率的一种临床免疫治疗方法。许多人类和动物试验均显 示 给以环孢菌A(CsA)可以产生自身GVHD，从而产生显著的抗肿瘤效应[1～ 4] ，而这种抗肿瘤效应又可以被γ-IFN增强[4，5]。我院从1998年1月～ 2000年7月对5例患者进行了此方案，获得了较满意效果，现报告如下。
对象和方法
一、对象：我科行APBSCT共10例，男6例，女4例，年龄14～60岁， 其中急性白血病4例(AML 3例，ALL 1例)，淋巴瘤4例(HD 2例，NHL 2 例)，乳腺癌2例。急性白血病均为完全缓解，用大剂量阿糖胞苷2～4疗程强化治疗后， 淋巴 瘤为缓解后 行CHOP方案2疗程，乳腺癌均为姑息术后2个月，未行化疗。分治疗、对照两组。
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1.治疗组5例，患者行APBSCT后于当天给以CSA1mg*kg-1*d -1，共28天，第7天起给γ-IFN 0.025mg*m-2*god -1，7～28天。
2.对照组仅行APBSCT。
3.移植预处理方案均选用CBV方案，不行全身放疗。
三、APBSCT后疗效评定：对所有患者均随访至2000年7月底，定期进行骨髓、肝 、肾功能检查，乳腺癌病人均行99TcMIBI及ECT检查，了解转移淋巴 结情况。疗效按文献标准制定，生存期统计采用Kaplan-Meier生存曲线。
结果
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10例患者APBSCT后均获得重建造血，达到WBC>1×109/L的中 位时间，治疗组为移植后18(12～24)天，对照组为17(12～20)天；中性粒 细胞>0.5×109/L中位时间，治疗组为21(12～25)天，对照组为19( 1 2～22)天；血小板>20×109/L中位时间，治疗组为30(26～41)天， 对 照组为27(23～37)天；无肝静脉闭塞症、间质性肺炎和出血性膀胱炎等并发症。移 植后两组均有轻、中度局部细菌感染。治疗组5例有皮肤型GVHD，经活检病理证实。至 随 访结束复发率：治疗组20%(1/5)，对照组60%(3/5)，中数生存期：治疗 组20(4～30)个月，对照组10(2～20)个月，显示治疗组优于对照组。
讨论
在小鼠肿瘤模型及初步的临床实验中发现自身GVHD具有强大的抗癌作用。小剂 量CsA(21mg*kg-1*d-1)即可诱导出自身GVHD，其发生 率为60%～75%，GVHD的发生率及其严重程度与CsA用量无关[5]。应 用CsA后只有产生自身GV HD时的T淋巴细胞对癌细胞才有杀伤作用，抗癌强度与GVHD呈正相关，GVHD缓解 后，T淋巴细胞不再有杀伤作用，自身反应性T淋巴细胞只能杀伤带有主要组织溶性复合体 (MHC)Ⅱ类抗原的癌细胞，且其杀瘤能力与癌细胞表面MHC-Ⅱ类抗原的表达程度有 关。由于大多数白血病细胞，恶性淋巴瘤细胞及某些实体瘤细胞表面表达有MHC-Ⅱ类 抗原决定簇。因此这些细胞可以作为CsA诱导自身GVHD自身反应性T淋巴瘤的靶细胞 而被消灭，但这种杀伤作用只对小负荷量的肿瘤细胞如微小残留病变有效，而对大量的肿瘤 细 胞效果不明显。γ-IFN比α-IFN能更有效上调多种肿瘤细胞表面MHC-Ⅱ类抗原 的表达，从而增加自身反应性T淋巴细胞对肿瘤细胞的杀伤力[4，5]。治疗组4 例出现 皮疹，经活检证实为GVHD，4例随访至今均未复发，1例未出现GVHD患者复发 ；对照组5例，2例随访至今未复发，3例复发。证实自体GVHD有杀瘤作用，可减 少移植后复发率。但由于病例数较少，尚需进一步临床观察验证。
, http://www.100md.com
参考文献
1.Hess AD.Syngeneic/autologon graft- vs-host disease：Modilization of autoimmu ne mechanisms as antitumor immunotherapy .Cancer Control，1994，1：201-202.
2.Hess AD.Autologous graft-versus-host d isease：A novel approach for antitumor im munotherapy.Hum Immunol，1992，34：219-226.
3.Jones RJ， Kennedy MJ.Hess AD.Auto logo u s graft-vs-host disease.Bone Marrow Tran splantation，1995，119.
4.Noga SJ，Horwitz L，Kim H，et al.Interferon r potentiates the ant itumor e ffect of cycloporineincluced autoimmunit y.J Hematother，1992，1：75-78.
5.曾风华.自体移植物抗宿主病.国外医学儿科学分册，1998，7：188-1 91.
(收稿：2000-07-01 修回：2000-09-20), 百拇医药