镁剂治疗颅脑损伤的研究进展
作者：李栓德
单位：兰州军区神经外科研 究所，宝鸡 721004
关键词：
中国急救医学001249 镁离子是机体内重要的阳离子，它作为多种酶的辅基或辅助因子，参与机体糖、脂肪及蛋白 质的代谢，在中枢神经系统(CNS)中具有重要的代谢及调节功能。近年来，国内外学者发现 颅脑损伤后常伴有镁离子含量的改变，给予外源性镁剂能显著降低颅脑损伤的死亡率，促进 伤后神经功能恢复。本文主要就镁剂对颅脑损伤的治疗及其机理予以综述。
1 颅脑损伤后脑组织镁离子含量的变化
1988年，Vink等[1]应用31-磷磁共振分光技术(31 P-MPS)，用于测定颅脑实验性 液压伤后脑组织镁离子含量的变化，发现脑外伤能引起神经细胞内镁离子含量的明显下降， 而镁离子浓度的降低程度和致伤程度相关；采用原子吸收分光光度测定法，显示重型颅脑损 伤后，全脑组织镁离子与细胞内游离镁离子含量均下降。Memon等[2]应用离子选 择性电极(ISE)测量颅脑伤患乾早期(1～8 h)血清中游离镁离子含量的变化，结果显示血清 游离镁离子含量下降，且其下降程度和脑外伤伤情显著 相关，伤情越重镁离子含量降低越显著。Deanne等[3]在制造出弥漫性轴索损伤(D AI)动物模型的基础上，应用31磷磁共振分光技术发现动物伤后4 h细胞内游离镁离子浓度持 续下降，伤后6 h才恢复至伤前正常水平。上述研究提示颅脑损伤后脑组织镁离子总量和神 经元内游离镁离子含量均呈减少趋势，且减少程度与颅脑损伤伤情密切相关。
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2 镁剂对颅脑损伤的治疗作用
基于脑损伤后伴有镁离子浓度下降的实验结果，Vacanti等[4]最早将镁剂用于CNS 损伤的治疗，他们发现伤前给予MgCl2(5 mmol/kg)可以提高家兔脊髓对缺血性损伤的耐 受 阈值并促进肢体的功能恢复。Vink[1]报道了应用镁剂治疗实验性脑外伤动物，在 颅脑液压打击伤前15 min静脉注射0.5 mmol MgSO4，结果表明MgSO4能有效地防止 颅脑外伤后脑组织镁离子的下降，并能明显 改善颅脑外伤后神经细胞能量代谢，促进动物颅脑伤后神经功能恢复。从而表明镁剂对实验 性颅脑外伤有显著保护作用。Feldman[5]证实在闭合性颅脑损伤后1 h给予动物镁 剂治疗可以减轻脑水肿的形成和促进神经功能的恢复。Mc Intosh[6]在大鼠颅脑 损伤后30 min分别用低浓度(12.5 μmol)和高浓度(125 μmol)MgCl2进行治疗发现MgCl 2可以减轻神经功能障碍，并且这种保护作用具有剂量依赖效应。
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对于缺血缺氧性脑损害镁剂亦有治疗作用。Iiroshi[7]，对7 d龄大鼠行双侧颈 内动脉结扎后给予2 h低浓度氧(8% O2 92%N2)制成大鼠缺血缺氧脑模型，缺氧前后30 min 分别腹腔注射MgSO4(270 mg/kg)，7 d后观察MgSO4对缺血缺氧性脑损害的神经保护功 能。结果显示，与对照组相比，缺氧前MgSO4治疗组能明显保护大脑皮层的神经缺失，而 缺氧后MgSO4治疗组治疗效果不明显。为了探明MgSO4的治疗时窗，Deanne[8] 在制造出大鼠弥漫性轴索损伤的基础上，分别在伤后不同时间(0.5、8、12、24 h )给大鼠肌肉注射MgSO4(750 μmol/kg)，1周后观察。与对照组相比，伤后0.5、8、12 h MgSO4治疗组运动功能有明显改善(0.0014 治疗 组与对照组比较疗效有显著性差异，并可缩短神经功能恢复时间；实验还显示伤后24 h后重 复给予MgSO4无额外神经保护功能，提示MgSO4治疗时窗应在伤后24 h以内，且治疗愈 早效果愈明显。
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临床试验也证实镁剂对颅脑损伤患者有一定疗效。Keith[9]对60名大脑中动脉缺 血患者行随机、双盲、安慰剂对照试验。在确诊后12 h以内，30名患者随机接受安慰剂治疗 ，另外30名患者15 min内先静注8 mmol MgSO4，继以总量65 mmol MgSO4持续滴注2 4 h。治疗3个月后，MgSO4组死亡率、致残率均比安慰剂组低，而且未出现药物毒副作用 ，故认为镁剂是治疗缺血性颅脑损伤的一种可行方案[10]。
3 镁离子治疗颅脑损伤的可能机理
3.1 维持细胞内外离子稳态 颅脑损伤后钙超载是导致神经细胞死亡的共同途径[1 1]。过量的钙可引起神经细胞一系列病理生理反应，神经细胞蛋白质代谢受阻，磷酯酶 (CA)激活，脂质分解增加，自由基大量生成，氧化磷酸化脱耦联致能量产生抑制，促使过多 的兴奋性氨基酸释放，进一步促使钙细胞内流，进而形成反馈性的恶性循环。细胞外镁离子 是钙离子细胞内流的天然拮抗剂[12]，它通过与钙离子竞争结合位点而抑制钙内 流，它还通过Mg2+-Na+交换而抑制Ca2+-Na+交换，进而阻止钙内流 。此外，镁离子还通过Mg2+-Na+交换，进而阻止钙内流。此外，镁离子还通过M g2+-Ca2+交换促使细胞内过多的钙离子外流，防止细胞内钙超载。除了 维持细胞内正常钙离子浓度，镁离子还可以维持神经细胞正常Na+、K+浓度梯度，维 持细胞膜上Na+-K+-ATP酶的活性，防止细胞水肿。
, 百拇医药
3.2 抑制兴奋性氨基酸的释放 兴奋性氨基酸(EAAs)的过度释放具有神经毒性作用[ 13]。镁离子是N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体的非竞争性拮抗剂。脑损伤时，神经 细胞膜去极化，细胞内外离子稳定性遭到破坏，NMDA受体由于镁离子浓度的下降而失去其抑 制作用，因而升高外周血镁离子浓度可以抑制NMDA受体的活性拮抗兴奋性氨基酸的神经毒性 作用。镁离子还对NMDA受体钙离子通道具有闸门调节作用[14]，采用电压嵌制技 术研究发现，镁离子能阻断与脑损伤发病有关的NMDA受体钙离子通道，抑制钙离子进入细胞 。进一步的研究表明，镁离子在阻止NMDA介导的脑损伤中与其它NMDA受体拮抗剂一样有效 [15]，如MK-801等，但后者达到治疗作用时心血管副作用已较大，相比而言镁剂更 安全。侧脑室注射9 n MN-甲基-D-天门冬氨酸受体类似物(AMPA)能造成动物癫痫和脑组织细 胞变性坏死。在给动物注射AMPA之前或同时给予600 mg/kg MgSO4治疗，则能完全阻断AM PA所造成的脑组织细胞毒性损害作用，说明镁离子对脑损伤的保护作用与阻断兴奋性氨基酸 NMDA受体毒性作用有关[16]。
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3.3 调节能量代谢 镁离子是多种酶的辅基，它在维持CNS生理活动所需能量的产生、转 移、贮存及利用中发挥着重要作用。脑损伤后常伴有镁离子含量的下降，镁离子丢失可使多 种酶活性降低，引起能量生成障碍；缺镁引起的钙离子积聚造成线粒体损害和氧化磷酸化脱 耦联，进一步加重能量生成障碍。脑损伤后适当地给予镁剂可以促进糖、脂肪、蛋白质、DN A和高能物质的合成；维持Na+-K+-ATP酶的活性以及保持细胞膜结构和功能的完 整；维持神经细胞的氧化磷酸化反应[17]。
3.4 调节脑血流量 脑损伤后引起的继发性病理改变主要表现为缺血性脑损伤。镁离子具 有调节脑血管和外周血管功能的作用，这种作用被认为与拮抗钙离子进入血管平滑肌细胞有 关[6]。McIntosh[18]发现给予多种动物脑血管内灌注低镁溶液会引起 钙介导的脑血管收缩和痉挛，升高灌注液镁离子浓度则可以缓解脑血管收缩。Alborch [19]发现镁离子能抑制5-HT和PGF2 α的缩血管效应。另外，镁离子还能通过抑制血 小板的聚集而降低血小板活性，从而改善脑部血供，达到保护脑功能。
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3.5 调节膜脂质代谢 机体内缺乏镁离子时，镁离子依赖的花生四烯酰CoA合成酶的活性 降低，在环氧酶和磷酯酶A2的作用下，引发花生四烯酸代谢瀑布，产生大量自由基。镁 离子缺乏可导致细胞内钙离子增加，致黄嘌呤氧化酶大量产生，激活ATP酶使ATP分解，ATP 降解生成的次黄嘌呤在黄嘌呤氧化酶作用下发生各种自由基反应，引起细胞膜脂质过氧化反 应使细胞膜结构和功能破坏。因此，适当给予镁剂可通过上述环节减少自由基的生成，防止 脂质过氧化反应引起的细胞膜损害[20]。
4 展望
研究表明，镁离子的异常变化与脑损伤有着密切的关系，给予镁剂能改善脑损伤患者神经功 能和预后；给予镁剂能改善脑损伤患者神经功能和预后；镁剂是一种来源丰富、价格低廉、 应用安全的药物。随着镁离子作用机制的深入研究，镁剂对颅脑损伤的治疗可能是很具有潜 力的药物。
[参考文献]
, 百拇医药
[1]Vink R,McIntosh TK,Paul D, et al Decline in intracellular free Mg 2+ is associated with irreversible tissue injury after brain trauma. J Bio Chem,1988,263(2):757-761.
[2]Memon ZI,Altura BT,Benjamin JL, et al.Predictive value of serum ioni z ed but not total magnesium levels in head injuries. Scand J Clin Lab Invest,1995 ,55:671-677.
[3]Deanne L,Heath DL,Vink R, et al.Traumatic brain axonal injury produc e s sustained decline in intracellular free magnesium concentration. Brain Res,199 6,738:150-153.
, http://www.100md.com
[4]Vacanti MD,Francis X,Adelbert A, et al.Mild hypothermia and Mg2 + protect against irreversible damage during CNS ischemia. Stroke,1984,15(4): 695-698.
[5]Felolman Z,Boris G,Alan A, et al.Effect of magnesium given 1 hour af t er head trauma on brain edema and neurological outcome. J Neurosurg,1996,85:131- 137.
[6]McIntosh TK,Vink R,Yamakami I, et al.Magnesium protects against nour ological deficit after brain injury. Brain Res,1989,482:252-260.
, http://www.100md.com
[7]Hiroshi S,Arturo O,Tsuyomu I, et al.Pretreatment with magnesium sulf a te protects against hypoxicischemic brain injury but postasphyxial treatment wor sens brain damage in seven-day-old rats. Am J Obstet Gynecol,1999,180:725-730.[ ZK)
[8]Deanne L,Heath DL,Vink R. Improved motor outcome in response to magn e sium therapy received up to 24 hours after traumatic diffuse axonal brain injury in rats. J Neurosurg,1999,90:504-509.
, 百拇医药 [9]Keith W,Muir,Kennedy R, et al.A randomized,double-blind,placebo-cont r olled pilot trial of intravenous magnesium sulfate in acute stroke. Stroke,1995, 26:1183-1188.
[10]Vink R,Heath DL,McIntosh TK. Acute and prolonged alterations in bra i n free magnesium following fluid percussion-induced brain trauma in rats. J Neur otrauma,1996,66(6):2477-2483.
[11]Tymianski M,Tator CH. Normal and abnormal calcium homeostasis in ne u ron:a basis for the pathophysiology of traumatic and ischemic CNS injury. Neuros urgery,1996,38(6):1176-1195.
, 百拇医药
[12]Iseri LT,French JH. Magnesium:nature's physiologic calcium blocker. Am Heart J,1984,108:188-193.
[13]Nillson P,Hillered L,POnten U, et al.Changes in cortical extracellu l ar levels of energy related metabolities and amino acids following concussive br ain injury in rats. J Cereb Blood Flow Metab,1990,10:631.
[14]Zhang L,Rzigalinski BA,Ellis EF. Reduction of voltage-dependent Mg2+ blocade of NMDA current in mechanically injured neurons. Science,1996,274(5294):1921-1923.
, 百拇医药
[15]Smith DH,Okiyamak,Gennarell TA, et al.Magnesium and ketamine attenu ate cogn itive dysfunction following experimental brain injury. Neurosci Lett 1993,157:21 1-214.
[16]江基尧，朱诚.现代脑损伤.上海：科学文献技术出版社，1994.66.
[17]Heath DL,Vink R. Neuroprotective effects of MgSO4 and MgCl2 in closed head injury:a comparative phosphorous NMR study. J Neurotrauma,1998,15:18 3-189.
[18]McIntosh TK. Novel pharmacologic therapies in the treattment of exp eri mental traumatic brain injury:a review. J Neurotrauma,1993,10(3):215-261.
, http://www.100md.com
[19]Alborch E,Salom JB,Perales AJ, et al.Comparison of the anticonstric tor action of dihydropyridines (nimodipine and nicardipine) and Mg2+ in i solated human cerebral arteries. Eur J Pharmacol 1992,299(1):83-89.
[20]Heath DL. Characterisation of the neuroprotective role of magnesium in diffuse traumatic brain injury.James Cook Univrsity of North Queensland,Towns ville,Queensland,Australia,1997.
[收稿：2000-05-22]
, 百拇医药
单位：兰州军区神经外科研 究所，宝鸡 721004
关键词：
中国急救医学001249 镁离子是机体内重要的阳离子，它作为多种酶的辅基或辅助因子，参与机体糖、脂肪及蛋白 质的代谢，在中枢神经系统(CNS)中具有重要的代谢及调节功能。近年来，国内外学者发现 颅脑损伤后常伴有镁离子含量的改变，给予外源性镁剂能显著降低颅脑损伤的死亡率，促进 伤后神经功能恢复。本文主要就镁剂对颅脑损伤的治疗及其机理予以综述。
1 颅脑损伤后脑组织镁离子含量的变化
1988年，Vink等[1]应用31-磷磁共振分光技术(31 P-MPS)，用于测定颅脑实验性 液压伤后脑组织镁离子含量的变化，发现脑外伤能引起神经细胞内镁离子含量的明显下降， 而镁离子浓度的降低程度和致伤程度相关；采用原子吸收分光光度测定法，显示重型颅脑损 伤后，全脑组织镁离子与细胞内游离镁离子含量均下降。Memon等[2]应用离子选 择性电极(ISE)测量颅脑伤患乾早期(1～8 h)血清中游离镁离子含量的变化，结果显示血清 游离镁离子含量下降，且其下降程度和脑外伤伤情显著 相关，伤情越重镁离子含量降低越显著。Deanne等[3]在制造出弥漫性轴索损伤(D AI)动物模型的基础上，应用31磷磁共振分光技术发现动物伤后4 h细胞内游离镁离子浓度持 续下降，伤后6 h才恢复至伤前正常水平。上述研究提示颅脑损伤后脑组织镁离子总量和神 经元内游离镁离子含量均呈减少趋势，且减少程度与颅脑损伤伤情密切相关。
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2 镁剂对颅脑损伤的治疗作用
基于脑损伤后伴有镁离子浓度下降的实验结果，Vacanti等[4]最早将镁剂用于CNS 损伤的治疗，他们发现伤前给予MgCl2(5 mmol/kg)可以提高家兔脊髓对缺血性损伤的耐 受 阈值并促进肢体的功能恢复。Vink[1]报道了应用镁剂治疗实验性脑外伤动物，在 颅脑液压打击伤前15 min静脉注射0.5 mmol MgSO4，结果表明MgSO4能有效地防止 颅脑外伤后脑组织镁离子的下降，并能明显 改善颅脑外伤后神经细胞能量代谢，促进动物颅脑伤后神经功能恢复。从而表明镁剂对实验 性颅脑外伤有显著保护作用。Feldman[5]证实在闭合性颅脑损伤后1 h给予动物镁 剂治疗可以减轻脑水肿的形成和促进神经功能的恢复。Mc Intosh[6]在大鼠颅脑 损伤后30 min分别用低浓度(12.5 μmol)和高浓度(125 μmol)MgCl2进行治疗发现MgCl 2可以减轻神经功能障碍，并且这种保护作用具有剂量依赖效应。
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对于缺血缺氧性脑损害镁剂亦有治疗作用。Iiroshi[7]，对7 d龄大鼠行双侧颈 内动脉结扎后给予2 h低浓度氧(8% O2 92%N2)制成大鼠缺血缺氧脑模型，缺氧前后30 min 分别腹腔注射MgSO4(270 mg/kg)，7 d后观察MgSO4对缺血缺氧性脑损害的神经保护功 能。结果显示，与对照组相比，缺氧前MgSO4治疗组能明显保护大脑皮层的神经缺失，而 缺氧后MgSO4治疗组治疗效果不明显。为了探明MgSO4的治疗时窗，Deanne[8] 在制造出大鼠弥漫性轴索损伤的基础上，分别在伤后不同时间(0.5、8、12、24 h )给大鼠肌肉注射MgSO4(750 μmol/kg)，1周后观察。与对照组相比，伤后0.5、8、12 h MgSO4治疗组运动功能有明显改善(0.001
, 百拇医药
临床试验也证实镁剂对颅脑损伤患者有一定疗效。Keith[9]对60名大脑中动脉缺 血患者行随机、双盲、安慰剂对照试验。在确诊后12 h以内，30名患者随机接受安慰剂治疗 ，另外30名患者15 min内先静注8 mmol MgSO4，继以总量65 mmol MgSO4持续滴注2 4 h。治疗3个月后，MgSO4组死亡率、致残率均比安慰剂组低，而且未出现药物毒副作用 ，故认为镁剂是治疗缺血性颅脑损伤的一种可行方案[10]。
3 镁离子治疗颅脑损伤的可能机理
3.1 维持细胞内外离子稳态 颅脑损伤后钙超载是导致神经细胞死亡的共同途径[1 1]。过量的钙可引起神经细胞一系列病理生理反应，神经细胞蛋白质代谢受阻，磷酯酶 (CA)激活，脂质分解增加，自由基大量生成，氧化磷酸化脱耦联致能量产生抑制，促使过多 的兴奋性氨基酸释放，进一步促使钙细胞内流，进而形成反馈性的恶性循环。细胞外镁离子 是钙离子细胞内流的天然拮抗剂[12]，它通过与钙离子竞争结合位点而抑制钙内 流，它还通过Mg2+-Na+交换而抑制Ca2+-Na+交换，进而阻止钙内流 。此外，镁离子还通过Mg2+-Na+交换，进而阻止钙内流。此外，镁离子还通过M g2+-Ca2+交换促使细胞内过多的钙离子外流，防止细胞内钙超载。除了 维持细胞内正常钙离子浓度，镁离子还可以维持神经细胞正常Na+、K+浓度梯度，维 持细胞膜上Na+-K+-ATP酶的活性，防止细胞水肿。
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3.2 抑制兴奋性氨基酸的释放 兴奋性氨基酸(EAAs)的过度释放具有神经毒性作用[ 13]。镁离子是N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体的非竞争性拮抗剂。脑损伤时，神经 细胞膜去极化，细胞内外离子稳定性遭到破坏，NMDA受体由于镁离子浓度的下降而失去其抑 制作用，因而升高外周血镁离子浓度可以抑制NMDA受体的活性拮抗兴奋性氨基酸的神经毒性 作用。镁离子还对NMDA受体钙离子通道具有闸门调节作用[14]，采用电压嵌制技 术研究发现，镁离子能阻断与脑损伤发病有关的NMDA受体钙离子通道，抑制钙离子进入细胞 。进一步的研究表明，镁离子在阻止NMDA介导的脑损伤中与其它NMDA受体拮抗剂一样有效 [15]，如MK-801等，但后者达到治疗作用时心血管副作用已较大，相比而言镁剂更 安全。侧脑室注射9 n MN-甲基-D-天门冬氨酸受体类似物(AMPA)能造成动物癫痫和脑组织细 胞变性坏死。在给动物注射AMPA之前或同时给予600 mg/kg MgSO4治疗，则能完全阻断AM PA所造成的脑组织细胞毒性损害作用，说明镁离子对脑损伤的保护作用与阻断兴奋性氨基酸 NMDA受体毒性作用有关[16]。
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3.3 调节能量代谢 镁离子是多种酶的辅基，它在维持CNS生理活动所需能量的产生、转 移、贮存及利用中发挥着重要作用。脑损伤后常伴有镁离子含量的下降，镁离子丢失可使多 种酶活性降低，引起能量生成障碍；缺镁引起的钙离子积聚造成线粒体损害和氧化磷酸化脱 耦联，进一步加重能量生成障碍。脑损伤后适当地给予镁剂可以促进糖、脂肪、蛋白质、DN A和高能物质的合成；维持Na+-K+-ATP酶的活性以及保持细胞膜结构和功能的完 整；维持神经细胞的氧化磷酸化反应[17]。
3.4 调节脑血流量 脑损伤后引起的继发性病理改变主要表现为缺血性脑损伤。镁离子具 有调节脑血管和外周血管功能的作用，这种作用被认为与拮抗钙离子进入血管平滑肌细胞有 关[6]。McIntosh[18]发现给予多种动物脑血管内灌注低镁溶液会引起 钙介导的脑血管收缩和痉挛，升高灌注液镁离子浓度则可以缓解脑血管收缩。Alborch [19]发现镁离子能抑制5-HT和PGF2 α的缩血管效应。另外，镁离子还能通过抑制血 小板的聚集而降低血小板活性，从而改善脑部血供，达到保护脑功能。
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3.5 调节膜脂质代谢 机体内缺乏镁离子时，镁离子依赖的花生四烯酰CoA合成酶的活性 降低，在环氧酶和磷酯酶A2的作用下，引发花生四烯酸代谢瀑布，产生大量自由基。镁 离子缺乏可导致细胞内钙离子增加，致黄嘌呤氧化酶大量产生，激活ATP酶使ATP分解，ATP 降解生成的次黄嘌呤在黄嘌呤氧化酶作用下发生各种自由基反应，引起细胞膜脂质过氧化反 应使细胞膜结构和功能破坏。因此，适当给予镁剂可通过上述环节减少自由基的生成，防止 脂质过氧化反应引起的细胞膜损害[20]。
4 展望
研究表明，镁离子的异常变化与脑损伤有着密切的关系，给予镁剂能改善脑损伤患者神经功 能和预后；给予镁剂能改善脑损伤患者神经功能和预后；镁剂是一种来源丰富、价格低廉、 应用安全的药物。随着镁离子作用机制的深入研究，镁剂对颅脑损伤的治疗可能是很具有潜 力的药物。
[参考文献]
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[1]Vink R,McIntosh TK,Paul D, et al Decline in intracellular free Mg 2+ is associated with irreversible tissue injury after brain trauma. J Bio Chem,1988,263(2):757-761.
[2]Memon ZI,Altura BT,Benjamin JL, et al.Predictive value of serum ioni z ed but not total magnesium levels in head injuries. Scand J Clin Lab Invest,1995 ,55:671-677.
[3]Deanne L,Heath DL,Vink R, et al.Traumatic brain axonal injury produc e s sustained decline in intracellular free magnesium concentration. Brain Res,199 6,738:150-153.
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[4]Vacanti MD,Francis X,Adelbert A, et al.Mild hypothermia and Mg2 + protect against irreversible damage during CNS ischemia. Stroke,1984,15(4): 695-698.
[5]Felolman Z,Boris G,Alan A, et al.Effect of magnesium given 1 hour af t er head trauma on brain edema and neurological outcome. J Neurosurg,1996,85:131- 137.
[6]McIntosh TK,Vink R,Yamakami I, et al.Magnesium protects against nour ological deficit after brain injury. Brain Res,1989,482:252-260.
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[7]Hiroshi S,Arturo O,Tsuyomu I, et al.Pretreatment with magnesium sulf a te protects against hypoxicischemic brain injury but postasphyxial treatment wor sens brain damage in seven-day-old rats. Am J Obstet Gynecol,1999,180:725-730.[ ZK)
[8]Deanne L,Heath DL,Vink R. Improved motor outcome in response to magn e sium therapy received up to 24 hours after traumatic diffuse axonal brain injury in rats. J Neurosurg,1999,90:504-509.
, 百拇医药 [9]Keith W,Muir,Kennedy R, et al.A randomized,double-blind,placebo-cont r olled pilot trial of intravenous magnesium sulfate in acute stroke. Stroke,1995, 26:1183-1188.
[10]Vink R,Heath DL,McIntosh TK. Acute and prolonged alterations in bra i n free magnesium following fluid percussion-induced brain trauma in rats. J Neur otrauma,1996,66(6):2477-2483.
[11]Tymianski M,Tator CH. Normal and abnormal calcium homeostasis in ne u ron:a basis for the pathophysiology of traumatic and ischemic CNS injury. Neuros urgery,1996,38(6):1176-1195.
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[12]Iseri LT,French JH. Magnesium:nature's physiologic calcium blocker. Am Heart J,1984,108:188-193.
[13]Nillson P,Hillered L,POnten U, et al.Changes in cortical extracellu l ar levels of energy related metabolities and amino acids following concussive br ain injury in rats. J Cereb Blood Flow Metab,1990,10:631.
[14]Zhang L,Rzigalinski BA,Ellis EF. Reduction of voltage-dependent Mg2+ blocade of NMDA current in mechanically injured neurons. Science,1996,274(5294):1921-1923.
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[15]Smith DH,Okiyamak,Gennarell TA, et al.Magnesium and ketamine attenu ate cogn itive dysfunction following experimental brain injury. Neurosci Lett 1993,157:21 1-214.
[16]江基尧，朱诚.现代脑损伤.上海：科学文献技术出版社，1994.66.
[17]Heath DL,Vink R. Neuroprotective effects of MgSO4 and MgCl2 in closed head injury:a comparative phosphorous NMR study. J Neurotrauma,1998,15:18 3-189.
[18]McIntosh TK. Novel pharmacologic therapies in the treattment of exp eri mental traumatic brain injury:a review. J Neurotrauma,1993,10(3):215-261.
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[19]Alborch E,Salom JB,Perales AJ, et al.Comparison of the anticonstric tor action of dihydropyridines (nimodipine and nicardipine) and Mg2+ in i solated human cerebral arteries. Eur J Pharmacol 1992,299(1):83-89.
[20]Heath DL. Characterisation of the neuroprotective role of magnesium in diffuse traumatic brain injury.James Cook Univrsity of North Queensland,Towns ville,Queensland,Australia,1997.
[收稿：2000-05-22]
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