大肠息肉癌变研究进展
天津市滨江医院外科(天津300022) 宋大建
关键词：肛肠病；大肠息肉；治疗；癌变
摘要：
大肠各类型秘肉与大肠癌的关系，尤其是通过分析基因变化探讨大肠癌组织的发生发展，近年来进行了较多研究。普遍认为，大肠息肉的早期发现和及时治疗，可有效地防止和降低大肠癌的发生。
1、临床表现及诊断
结直肠腺瘤的主要表现是出血。长期慢性少量出血可导致贫血，少数患者可有大量便血，尢以>2.0cm的腺瘤易出血。其次是腹泻。少数情况下，结肠腺瘤可引起肠套迭，出现腹部绞痛、腹胀等肠梗阻症状。但一般患者无症状，即使息肉恶变属于DukesA或B期者，亦有41%患者无症状，故息肉的检出常在行息肉普查或患者出现便血、腹泻等症状时，才得到明确诊断。绒毛状腺瘤除便血外，腺瘤可以分泌大量粘液，个别大的绒毛状腺瘤每日可分泌上千毫升粘液，故可引起粘液性腹泻，导致水电解质紊乱，酸中毒等。如腺瘤位于直肠，还可出现直肠下坠感，大便次数增多，如有粘液血便，有时误诊为痢疾。
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大肠腺瘤以直肠多见，其次为乙状结肠、盲肠等部位。直肠腺瘤诊断时应做直肠指诊。结肠气钡双重造影或纤维结肠镜检查，诊断大肠腺瘤多无困难。目前认为纤维结肠镜是诊断大肠粘膜疾病的最好方法，诊断正确率可达92%～98%。
2、大肠息肉与癌变的关系
大肠癌的组织学起源尚未完全阐明，大多数学者认为大肠癌半数以上来自腺瘤癌变。Monson把大肠息肉分为肿瘤性息肉和非肿瘤性息肉，认为腺瘤系肿瘤性息肉，其癌变率，绒毛状腺瘤明显高于管状腺瘤；非肿瘤性息肉，包括炎性、增生性和幼年性息肉，无癌变倾向。
傅逢吉报导，大肠腺瘤的癌变率为28.6%(14/19)，2cm以下癌变率为10.4(3/29)，2cm以上的癌变率为55%(11/20)，管状腺瘤、绒毛状腺瘤、管状绒毛状腺瘤的癌变率分别为22.7%，41.2%，20%。有蒂腺瘤的癌变率为12.5%，无蒂腺瘤的癌变率为36.4%。
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总之，恶变危险性随腺瘤数目增多、体积增大、不典型增生加重以及绒毛结构而增加，当腺瘤>2.0cm，多发，表面呈分叶或绒毛状伴糜烂出血，外观污秽，呈扁平状，尤其有溃疡者应考虑恶变的可能。
3、家族性腺瘤性息肉瘤(FAP)的癌变特点
FAP是常染色体显性遗传病，临床特征为大肠弥漫性息肉，可伴有多种大肠病变，如不早期诊断治疗，大多数病人在45岁以前死于息肉癌变，危害极大。一般恶变常发生在临床上出现症状的15年左右，因此，临床上出现症状越早、越年轻的病人，恶变的机会就越大。也可以发生在好好生腺瘤的结肠粘膜。虽然大肠任何部位的息肉皆可发生恶变，但是发生率最高的是直肠和乙状结肠。恶变的另一个特点是癌变并非单个息肉的增生过度，而是一种特定区域性的必然的癌变时相，与息肉大小无关。
4、大肠息肉癌变基因学诊断
大肠癌的发生发展是一个涉及到多个癌相关基因改变的复杂过程，这些基因的改变遵循一定的顺序，即在由“正常→细胞→腺瘤→腺癌→癌转移”的演变过程中依次发生“APC→K-ras→p53→DCC”的突变。
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4.1APC基因突变 王艳等对15例散发性大肠腺瘤组织和45例大肠癌组织及其各自的正常肠粘膜组织，应用聚合?链反应——单链构象多态性分析技术进行检测，家族性腺瘤息肉病基因(APC)第15外显子MCR区域的基因突变。结果在散发性大肠腺瘤组织中突变率为20.0%(3/15)，在大肠癌组织中的突变为22.2(10/45)。实验结果表明，APC基因在散发性大肠腺瘤与大肠癌中均有较高突变频率，两者差异无显著性；APC基因突变在大肠癌中与肿瘤的大小、位置、组织分化程度和有无淋巴结转移无关；APC基因第15外显子的MCR区域是该基因突变的集中区域，且以1339～1436密码子区域突变率最高，1260～1359密码子区域突变率最低。结论证实了APC基因突变发生于腺瘤形成阶段，因此，研究腺瘤中APC基因的突变地大肠癌的早期诊断有十分重要的意义。
4.2K-ras基因突变 ras基因为癌基因，其家族包括3个功能性基因：Harvery-ras(H-ras)，Kirsten-ras(K-ras)(K-ras)和N-ras。结直肠癌发生主要与K-ras基因是在Kirsten鼠肉瘤病毒中发现的，定位于人类第12号染色体上，含有4个编码的外显子和一个非编码的外显子。研究表明，如果ras癌基因不被启动转录，就不会有ras癌基因产物(rasP21)的产生，更不会有表达产物的进一步作用，ras癌基因也只能永远停留在原癌基因水平上。目前已知ras癌基因通过点突变被启动，K-ras基因突变发生在第12位密码子的甘氨酸及第61位密码子的谷?胺。结肠癌中ras基因突变率为50%，腺瘤>1cm结肠中、晚期腺瘤ras基因突变率也达50%，<1cm的早期腺瘤的突变率却不足10%。ras基因突变在结直肠癌过程中，K-ras基因突变作用于早期腺瘤，致使其发展为中期腺瘤。
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4.3p53基因 抑癌基因p53改变是人类恶性肿瘤中最常见的基因变化之一，多表现为第5～9外显子的点突变，这些突变型p53产物半衰期比较长，可以在细胞内积聚，因而可以用免疫组化方法检测。应用免疫组织化学S-P法对16例良性大肠息肉、96例大肠癌组织中抑癌基因p53蛋白及原癌基因c-erbB-2蛋白表达进行研究。结果表明，幼年性息肉，增生性息肉均无p53蛋白表达，而c-erbB-2蛋白可以有一定程度的表达。p53，c-erbB-2在腺瘤中的表达阳性率分别为20.0%(2/10)及30.0%(3/10)，其中p53阳性呈散在或灶性分布，但阳性细胞数不超过5%。p53及c-erbB-2在腺癌中的表达阳性率分别为43.8%(42/96)及50.6%(40/79)，其中同时表达两种蛋白者为29.1%，且p53蛋白表达与肿瘤进展有关，p53阳性者多为B期或C，D期癌，更易于发生淋巴结转移。
4.4DCC基因突变 经过大量检查、克隆与筛选，1990年终于确定了一种新的肿瘤抑制基因DCC(deletedincolorected carcinoma)。Fearon用聚事?链反应(PCR)检测发现，>1%(29/41)结肠癌和88%(15/17)直肠癌细胞株不表达DCC基因，而正常大肠粘膜则全部表达。DCC基因的抗癌效应可能是通过细胞间相互作用而控制异常细胞的增生。DCC基因的缺失对结肠癌患者预后的判断有一定帮助，此基因缺失的患者复发出现早、预后差。
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5、大肠息肉恶变分子生物学研究进展
5.1PCNA PCNA即增殖细胞核抗原，是DNA多聚酶的辅酶，是细胞增殖周期中DNA合成的必需蛋白。研究表明肿瘤细胞的增殖活性较正常细胞显著增强。李正生试验结果显示，从正常粘膜→癌旁粘膜→腺瘤→腺瘤癌变→腺癌，PCNA表达率及染色强度基本上呈“阶梯状”增强。但是需要指出的是，在腺瘤恶变阶段，PCNA表达率并没有一个显著的增加。而到腺瘤阶段，PCNA表达率及染色强度才出现显著性的增强。
5.2EGFR EGFR是一种表皮生长因子受体，其分子量为179kD，是具有酪氨酸激酶活性的跨膜的糖蛋白。其膜外的功能区接受EGFR后，很快激活膜内的酪氨酸激酶活性，从而增加细胞内的Ca2+浓度及pH值，参与基因调控，DNA复制和细胞分开，发挥重要生物学效应。大肠癌组织中EGFR呈高表达(表达率为83.9%)，而正常粘膜中无表达。另外，左腺瘤及腺瘤恶性中，EGFR亦有所增强(表达率30%左右)，提示腺瘤及腺瘤恶变具有恶性倾向。
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5.3MC3 MC3是近年来培养的针对大肠癌的单克隆抗体细胞株之一。以往的研究表明，MC3抗原亦可出现在部分胃、食管及肺部肿瘤，但表达程度较低，在肝脏、胰腺及卵巢等部位的肿瘤不出现表达，而在大肠癌的表达则占绝对优势。由于MC3抗原可在癌腺腔及腺瘤腺腔中出现阳性染色，故其可能从癌组织中释放入血循环。因此，检测血中MC3抗原含量对大肠癌及其癌前病变的诊断与筛选具有重要阶段。
5.4CEA 癌胚抗原CEA虽不是大肠癌的特异性抗原，但结合染色强度，分布范围，仍是重要的参考指标之一。非异型增生有少数腔面膜型的阳性表达；灶性异性增生以胞浆型为主的弱阳性或中度阳性表达；腺癌以胞浆型为主的强阳性表达，分布范围广。
6、治疗
6.1直肠绒毛状腺瘤(villous adenoma,VA)治疗 ⑴经纤维结肠镜下高频电摘除术：一般用于<2cm或带蒂的VA，该法操作方便，不受肿瘤部位的限制，手术损伤小，且一旦复发可反复摘除，故应用较广泛；⑵经肛门直肠VA局部切除术：该法手术简单，病人易于接受，但对于>3cm的或位置较高(距肛缘>7cm)的VA，难以做到完全切除，复发率及并发症发生率均较高；⑶经骶部直肠VA切除术(Krask术)：该方法是从骶尾骨旁1.5cm至肛管外括约肌作斜切口，必要时可切除发愤骨，切开盆肌后显露直肠后壁，该法适用于直肠下段的巨大VA或直肠中段的VA，经肛门切除位置太高，而经腹对病人损伤又太大时，尤其是直肠后壁的肿瘤可采用该术式，该方法不切断肛管外括约肌，故不会引起病人大便失禁；⑷经腹部直肠VA切除术(Dixon术)：对于位于直肠上段的巨大、广基的VA需经腹行Dixon术，远端切除至少在肿瘤下缘3cm；⑸经肛门内镜下微创切除术(TEM术)：可包括直肠壁全层在内的切除及缝合术，该法损伤小，手术精确，术后并发症发生率及肿瘤复发率低，因此对直肠VA和早期直肠癌是一个较好的治疗方法；⑹直肠VA恶变的治疗：直肠VA恶变应按直肠癌的治疗原则，对于低位VA恶变，如恶变已侵犯粘膜下层，不能保留肛门者，必须行Miles手术，但对虽已有癌变仅局限于粘膜层时，可经肛或经骶行扩大的局部切除，同时对这类病人术后必须密切随访。
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6.2家族性息肉病治疗 家族性息肉病的恶变率极高，确定了诊断，应尽早进行手术治疗：⑴全结肠一直肠切除，末端回肠造口术。此手术的优点是切除彻底，并发症少，完全避免了息肉恶变的威胁，但缺点是给日常生活带来许多不便。⑵结肠切除、直肠保留、回肠直肠吻合术。此术式适于直肠息肉较少者。优点：手术简便，术后肛门功能保持完整，手术并发症少，容易被病人接受，但缺点其恶变率为13%～59%，需要终身随访。⑶结肠、直肠切除，回肠袋状成形及回肠肛管吻合术。优点是切除了全部大肠粘膜，去除恶变的机会，基本上保留了肠道和肛门的功能。缺点是排便次数增多，易发生吻合口漏，或因延迟愈合造成瘢痕狭窄影响排便功能。⑷全结肠、直肠上端切除，直肠下段粘膜剥离，回肠末端贮袋，经直肠肠机鞘与肛管吻合术。全部切除大肠粘膜，消除了发生癌变的危险，完全保留了肛门的排便功能，是一种较理想的术式。惟手术较复杂，术后并发症较多，如盆腔感染，吻合口裂开及狭窄、腹泻等。, 百拇医药
关键词：肛肠病；大肠息肉；治疗；癌变
摘要：
大肠各类型秘肉与大肠癌的关系，尤其是通过分析基因变化探讨大肠癌组织的发生发展，近年来进行了较多研究。普遍认为，大肠息肉的早期发现和及时治疗，可有效地防止和降低大肠癌的发生。
1、临床表现及诊断
结直肠腺瘤的主要表现是出血。长期慢性少量出血可导致贫血，少数患者可有大量便血，尢以>2.0cm的腺瘤易出血。其次是腹泻。少数情况下，结肠腺瘤可引起肠套迭，出现腹部绞痛、腹胀等肠梗阻症状。但一般患者无症状，即使息肉恶变属于DukesA或B期者，亦有41%患者无症状，故息肉的检出常在行息肉普查或患者出现便血、腹泻等症状时，才得到明确诊断。绒毛状腺瘤除便血外，腺瘤可以分泌大量粘液，个别大的绒毛状腺瘤每日可分泌上千毫升粘液，故可引起粘液性腹泻，导致水电解质紊乱，酸中毒等。如腺瘤位于直肠，还可出现直肠下坠感，大便次数增多，如有粘液血便，有时误诊为痢疾。
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大肠腺瘤以直肠多见，其次为乙状结肠、盲肠等部位。直肠腺瘤诊断时应做直肠指诊。结肠气钡双重造影或纤维结肠镜检查，诊断大肠腺瘤多无困难。目前认为纤维结肠镜是诊断大肠粘膜疾病的最好方法，诊断正确率可达92%～98%。
2、大肠息肉与癌变的关系
大肠癌的组织学起源尚未完全阐明，大多数学者认为大肠癌半数以上来自腺瘤癌变。Monson把大肠息肉分为肿瘤性息肉和非肿瘤性息肉，认为腺瘤系肿瘤性息肉，其癌变率，绒毛状腺瘤明显高于管状腺瘤；非肿瘤性息肉，包括炎性、增生性和幼年性息肉，无癌变倾向。
傅逢吉报导，大肠腺瘤的癌变率为28.6%(14/19)，2cm以下癌变率为10.4(3/29)，2cm以上的癌变率为55%(11/20)，管状腺瘤、绒毛状腺瘤、管状绒毛状腺瘤的癌变率分别为22.7%，41.2%，20%。有蒂腺瘤的癌变率为12.5%，无蒂腺瘤的癌变率为36.4%。
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总之，恶变危险性随腺瘤数目增多、体积增大、不典型增生加重以及绒毛结构而增加，当腺瘤>2.0cm，多发，表面呈分叶或绒毛状伴糜烂出血，外观污秽，呈扁平状，尤其有溃疡者应考虑恶变的可能。
3、家族性腺瘤性息肉瘤(FAP)的癌变特点
FAP是常染色体显性遗传病，临床特征为大肠弥漫性息肉，可伴有多种大肠病变，如不早期诊断治疗，大多数病人在45岁以前死于息肉癌变，危害极大。一般恶变常发生在临床上出现症状的15年左右，因此，临床上出现症状越早、越年轻的病人，恶变的机会就越大。也可以发生在好好生腺瘤的结肠粘膜。虽然大肠任何部位的息肉皆可发生恶变，但是发生率最高的是直肠和乙状结肠。恶变的另一个特点是癌变并非单个息肉的增生过度，而是一种特定区域性的必然的癌变时相，与息肉大小无关。
4、大肠息肉癌变基因学诊断
大肠癌的发生发展是一个涉及到多个癌相关基因改变的复杂过程，这些基因的改变遵循一定的顺序，即在由“正常→细胞→腺瘤→腺癌→癌转移”的演变过程中依次发生“APC→K-ras→p53→DCC”的突变。
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4.1APC基因突变 王艳等对15例散发性大肠腺瘤组织和45例大肠癌组织及其各自的正常肠粘膜组织，应用聚合?链反应——单链构象多态性分析技术进行检测，家族性腺瘤息肉病基因(APC)第15外显子MCR区域的基因突变。结果在散发性大肠腺瘤组织中突变率为20.0%(3/15)，在大肠癌组织中的突变为22.2(10/45)。实验结果表明，APC基因在散发性大肠腺瘤与大肠癌中均有较高突变频率，两者差异无显著性；APC基因突变在大肠癌中与肿瘤的大小、位置、组织分化程度和有无淋巴结转移无关；APC基因第15外显子的MCR区域是该基因突变的集中区域，且以1339～1436密码子区域突变率最高，1260～1359密码子区域突变率最低。结论证实了APC基因突变发生于腺瘤形成阶段，因此，研究腺瘤中APC基因的突变地大肠癌的早期诊断有十分重要的意义。
4.2K-ras基因突变 ras基因为癌基因，其家族包括3个功能性基因：Harvery-ras(H-ras)，Kirsten-ras(K-ras)(K-ras)和N-ras。结直肠癌发生主要与K-ras基因是在Kirsten鼠肉瘤病毒中发现的，定位于人类第12号染色体上，含有4个编码的外显子和一个非编码的外显子。研究表明，如果ras癌基因不被启动转录，就不会有ras癌基因产物(rasP21)的产生，更不会有表达产物的进一步作用，ras癌基因也只能永远停留在原癌基因水平上。目前已知ras癌基因通过点突变被启动，K-ras基因突变发生在第12位密码子的甘氨酸及第61位密码子的谷?胺。结肠癌中ras基因突变率为50%，腺瘤>1cm结肠中、晚期腺瘤ras基因突变率也达50%，<1cm的早期腺瘤的突变率却不足10%。ras基因突变在结直肠癌过程中，K-ras基因突变作用于早期腺瘤，致使其发展为中期腺瘤。
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4.3p53基因 抑癌基因p53改变是人类恶性肿瘤中最常见的基因变化之一，多表现为第5～9外显子的点突变，这些突变型p53产物半衰期比较长，可以在细胞内积聚，因而可以用免疫组化方法检测。应用免疫组织化学S-P法对16例良性大肠息肉、96例大肠癌组织中抑癌基因p53蛋白及原癌基因c-erbB-2蛋白表达进行研究。结果表明，幼年性息肉，增生性息肉均无p53蛋白表达，而c-erbB-2蛋白可以有一定程度的表达。p53，c-erbB-2在腺瘤中的表达阳性率分别为20.0%(2/10)及30.0%(3/10)，其中p53阳性呈散在或灶性分布，但阳性细胞数不超过5%。p53及c-erbB-2在腺癌中的表达阳性率分别为43.8%(42/96)及50.6%(40/79)，其中同时表达两种蛋白者为29.1%，且p53蛋白表达与肿瘤进展有关，p53阳性者多为B期或C，D期癌，更易于发生淋巴结转移。
4.4DCC基因突变 经过大量检查、克隆与筛选，1990年终于确定了一种新的肿瘤抑制基因DCC(deletedincolorected carcinoma)。Fearon用聚事?链反应(PCR)检测发现，>1%(29/41)结肠癌和88%(15/17)直肠癌细胞株不表达DCC基因，而正常大肠粘膜则全部表达。DCC基因的抗癌效应可能是通过细胞间相互作用而控制异常细胞的增生。DCC基因的缺失对结肠癌患者预后的判断有一定帮助，此基因缺失的患者复发出现早、预后差。
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5、大肠息肉恶变分子生物学研究进展
5.1PCNA PCNA即增殖细胞核抗原，是DNA多聚酶的辅酶，是细胞增殖周期中DNA合成的必需蛋白。研究表明肿瘤细胞的增殖活性较正常细胞显著增强。李正生试验结果显示，从正常粘膜→癌旁粘膜→腺瘤→腺瘤癌变→腺癌，PCNA表达率及染色强度基本上呈“阶梯状”增强。但是需要指出的是，在腺瘤恶变阶段，PCNA表达率并没有一个显著的增加。而到腺瘤阶段，PCNA表达率及染色强度才出现显著性的增强。
5.2EGFR EGFR是一种表皮生长因子受体，其分子量为179kD，是具有酪氨酸激酶活性的跨膜的糖蛋白。其膜外的功能区接受EGFR后，很快激活膜内的酪氨酸激酶活性，从而增加细胞内的Ca2+浓度及pH值，参与基因调控，DNA复制和细胞分开，发挥重要生物学效应。大肠癌组织中EGFR呈高表达(表达率为83.9%)，而正常粘膜中无表达。另外，左腺瘤及腺瘤恶性中，EGFR亦有所增强(表达率30%左右)，提示腺瘤及腺瘤恶变具有恶性倾向。
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5.3MC3 MC3是近年来培养的针对大肠癌的单克隆抗体细胞株之一。以往的研究表明，MC3抗原亦可出现在部分胃、食管及肺部肿瘤，但表达程度较低，在肝脏、胰腺及卵巢等部位的肿瘤不出现表达，而在大肠癌的表达则占绝对优势。由于MC3抗原可在癌腺腔及腺瘤腺腔中出现阳性染色，故其可能从癌组织中释放入血循环。因此，检测血中MC3抗原含量对大肠癌及其癌前病变的诊断与筛选具有重要阶段。
5.4CEA 癌胚抗原CEA虽不是大肠癌的特异性抗原，但结合染色强度，分布范围，仍是重要的参考指标之一。非异型增生有少数腔面膜型的阳性表达；灶性异性增生以胞浆型为主的弱阳性或中度阳性表达；腺癌以胞浆型为主的强阳性表达，分布范围广。
6、治疗
6.1直肠绒毛状腺瘤(villous adenoma,VA)治疗 ⑴经纤维结肠镜下高频电摘除术：一般用于<2cm或带蒂的VA，该法操作方便，不受肿瘤部位的限制，手术损伤小，且一旦复发可反复摘除，故应用较广泛；⑵经肛门直肠VA局部切除术：该法手术简单，病人易于接受，但对于>3cm的或位置较高(距肛缘>7cm)的VA，难以做到完全切除，复发率及并发症发生率均较高；⑶经骶部直肠VA切除术(Krask术)：该方法是从骶尾骨旁1.5cm至肛管外括约肌作斜切口，必要时可切除发愤骨，切开盆肌后显露直肠后壁，该法适用于直肠下段的巨大VA或直肠中段的VA，经肛门切除位置太高，而经腹对病人损伤又太大时，尤其是直肠后壁的肿瘤可采用该术式，该方法不切断肛管外括约肌，故不会引起病人大便失禁；⑷经腹部直肠VA切除术(Dixon术)：对于位于直肠上段的巨大、广基的VA需经腹行Dixon术，远端切除至少在肿瘤下缘3cm；⑸经肛门内镜下微创切除术(TEM术)：可包括直肠壁全层在内的切除及缝合术，该法损伤小，手术精确，术后并发症发生率及肿瘤复发率低，因此对直肠VA和早期直肠癌是一个较好的治疗方法；⑹直肠VA恶变的治疗：直肠VA恶变应按直肠癌的治疗原则，对于低位VA恶变，如恶变已侵犯粘膜下层，不能保留肛门者，必须行Miles手术，但对虽已有癌变仅局限于粘膜层时，可经肛或经骶行扩大的局部切除，同时对这类病人术后必须密切随访。
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6.2家族性息肉病治疗 家族性息肉病的恶变率极高，确定了诊断，应尽早进行手术治疗：⑴全结肠一直肠切除，末端回肠造口术。此手术的优点是切除彻底，并发症少，完全避免了息肉恶变的威胁，但缺点是给日常生活带来许多不便。⑵结肠切除、直肠保留、回肠直肠吻合术。此术式适于直肠息肉较少者。优点：手术简便，术后肛门功能保持完整，手术并发症少，容易被病人接受，但缺点其恶变率为13%～59%，需要终身随访。⑶结肠、直肠切除，回肠袋状成形及回肠肛管吻合术。优点是切除了全部大肠粘膜，去除恶变的机会，基本上保留了肠道和肛门的功能。缺点是排便次数增多，易发生吻合口漏，或因延迟愈合造成瘢痕狭窄影响排便功能。⑷全结肠、直肠上端切除，直肠下段粘膜剥离，回肠末端贮袋，经直肠肠机鞘与肛管吻合术。全部切除大肠粘膜，消除了发生癌变的危险，完全保留了肛门的排便功能，是一种较理想的术式。惟手术较复杂，术后并发症较多，如盆腔感染，吻合口裂开及狭窄、腹泻等。, 百拇医药