Crohn病诊断和治疗进展
第二军医大学附属长海医院普二科(上海200433) 冯跃；孟荣贵(审校)
关键词：肛肠病；Crohn病；诊断；治疗
摘要：
Crohn病是一种胃肠道的非特异性炎性疾病。西方国家Crohn病发病率在1～10/10万，斯堪的纳维亚、苏格兰地区发病率最高，其次是英格兰和北美，中部和南部欧洲较低。Crohn病发病有双峰特征，15～30岁是一高峰，55～80岁是另一较小的高峰。女性比男性发病危险性高20%～30%。
Crohn病起病隐匿，特征性的三联症是腹痛、腹泻、体重减轻，其他症状包括焦虑、发热、口腔溃疡等，可伴有肛周疾病，全身表现，青少年发育缓慢，第二性征不出现等症状。有家族史的患者起病早，病变广泛[1]。Platell等[2]报道小肠Crohn病占20%～35%，回结肠Crohn病占30%～40%，结肠Crohn病占20%～40%，其中约半数有直肠侵犯，2/3伴有全消化道病变。
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1 病因
Crohn病的真正病因并不清楚。根据种族及地区不同分布的特点，提示本病发病机制中既有宿主，又有环境因素参与，且存在个体易感因子。致病因子可能与以下几种因素有关：⑴感染因素：临床常可见到Crohn病的炎症反应在一定程度上与分枝杆菌感染相类似，某些患者抗生素治疗有一定疗效；⑵免疫因素：炎性肠病的肠外表现高度提示，肠外各部位存在抗原-抗体复合物；⑶炎症介质：临床上使用一些可阻断炎症介质作用的药物如前列腺素、白介素等具有一定疗效，有人发现IL-6在Crohn病的活动期明显升高；⑷遗传因素：约有5%～15%病人的血缘亲属罹患此病。病因中3个最主要的学说是：特殊感染学说，肠粘膜屏障减低导致的抗原暴露学说，不正常的宿主对肠腔内容物或食物抗原反应学说[3]。与Crohn病有关的食物因素包括：提炼糖和淀粉摄入过高，新鲜水果摄入过低，而膳食中纤维和脂肪在Crohn病发病中的作用仍有争议。吸烟与Crohn病直接有关，与不吸烟者相比较，吸烟者症状更明显，并且术后复发率增加。Katschinski等[4]研究表明，口服避孕药5年以上人群患Crohn病危险性上升，当避孕药物停服后，危险性逐渐降低，5年后消失。
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最近欧洲和美国的科学家都发现人类的NOD2基因突变引起Crohn病的发病危险性增高[5]。检测发现有15%的Crohn病患者有突变的NOD2基因，提示可能有其他可疑的致病基因有待于发现。单拷贝NOD2突变的人群患Crohn病的危险性增加2倍，双缺失基因的危险性增加20～40倍。NOD2基因编码的蛋白在单核细胞中正常表达，帮助机体正确认识侵入的细菌和产生一般的防御反应。然而，突变的NOD2产生不正常的蛋白，影响了免疫系统的反应，降低单核细胞认识肠道内细菌的能力。由于对入侵的微生物的反应的改变，引起机体已经适应的免疫系统产生不正常的剧烈反应，这可能是Crohn病的病因之一。
2 诊断
根据内镜、放射影像学或病理可诊断Crohn病。结肠镜仍是Crohn病最敏感的检查方法，其镜下表现不一，包括粘膜水肿、小溃疡、深的线样溃疡、横向和纵向溃疡、鹅卵石征、纤维性狭窄、末端回肠受侵等。粘膜活检除非发现肉芽肿才能明确诊断。上消化道和小肠也需检查，了解有无广泛性病变。小肠受累是结肠Crohn病常见的放射性特征。
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铟-111标记的粒细胞扫描能发现Crohn病的确切解剖部位[6]。这种扫描可以区分Crohn病或急性炎症引起的腹泻。Tc HAMPAO淋巴细胞闪烁扫描可鉴别Crohn病和溃疡性结肠炎[7]，其精确性远高于钡灌肠。尽管钡灌肠和内镜仍然是检查肠粘膜病变的主要手段，但超声在检查肠壁和肠外疾患都有优异的表现[8]。CT是诊断炎性肠病的肠壁、肠外表现的主要手段，然而对盆腔内瘘和浸润性疾病的诊断，腔内B超比CT更优越[9]。MRI能精确描述Crohn病盆腔和肛周的并发疾患[10]。
3 治疗
3.1 药物治疗 主要目的是减轻肠道炎症，减轻肠外的症状，纠正营养不良。水杨酰偶氮磺胺吡啶类药物作用机理是抑制前列腺素和白三烯合成，但这些药物并不减轻Crohn病的小肠和肛周的病变，也不能作为强的松治疗急性Crohn病的辅助用药。抗生素类药物可减少肠腔内细菌浓度，减少由于继发病变、微脓肿、细菌易位等使Crohn病复杂化的因素，并可抑制厌氧菌生长和提供免疫抑制。灭滴灵已是治疗Crohn病性结肠炎、小肠炎、肛周疾病的一线用药，并能预防术后复发[3]。皮质激素早已用于治疗急性小肠、大肠的Crohn病，其抗炎作用的机理在于抑制合成细胞膜的脂类以及预防花生四烯酸的释放，同时有免疫抑制的作用，75%～90%的患者治疗反应良好。Stebbing等[11]报道6-巯基嘌呤(6-MP)和硝基咪唑巯基嘌呤等免疫抑制剂在Crohn病人中亦常用，但常常数月后才能见效。用6-MP的指征有：类固醇激素产生毒性，激素依赖，瘘(肛瘘、肠外瘘、肠内瘘)，既往行肠切除的复发Crohn病患者，为避免手术为目的的治疗。研究表明[11]，服用6-MP后67%的患者症状改善，而安慰剂组只有8%；75%服用6-MP的患者可减少或停用类固醇治疗。
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3.2 手术治疗 肠切除的指征是：梗阻、穿孔、出血、药物治疗无效、癌变待排、药物出现戒除症状。Hamilton等[12]过去20年间的研究表明，切缘是否有镜下可见的病变残留并不影响术后复发率。
常用手术方法有回盲肠切除术，治疗回盲肠Crohn病；右半结肠切除术、扩大的右半结肠切除术、次全结肠切除术，治疗乙状结肠和直肠正常的右半结肠、横结肠和广泛的结肠Crohn病。吻合口不稳妥时，可行暂时性回肠造口。当直肠顺从性差或有活动性的肛周脓肿时避免保留直肠手术，需行次全结肠切除术加回肠造口术或直肠结肠切除术。在选择性病例，可行吻合口、直肠、结肠狭窄的扩张术。狭窄部位对扩张的反应不一，但常常是短暂的，扩张前需行活检以排除癌变。
内瘘处理：约32%～35%的Crohn病患者并发穿透至膀胱、肠道、输尿管、阴道、胃等器官的内瘘，其中大部分是小肠的Crohn病[13]。无症状的回肠乙状结肠瘘和单纯的肠肠间内瘘一样无需手术治疗。如乙状结肠是继发性病变，则需行末端回肠切除和乙状结肠修补术。肠膀胱内瘘最好的处理方法是切除病变肠段，关闭膀胱瘘口，并在肠与膀胱之间置入大网膜。胃肠瘘的治疗方法是切除结肠或回肠病变加胃的楔形切除。非Crohn病残留引起的吻合口漏，并导致结肠或小肠外瘘者需保守治疗。所有小肠Crohn病引起的瘘最终均需手术处理，术前应行脓肿引流和造影，明确瘘的位置。
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回肠造口：也用于治疗Crohn病，尤其是治疗结肠的Crohn病。在小肠或回盲肠Crohn病穿孔伴有或不伴远端吻合口的患者，回肠造口可作为一种转流方法；在营养差、大量激素使用的患者和腹腔内残留脓肿的患者，回肠造口也用于防止吻合口漏的发生。Winslet等[14]研究表明，结肠Crohn病长期粪便转流后显示持续的病变缓解，激素需要量的减少，血沉、白蛋白和血红蛋白的明显改善，但将来重建肠道连续性受限。短暂的回肠造口并不能使病变肠道休息和恢复。在重症患者，回肠造口可作为紧急手术并为将来二次手术切除做准备。
旁路手术：回肠-横结肠侧侧吻合术在治疗伴末端回肠梗阻的Crohn病中应用较多，但并发症也较多，如转流肠段的病变复杂、脓肿、瘘、穿孔、癌变等。现在，旁路手术在治疗Crohn病中的地位日益下降。在十二指肠梗阻和复杂、固定的病变(固定到腹膜后组织)，特别是回盲肠Crohn病(肠切除术可导致额外的并发症率和病死率)，旁路手术也不失为一种方法[15]。现代旁路手术的另一个范例是治疗十二指肠Crohn病。当十二指肠梗阻症状严重并且对药物治疗无反应时，胃空肠吻合术是减轻症状的最常用的方法，是否行附加的迷走神经切断术预防吻合口溃疡仍有争议[15]。
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其它手术方式：体外吻合的腹腔镜辅助的Crohn病大、小肠切除术已得到实践和发展，其优点是可减少住院日，降低并发症，减少肺部感染引起的死亡[16]。然而，处理Crohn病增厚的肠系膜以及前次手术的粘连，腹腔镜操作困难大，并可能会漏过近端跳跃性病变，费用也明显增加。许多Crohn病引起的肠狭窄性疾病可以通过安全、有效的狭窄成形术治疗。长期随访研究表明，狭窄成形术和肠切除术疗效相当。腹腔脓肿可通过CT引导下的经皮穿刺引流术以及辅助的抗生素治疗；如穿刺困难或感染不能控制，病情恶化，则需行肠切除术。在急性中毒性巨结肠，次全结肠切除术较理想。当结肠Crohn病呈节段性侵犯时，外科处理倾向于行全结肠切除、回结肠吻合术或节段性肠切除、结结吻合术。在老年患者和既往已行小肠切除术的患者，为了避免术后脱水，常行节段性肠切除术。在严重直肠病变患者，理想的方式是直肠结肠切除术。肠切除在大多数患者(无慢性活动性Crohn病患者)能长期提高生活质量已是共识[17]。
合并症处理：西方国家60%的Crohn病患者合并肛周疾患，在我国此比例要小的多，具体原因不详。切除肛瘘和脓肿引流仅能短暂缓解症状，抗生素和免疫抑制剂疗效也一般。肛瘘延期挂线术在长期缓解疼痛和脓肿引流中有较好作用。低位肛瘘切除术在无活动性直肠疾病的患者中常获得成功[18]。
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3.3 Crohn病术后早期复发的危险因素 约75%的Crohn病患者术后15年内因复发需再手术治疗。文献中有许多因素被认为影响复发。但年龄、性别、围手术期是否输血、病程长短、切除肠段的长短、有无回肠病变等因素是否与复发有关，仍有争议，切缘有无病变残留并不影响复发率，并发肛周疾患使复发危险性增加。研究表明[19]，首次手术后平均复发时间是5年(0.1～36年)。首次手术原因是穿孔的患者复发时间(平均3年)明显比非穿孔因素而手术的患者(平均7年)提前。多变量分析提示，穿孔和病程长是预测早期复发的独立因素。
3.4 Crohn病相关性癌及治疗 与正常人群相比，Crohn病患者肠癌发病率增加20倍[20]。Crohn病相关性癌在近端肠多发，并可伴发肠瘘、内循环旁路。伴有复杂肛门直肠疾患的患者易于并发Crohn病相关性癌。对病程长(大于10年)、泛发病变、起病早的患者需行肠镜监测，确切的监测间隔时间尚无定论。伴有高度不典型增生患者需行结肠切除术；对中度不典型增生患者的处理方法从密切肠镜随访到结肠切除术等各不相同，如肠镜随访，间隔应为6个月。Sigel等[21]回顾了20年间2883例Crohn病病例的记录，共发现30例Crohn病相关性癌。诊断Crohn病相关性癌时中位年龄是49岁(18～84岁)，从Crohn病到诊断为癌平均时间14年(0～33年)。30例中19例是低分化癌。癌肿附近或远处分别发现26例(87%)和10例(33%)不典型增生，所有不典型增生都与Crohn病有关。除1例同时有低度不典型增生和高度不典型增生外，其余都是高度不典型增生。在对照组30例中无不典型增生。作用认为：Crohn病相关性癌标本中不典型增生的高发率，支持Crohn病从不典型增生到腺癌序列发生的机理。, 百拇医药
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Crohn病是一种胃肠道的非特异性炎性疾病。西方国家Crohn病发病率在1～10/10万，斯堪的纳维亚、苏格兰地区发病率最高，其次是英格兰和北美，中部和南部欧洲较低。Crohn病发病有双峰特征，15～30岁是一高峰，55～80岁是另一较小的高峰。女性比男性发病危险性高20%～30%。
Crohn病起病隐匿，特征性的三联症是腹痛、腹泻、体重减轻，其他症状包括焦虑、发热、口腔溃疡等，可伴有肛周疾病，全身表现，青少年发育缓慢，第二性征不出现等症状。有家族史的患者起病早，病变广泛[1]。Platell等[2]报道小肠Crohn病占20%～35%，回结肠Crohn病占30%～40%，结肠Crohn病占20%～40%，其中约半数有直肠侵犯，2/3伴有全消化道病变。
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1 病因
Crohn病的真正病因并不清楚。根据种族及地区不同分布的特点，提示本病发病机制中既有宿主，又有环境因素参与，且存在个体易感因子。致病因子可能与以下几种因素有关：⑴感染因素：临床常可见到Crohn病的炎症反应在一定程度上与分枝杆菌感染相类似，某些患者抗生素治疗有一定疗效；⑵免疫因素：炎性肠病的肠外表现高度提示，肠外各部位存在抗原-抗体复合物；⑶炎症介质：临床上使用一些可阻断炎症介质作用的药物如前列腺素、白介素等具有一定疗效，有人发现IL-6在Crohn病的活动期明显升高；⑷遗传因素：约有5%～15%病人的血缘亲属罹患此病。病因中3个最主要的学说是：特殊感染学说，肠粘膜屏障减低导致的抗原暴露学说，不正常的宿主对肠腔内容物或食物抗原反应学说[3]。与Crohn病有关的食物因素包括：提炼糖和淀粉摄入过高，新鲜水果摄入过低，而膳食中纤维和脂肪在Crohn病发病中的作用仍有争议。吸烟与Crohn病直接有关，与不吸烟者相比较，吸烟者症状更明显，并且术后复发率增加。Katschinski等[4]研究表明，口服避孕药5年以上人群患Crohn病危险性上升，当避孕药物停服后，危险性逐渐降低，5年后消失。
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最近欧洲和美国的科学家都发现人类的NOD2基因突变引起Crohn病的发病危险性增高[5]。检测发现有15%的Crohn病患者有突变的NOD2基因，提示可能有其他可疑的致病基因有待于发现。单拷贝NOD2突变的人群患Crohn病的危险性增加2倍，双缺失基因的危险性增加20～40倍。NOD2基因编码的蛋白在单核细胞中正常表达，帮助机体正确认识侵入的细菌和产生一般的防御反应。然而，突变的NOD2产生不正常的蛋白，影响了免疫系统的反应，降低单核细胞认识肠道内细菌的能力。由于对入侵的微生物的反应的改变，引起机体已经适应的免疫系统产生不正常的剧烈反应，这可能是Crohn病的病因之一。
2 诊断
根据内镜、放射影像学或病理可诊断Crohn病。结肠镜仍是Crohn病最敏感的检查方法，其镜下表现不一，包括粘膜水肿、小溃疡、深的线样溃疡、横向和纵向溃疡、鹅卵石征、纤维性狭窄、末端回肠受侵等。粘膜活检除非发现肉芽肿才能明确诊断。上消化道和小肠也需检查，了解有无广泛性病变。小肠受累是结肠Crohn病常见的放射性特征。
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铟-111标记的粒细胞扫描能发现Crohn病的确切解剖部位[6]。这种扫描可以区分Crohn病或急性炎症引起的腹泻。Tc HAMPAO淋巴细胞闪烁扫描可鉴别Crohn病和溃疡性结肠炎[7]，其精确性远高于钡灌肠。尽管钡灌肠和内镜仍然是检查肠粘膜病变的主要手段，但超声在检查肠壁和肠外疾患都有优异的表现[8]。CT是诊断炎性肠病的肠壁、肠外表现的主要手段，然而对盆腔内瘘和浸润性疾病的诊断，腔内B超比CT更优越[9]。MRI能精确描述Crohn病盆腔和肛周的并发疾患[10]。
3 治疗
3.1 药物治疗 主要目的是减轻肠道炎症，减轻肠外的症状，纠正营养不良。水杨酰偶氮磺胺吡啶类药物作用机理是抑制前列腺素和白三烯合成，但这些药物并不减轻Crohn病的小肠和肛周的病变，也不能作为强的松治疗急性Crohn病的辅助用药。抗生素类药物可减少肠腔内细菌浓度，减少由于继发病变、微脓肿、细菌易位等使Crohn病复杂化的因素，并可抑制厌氧菌生长和提供免疫抑制。灭滴灵已是治疗Crohn病性结肠炎、小肠炎、肛周疾病的一线用药，并能预防术后复发[3]。皮质激素早已用于治疗急性小肠、大肠的Crohn病，其抗炎作用的机理在于抑制合成细胞膜的脂类以及预防花生四烯酸的释放，同时有免疫抑制的作用，75%～90%的患者治疗反应良好。Stebbing等[11]报道6-巯基嘌呤(6-MP)和硝基咪唑巯基嘌呤等免疫抑制剂在Crohn病人中亦常用，但常常数月后才能见效。用6-MP的指征有：类固醇激素产生毒性，激素依赖，瘘(肛瘘、肠外瘘、肠内瘘)，既往行肠切除的复发Crohn病患者，为避免手术为目的的治疗。研究表明[11]，服用6-MP后67%的患者症状改善，而安慰剂组只有8%；75%服用6-MP的患者可减少或停用类固醇治疗。
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3.2 手术治疗 肠切除的指征是：梗阻、穿孔、出血、药物治疗无效、癌变待排、药物出现戒除症状。Hamilton等[12]过去20年间的研究表明，切缘是否有镜下可见的病变残留并不影响术后复发率。
常用手术方法有回盲肠切除术，治疗回盲肠Crohn病；右半结肠切除术、扩大的右半结肠切除术、次全结肠切除术，治疗乙状结肠和直肠正常的右半结肠、横结肠和广泛的结肠Crohn病。吻合口不稳妥时，可行暂时性回肠造口。当直肠顺从性差或有活动性的肛周脓肿时避免保留直肠手术，需行次全结肠切除术加回肠造口术或直肠结肠切除术。在选择性病例，可行吻合口、直肠、结肠狭窄的扩张术。狭窄部位对扩张的反应不一，但常常是短暂的，扩张前需行活检以排除癌变。
内瘘处理：约32%～35%的Crohn病患者并发穿透至膀胱、肠道、输尿管、阴道、胃等器官的内瘘，其中大部分是小肠的Crohn病[13]。无症状的回肠乙状结肠瘘和单纯的肠肠间内瘘一样无需手术治疗。如乙状结肠是继发性病变，则需行末端回肠切除和乙状结肠修补术。肠膀胱内瘘最好的处理方法是切除病变肠段，关闭膀胱瘘口，并在肠与膀胱之间置入大网膜。胃肠瘘的治疗方法是切除结肠或回肠病变加胃的楔形切除。非Crohn病残留引起的吻合口漏，并导致结肠或小肠外瘘者需保守治疗。所有小肠Crohn病引起的瘘最终均需手术处理，术前应行脓肿引流和造影，明确瘘的位置。
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回肠造口：也用于治疗Crohn病，尤其是治疗结肠的Crohn病。在小肠或回盲肠Crohn病穿孔伴有或不伴远端吻合口的患者，回肠造口可作为一种转流方法；在营养差、大量激素使用的患者和腹腔内残留脓肿的患者，回肠造口也用于防止吻合口漏的发生。Winslet等[14]研究表明，结肠Crohn病长期粪便转流后显示持续的病变缓解，激素需要量的减少，血沉、白蛋白和血红蛋白的明显改善，但将来重建肠道连续性受限。短暂的回肠造口并不能使病变肠道休息和恢复。在重症患者，回肠造口可作为紧急手术并为将来二次手术切除做准备。
旁路手术：回肠-横结肠侧侧吻合术在治疗伴末端回肠梗阻的Crohn病中应用较多，但并发症也较多，如转流肠段的病变复杂、脓肿、瘘、穿孔、癌变等。现在，旁路手术在治疗Crohn病中的地位日益下降。在十二指肠梗阻和复杂、固定的病变(固定到腹膜后组织)，特别是回盲肠Crohn病(肠切除术可导致额外的并发症率和病死率)，旁路手术也不失为一种方法[15]。现代旁路手术的另一个范例是治疗十二指肠Crohn病。当十二指肠梗阻症状严重并且对药物治疗无反应时，胃空肠吻合术是减轻症状的最常用的方法，是否行附加的迷走神经切断术预防吻合口溃疡仍有争议[15]。
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其它手术方式：体外吻合的腹腔镜辅助的Crohn病大、小肠切除术已得到实践和发展，其优点是可减少住院日，降低并发症，减少肺部感染引起的死亡[16]。然而，处理Crohn病增厚的肠系膜以及前次手术的粘连，腹腔镜操作困难大，并可能会漏过近端跳跃性病变，费用也明显增加。许多Crohn病引起的肠狭窄性疾病可以通过安全、有效的狭窄成形术治疗。长期随访研究表明，狭窄成形术和肠切除术疗效相当。腹腔脓肿可通过CT引导下的经皮穿刺引流术以及辅助的抗生素治疗；如穿刺困难或感染不能控制，病情恶化，则需行肠切除术。在急性中毒性巨结肠，次全结肠切除术较理想。当结肠Crohn病呈节段性侵犯时，外科处理倾向于行全结肠切除、回结肠吻合术或节段性肠切除、结结吻合术。在老年患者和既往已行小肠切除术的患者，为了避免术后脱水，常行节段性肠切除术。在严重直肠病变患者，理想的方式是直肠结肠切除术。肠切除在大多数患者(无慢性活动性Crohn病患者)能长期提高生活质量已是共识[17]。
合并症处理：西方国家60%的Crohn病患者合并肛周疾患，在我国此比例要小的多，具体原因不详。切除肛瘘和脓肿引流仅能短暂缓解症状，抗生素和免疫抑制剂疗效也一般。肛瘘延期挂线术在长期缓解疼痛和脓肿引流中有较好作用。低位肛瘘切除术在无活动性直肠疾病的患者中常获得成功[18]。
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3.3 Crohn病术后早期复发的危险因素 约75%的Crohn病患者术后15年内因复发需再手术治疗。文献中有许多因素被认为影响复发。但年龄、性别、围手术期是否输血、病程长短、切除肠段的长短、有无回肠病变等因素是否与复发有关，仍有争议，切缘有无病变残留并不影响复发率，并发肛周疾患使复发危险性增加。研究表明[19]，首次手术后平均复发时间是5年(0.1～36年)。首次手术原因是穿孔的患者复发时间(平均3年)明显比非穿孔因素而手术的患者(平均7年)提前。多变量分析提示，穿孔和病程长是预测早期复发的独立因素。
3.4 Crohn病相关性癌及治疗 与正常人群相比，Crohn病患者肠癌发病率增加20倍[20]。Crohn病相关性癌在近端肠多发，并可伴发肠瘘、内循环旁路。伴有复杂肛门直肠疾患的患者易于并发Crohn病相关性癌。对病程长(大于10年)、泛发病变、起病早的患者需行肠镜监测，确切的监测间隔时间尚无定论。伴有高度不典型增生患者需行结肠切除术；对中度不典型增生患者的处理方法从密切肠镜随访到结肠切除术等各不相同，如肠镜随访，间隔应为6个月。Sigel等[21]回顾了20年间2883例Crohn病病例的记录，共发现30例Crohn病相关性癌。诊断Crohn病相关性癌时中位年龄是49岁(18～84岁)，从Crohn病到诊断为癌平均时间14年(0～33年)。30例中19例是低分化癌。癌肿附近或远处分别发现26例(87%)和10例(33%)不典型增生，所有不典型增生都与Crohn病有关。除1例同时有低度不典型增生和高度不典型增生外，其余都是高度不典型增生。在对照组30例中无不典型增生。作用认为：Crohn病相关性癌标本中不典型增生的高发率，支持Crohn病从不典型增生到腺癌序列发生的机理。, 百拇医药