冠脉搭桥后静脉桥狭窄初探
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体外循环杂志 2002年第2期第4卷
430060 武汉，武汉大学人民医院胸心外科 肖永光；毛志福
关键词：
摘要：
利用大隐静脉进行冠状动脉搭桥后
利用大隐静脉进行冠状动脉搭桥后，由于静脉管壁结构及内环境的差异，移植静脉桥发生的一系列变化致管腔狭窄，是冠状动脉搭桥后失败的主要原因。现已证明，狭窄早期主要是功能亢进的血小板和受损的血管壁相互作用的结果；远期则与内膜增生(intimal hyperplasia IH)有关。内膜增生由中层平滑肌细胞(SMC)向内膜移行和增殖开始，继之则为细胞外基质(extracellular matrix ECM)大量堆积所致。随着研究的深入，其机制不断被阐明，对此作一简述。
一、血小板活化
, http://www.100md.com 生理情况下，动脉血管内皮通过腺嘌呤核苷酸途径，激活内皮嘌呤碱受体，并释放内源性硝酸盐类如一氧化氮(NO)等来抑制血小板活化、缓解血管痉挛和防止血栓形成；但静脉内皮则不仅不能通过上述途径来抑制由血小板聚集、分泌所引起的血管强烈收缩，反可分泌血栓烷 A2(TXA2)等一些小分子炎性物质，这些物质可促使血管收缩及血小板释放和聚集。实验 表明，在等量乙酰胆碱的刺激作用下，和腔径相似的动脉相比静脉释放的NO较少，而且在释放NO的同时，其管壁还释放一定量的TXA2、内皮过氧化物等内源性收缩因子。释放的活性物质包括血栓烷A2(TXA2)、5-羟色胺(5-HT)、二磷酸腺苷(ADP)、三磷酸腺苷(ATP)、纤溶酶原激活剂抑制物(PDI)、血小板源性生长因子(PDGF)、纤维母细胞生长因子等，对血管内皮细胞、血管平滑肌甚至血小板本身都起着重要作用。如TXA2有对抗血管壁合成的前列环素具有的使血小板解聚和血管扩张作用；5-HT可以刺激纤维母细胞增殖和内皮细胞增生； PDI能抑制血栓溶解。
二、内膜增生
, 百拇医药
循环系统的各级管道，除毛细血管和毛细淋巴管外，都由内皮细胞、肌细胞和结缔组织三种成分组成。各级管道管壁的组织成分多呈层状配布，由于功能不同，各种组织成分的数量和分布形式也必须适应局部机械因素和代谢的特点。组织学研究发现，在颈外静脉植入颈总动脉的模型中，移植术后1小时，静脉即有管腔扩大，管壁变薄，内膜消失，内皮细胞变薄并出现断裂，中层SMC变少，外膜出血；术后第一天中层有较多的SMC细胞核，外膜有炎性细胞浸润；术后第二天吻合口处出现新生内膜，其中可见SMC细胞核，断端新生内膜向管腔内隆起；术后第四天新生内膜增厚，其内SMC增多，而中层的SMC减少；此后新生内膜持续性增厚，到术后第12周以SMC为主的增生方才停止。从术后12周的IH组成可以看出内膜增厚实际上 是适应动脉内高压而出现的管壁纤维化的过程。
三、粥样硬化形成
上述过程中机械因素的作用必不可少。静脉桥置入动脉系统后，桥内压力、剪切应力以及产生的湍流作用于静脉内皮细胞，使内膜的完整性受到破坏，内皮细胞受损后功能紊乱、渗透性增强。低密度脂蛋白(LDL)、纤维蛋白原进入内膜和内膜下，并诱导单核细胞聚集，后者进一步发展成为泡沫细胞；刺激中层平滑肌增殖，移入内膜，吞噬脂质，并使内皮细胞增殖，这些都有利于粥样硬化的形成和内膜增生的产生。不仅如此，移植后的静脉血管环境也由低氧变为高氧状态。在高压和高氧作用下，移植静脉的内皮细胞通过一些机制如氧自由基途径产生炎症反应，继之发生坏死或凋亡。利用抗氧化剂减少过氧化物的产生，可以明显抑制低密度脂蛋白的氧化，从而减少动脉粥样硬化的形成，减轻内膜反应，最终抑制增生。另一方面通过抑制SMC的迁移，可在一定程度上抑制内膜增生，但在动静脉吻合处，由于局部炎症反应介导下的淋巴细胞和巨噬细胞浸润，以致此处的内膜增生并无明显抑制。进入静脉管壁的脂质经过氧化作用产生脂质过氧化物，后者具有细胞毒作用，可伤及细胞膜，促进平滑肌细胞和纤维组织增生，形成管壁粥样硬化。细胞研究表明，剪切应力和张力可刺激多种细胞，使生长因子表达水平升高。剪切应力和血压对移植静脉张力水平的高低必然影响管腔扩张的程度、管壁各层的再塑以及内皮细胞生长因子的表达，但剪切应力和张力通过何种机制使静脉管壁发生上述变化，至今尚不十分清楚。
, 百拇医药
四、平滑肌细胞增殖和迁移
正常静脉壁的平滑肌(SMC)仅存在于中层，数量和层次远比动脉者少，但在增厚的静脉内皮层中却出现了大量的SMC，且其形态和功能发生了明显改变，类似于动脉粥样硬化中的泡沫细胞。一般认为静脉内皮的SMC来源于中层，可能是通过某种机制由中层迁至内膜并大量增殖。利用细胞松弛素D抑制血管平滑肌细胞内肌动蛋白a链的表达，能使SMC增生减轻，从而抑制内膜的增生。但平滑肌发生迁移和增生的机制尚未完全阐明，可能是在多种因素的作用下癌基因如PDFG过量表达，大量PDGF导致平滑肌细胞、单核细胞和成纤维细胞增生并向内膜下迁移，并分泌多种生长因子，这些生长因子通过自分泌或旁分泌作用反过来又进一步促使上述细胞增生。所以，血小板的激活、生长因子的释放以及机械因素如管腔内压力和血流搏动，都在血管平滑肌的增生中起着重要作用。PDGF是一种化学趋化剂和有丝分裂原，可刺激平滑肌细胞的增生、收缩并向内膜下游移。PDGF通过与其受体结合而发挥作用，其受体分为两型，即受体a和受体b。在诱导血管平滑肌迁移和增生过程中，受体b发挥主要作用，若能抑制移植静脉内的PDGF与其受体b的结合，便可有效抑制内膜反应。在平滑肌增殖的过程中，有多种细胞因子如内皮素-1(ET-1)、细胞间黏附分子-1(ICAM-1)、肿瘤坏死因子(TNF)、白介素-2(IL-2)等都参与了反应，而且大多通过核因子κβ(NF-kb)起作用。此外静脉血管平滑肌细胞对压力的变化比动脉更加敏感。在组织培养中，将大隐静脉组织块置入模拟动脉搏动环境中，发现静脉的血管平滑肌大量增生，而在同等环境下的动脉，其血管平滑肌却增生不明显。
, 百拇医药
五、细胞外基质增生
在前述颈外静脉置入颈总静脉的研究中，虽然在IH发生的初期伴随有SMC的迁移和增生，但同时也发现，当术后第12周SMC的增殖显著下降时，IH仍在继续发展，此时内膜增生主要以胶原纤维及弹力纤维等细胞外基质增生为主，说明ECM的堆积是导致术后远期IH发展的主要原因。移植静脉的形态学观察发现，术后第7天Ⅰ型胶原蛋白(ColⅠ)和Ⅱ胶原蛋白(Col Ⅱ)的前胶原mRNA在IH的SMC中就有转录，同时在中层和外膜亦可见到胶原mRNA的表达，至术后第14天表达才转阴，说明IH初期胶原合成已存在，但与IH不相关，这可能是移植静脉对损伤的应急反应。在此之后前胶原mRNA的表达再次增加，并与相应蛋白表达同步增长，SMC 开始分泌胶原堆积于增生内膜中。SMC增殖的高峰期是在术后第14天，至术后第28～42天已明显下降，而IH中ColⅠ和ColⅡ仍持续表达，证明SMC合成及分泌ColⅠ和ColⅡ与细胞增殖无关。现已证明细胞因子、生长因子和多种基质蛋白酶能够影响VSMC产生ECM。转化生长因子可以在早期刺激生成层连蛋白(FN)，而表皮生长因子则和Ⅰ型胶原同步增长。也有实验证明SMC能够释放基质金属蛋白(MMP)以降解细胞外基质，而有些MMP如MMP-2和MMP-9则能促进SMC的迁移和增生。因此，对EMC增殖的机制，认识尚未完全明了。
, 百拇医药
参考文献
1.Zurbrugg HR,Wied M,Angelini GD,et al.Reduction of intimal and me dial thickening in sheathed vein grafts.Ann Thorac Surg,1999,68:79-83.Co mment in:Ann Thorac Surg,2000,69:319-322.
2.Fulton GJ,Davies MG,Koch WJ,et al.Antisense oligonucleotide to proto-oncogene c-myb inhibits the formation of intimal hyperplasia in experimental vein grafts.J Vasc Surg,1997,25:453-63.Erratum in:J Vasc Surg,1997,26:23-28.
, 百拇医药
3.Davies MG,Klyachkin ML,Dalen H,et al.The morphology of venovenous bypass graft endothelium.Cardiovasc Surg,1997,5:82-91.
4.Totani L,Cumashi A,Piccoli A,et al.Polymorphonuclear leukocytes induce PDGF release from IL-1beta-treated endothelial cells:role of adhesion molecules and serine proteases.Arterioscler Thromb Vasc Bilo,1998,18:1534-1540.
5.Negoro N,Hoshiga M,Seto M,et al.The kinase inhibitor fasudil(HA-1077)reduces intimal hyperplasia through inhibiting migration and enhancing cell loss of vascular smooth muscle cells.Biochem Biophys Res Commun,1999,19,262:211-215.
, 百拇医药
6.Ribau JC,Hadcock SJ,Teoh K,et al.Endothelial adhesion molecule ex press ion is enhanced in the aorta and internal mammary artery of diabetic patients.J Surg Res,1999,85:225-233.
7.Heller R,Polack T,Grabner R,et al.Nitric oxide inhibits prolifera tion of human endothelial cells via a mechanism independent of cGMP.Atherosclerosis,1 999,144:49-57.
8.Sirois MG,Simons M,Edelman ER.Antisense oligonucleotide inhibition of PDGFR-beta receptor subunit expression directs suppression of intimal thickening .Cirulation,1997,4,95:669-76.Comment in:Circulation,1997,4,95:555- 556.
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9.Yutani C,Imakita M,Ishibashi-Ueda H,et al.Coronary atherosclerosis and interventions:pathological sequences and restenosis.Pathol Int,1999,49:273-290.
10.Gahtan V,Wang XJ,Ikeda M,et al.Thrombospondin-1 induces activation of focal adhesion kinase in vascular smooth muscle cells.J Vasc Surg,1999,29:1031- 1036.
11.Huynh TT,Davies MG,et al.Alterations in wall tension and shear stress modulate tyrosine kinase signaling and wall remodeling in experimental vein gra fts.Trovato MJ,J Vasc Surg,1999,29:334-344.
, 百拇医药
12.Cherian SM,Bobryshev YV,Inder SJ,et al.Involvement of dendritic cells in long-term aortocoronary saphenous vein bypass graft failure.Cardiovasc Surg, 1999,7:508-518.
13.Hoch JR,Stark VK,van Rooijen N,et al.Macrophage depletion alters vein graft intimal hyperplasia.Surgery,1999,126:428-437.
14.Sidawy AN,Mitchell ME,Neville RF.Peptide growth factors and signal tr ansduction.Semin Vasc Surg,1998,11:149-155.
15.Pintucci G,Steinberg BM,Seghezzi G,et al.Mechanical endothelial damag e results in basic fibroblast growth factor-mediated activation of extracellular signal-regulated kinases.Surgery,1999,126:422-427., http://www.100md.com
关键词：
摘要：
利用大隐静脉进行冠状动脉搭桥后
利用大隐静脉进行冠状动脉搭桥后，由于静脉管壁结构及内环境的差异，移植静脉桥发生的一系列变化致管腔狭窄，是冠状动脉搭桥后失败的主要原因。现已证明，狭窄早期主要是功能亢进的血小板和受损的血管壁相互作用的结果；远期则与内膜增生(intimal hyperplasia IH)有关。内膜增生由中层平滑肌细胞(SMC)向内膜移行和增殖开始，继之则为细胞外基质(extracellular matrix ECM)大量堆积所致。随着研究的深入，其机制不断被阐明，对此作一简述。
一、血小板活化
, http://www.100md.com 生理情况下，动脉血管内皮通过腺嘌呤核苷酸途径，激活内皮嘌呤碱受体，并释放内源性硝酸盐类如一氧化氮(NO)等来抑制血小板活化、缓解血管痉挛和防止血栓形成；但静脉内皮则不仅不能通过上述途径来抑制由血小板聚集、分泌所引起的血管强烈收缩，反可分泌血栓烷 A2(TXA2)等一些小分子炎性物质，这些物质可促使血管收缩及血小板释放和聚集。实验 表明，在等量乙酰胆碱的刺激作用下，和腔径相似的动脉相比静脉释放的NO较少，而且在释放NO的同时，其管壁还释放一定量的TXA2、内皮过氧化物等内源性收缩因子。释放的活性物质包括血栓烷A2(TXA2)、5-羟色胺(5-HT)、二磷酸腺苷(ADP)、三磷酸腺苷(ATP)、纤溶酶原激活剂抑制物(PDI)、血小板源性生长因子(PDGF)、纤维母细胞生长因子等，对血管内皮细胞、血管平滑肌甚至血小板本身都起着重要作用。如TXA2有对抗血管壁合成的前列环素具有的使血小板解聚和血管扩张作用；5-HT可以刺激纤维母细胞增殖和内皮细胞增生； PDI能抑制血栓溶解。
二、内膜增生
, 百拇医药
循环系统的各级管道，除毛细血管和毛细淋巴管外，都由内皮细胞、肌细胞和结缔组织三种成分组成。各级管道管壁的组织成分多呈层状配布，由于功能不同，各种组织成分的数量和分布形式也必须适应局部机械因素和代谢的特点。组织学研究发现，在颈外静脉植入颈总动脉的模型中，移植术后1小时，静脉即有管腔扩大，管壁变薄，内膜消失，内皮细胞变薄并出现断裂，中层SMC变少，外膜出血；术后第一天中层有较多的SMC细胞核，外膜有炎性细胞浸润；术后第二天吻合口处出现新生内膜，其中可见SMC细胞核，断端新生内膜向管腔内隆起；术后第四天新生内膜增厚，其内SMC增多，而中层的SMC减少；此后新生内膜持续性增厚，到术后第12周以SMC为主的增生方才停止。从术后12周的IH组成可以看出内膜增厚实际上 是适应动脉内高压而出现的管壁纤维化的过程。
三、粥样硬化形成
上述过程中机械因素的作用必不可少。静脉桥置入动脉系统后，桥内压力、剪切应力以及产生的湍流作用于静脉内皮细胞，使内膜的完整性受到破坏，内皮细胞受损后功能紊乱、渗透性增强。低密度脂蛋白(LDL)、纤维蛋白原进入内膜和内膜下，并诱导单核细胞聚集，后者进一步发展成为泡沫细胞；刺激中层平滑肌增殖，移入内膜，吞噬脂质，并使内皮细胞增殖，这些都有利于粥样硬化的形成和内膜增生的产生。不仅如此，移植后的静脉血管环境也由低氧变为高氧状态。在高压和高氧作用下，移植静脉的内皮细胞通过一些机制如氧自由基途径产生炎症反应，继之发生坏死或凋亡。利用抗氧化剂减少过氧化物的产生，可以明显抑制低密度脂蛋白的氧化，从而减少动脉粥样硬化的形成，减轻内膜反应，最终抑制增生。另一方面通过抑制SMC的迁移，可在一定程度上抑制内膜增生，但在动静脉吻合处，由于局部炎症反应介导下的淋巴细胞和巨噬细胞浸润，以致此处的内膜增生并无明显抑制。进入静脉管壁的脂质经过氧化作用产生脂质过氧化物，后者具有细胞毒作用，可伤及细胞膜，促进平滑肌细胞和纤维组织增生，形成管壁粥样硬化。细胞研究表明，剪切应力和张力可刺激多种细胞，使生长因子表达水平升高。剪切应力和血压对移植静脉张力水平的高低必然影响管腔扩张的程度、管壁各层的再塑以及内皮细胞生长因子的表达，但剪切应力和张力通过何种机制使静脉管壁发生上述变化，至今尚不十分清楚。
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四、平滑肌细胞增殖和迁移
正常静脉壁的平滑肌(SMC)仅存在于中层，数量和层次远比动脉者少，但在增厚的静脉内皮层中却出现了大量的SMC，且其形态和功能发生了明显改变，类似于动脉粥样硬化中的泡沫细胞。一般认为静脉内皮的SMC来源于中层，可能是通过某种机制由中层迁至内膜并大量增殖。利用细胞松弛素D抑制血管平滑肌细胞内肌动蛋白a链的表达，能使SMC增生减轻，从而抑制内膜的增生。但平滑肌发生迁移和增生的机制尚未完全阐明，可能是在多种因素的作用下癌基因如PDFG过量表达，大量PDGF导致平滑肌细胞、单核细胞和成纤维细胞增生并向内膜下迁移，并分泌多种生长因子，这些生长因子通过自分泌或旁分泌作用反过来又进一步促使上述细胞增生。所以，血小板的激活、生长因子的释放以及机械因素如管腔内压力和血流搏动，都在血管平滑肌的增生中起着重要作用。PDGF是一种化学趋化剂和有丝分裂原，可刺激平滑肌细胞的增生、收缩并向内膜下游移。PDGF通过与其受体结合而发挥作用，其受体分为两型，即受体a和受体b。在诱导血管平滑肌迁移和增生过程中，受体b发挥主要作用，若能抑制移植静脉内的PDGF与其受体b的结合，便可有效抑制内膜反应。在平滑肌增殖的过程中，有多种细胞因子如内皮素-1(ET-1)、细胞间黏附分子-1(ICAM-1)、肿瘤坏死因子(TNF)、白介素-2(IL-2)等都参与了反应，而且大多通过核因子κβ(NF-kb)起作用。此外静脉血管平滑肌细胞对压力的变化比动脉更加敏感。在组织培养中，将大隐静脉组织块置入模拟动脉搏动环境中，发现静脉的血管平滑肌大量增生，而在同等环境下的动脉，其血管平滑肌却增生不明显。
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五、细胞外基质增生
在前述颈外静脉置入颈总静脉的研究中，虽然在IH发生的初期伴随有SMC的迁移和增生，但同时也发现，当术后第12周SMC的增殖显著下降时，IH仍在继续发展，此时内膜增生主要以胶原纤维及弹力纤维等细胞外基质增生为主，说明ECM的堆积是导致术后远期IH发展的主要原因。移植静脉的形态学观察发现，术后第7天Ⅰ型胶原蛋白(ColⅠ)和Ⅱ胶原蛋白(Col Ⅱ)的前胶原mRNA在IH的SMC中就有转录，同时在中层和外膜亦可见到胶原mRNA的表达，至术后第14天表达才转阴，说明IH初期胶原合成已存在，但与IH不相关，这可能是移植静脉对损伤的应急反应。在此之后前胶原mRNA的表达再次增加，并与相应蛋白表达同步增长，SMC 开始分泌胶原堆积于增生内膜中。SMC增殖的高峰期是在术后第14天，至术后第28～42天已明显下降，而IH中ColⅠ和ColⅡ仍持续表达，证明SMC合成及分泌ColⅠ和ColⅡ与细胞增殖无关。现已证明细胞因子、生长因子和多种基质蛋白酶能够影响VSMC产生ECM。转化生长因子可以在早期刺激生成层连蛋白(FN)，而表皮生长因子则和Ⅰ型胶原同步增长。也有实验证明SMC能够释放基质金属蛋白(MMP)以降解细胞外基质，而有些MMP如MMP-2和MMP-9则能促进SMC的迁移和增生。因此，对EMC增殖的机制，认识尚未完全明了。
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