心脏手术的血液学
http://www.100md.com
体外循环杂志 2002年第2期第4卷
430022 湖北，武汉亚洲心脏病医院 刘泽金；邓硕曾
关键词：
摘要：
心血管病病人因有许多基本止血紊乱问题易发生血栓异常形成
心血管病病人因有许多基本止血紊乱问题易发生血栓异常形成，最近的文献显示，心血管疾病的血栓形成有许多危险因素是遗传性的，包括严重的血小板受体异常、纤维蛋白功能障碍 和抗凝反馈机制的缺陷等。当心血管疾病的病人用体外循环(CPB)做“开心”手术时，止血系统受损会导致出血，常需要输用同种异体的血制品。其产生的原因来自病人血小板和凝血因子遭CPB预充液的稀释，及血液和管道异物表面接触诱发的微血管凝血，后者会导致凝血酶形成和纤维蛋白溶解、血小板激活和血小板功能障碍。由于CPB诱发止血缺陷有多种病因，整个围手术期必须实施多种形式血液保护和止血方法。
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一、术前准备
心脏手术的病人，术前经常不能自身储血，因他们可能同时伴有其它疾病，或术前贫血及需要维持携氧能力。另外，心脏手术的紧迫性也不可能有4-6周时间让病人自身献血。
重组红细胞生成素临床首先用于治疗慢性肾衰竭的贫血。它用于围手术病人有显著的潜在优点：如可增加术前血细胞比容，增加血容量和自身采血的比例，减少输入同种血及提高术后病人红细胞恢复指数等。心脏手术病人的首次研究证明，它可提高术前自身采血量，在术前两周静脉或皮下注射促红细胞生成素的病人，可维持围手术期的血红蛋白。皮下剂量范围为每周100-600U/kg，持续2-3周。
二、CPB前分离血小板
在CPB损害之前采集新鲜全血或富血小板血浆，可分离出血小板。CPB之后再回输可保护血小板不致暴露于CPB转流的有害体液中。采集全血可以改善小儿和成人的止血功能，但术前抽血完全取决于术前红细胞比容。采集富血小板血浆可能具有价值，因为应用高效的分离技术可使病人的红细胞计数得以保持且血容量的变化也很小。在高危病人中，许多随机对照试验对术前血小板提取法的功效和安全表示怀疑。这项技术的成功需在于产出高约3.5×1011血小板(大约循环中30%的血小板)，并同时加强其它血液保护技术。
, 百拇医药
三、肝素和鱼精蛋白
CPB手术由于使用肝素全身抗凝已成功实施达数十年，肝素的作用是理想的，因为它起效迅速，容易被鱼精蛋白拮抗，而且用激活全血凝固时间(ACT)测量方便，ACT延长与肝素剂量呈线性关系。肝素乃分子量和生物学活性不同的不均匀糖类。病人对肝素反应的个体差异很大，它取决于下列因素：年龄、性别、体表面积、肝素来源(牛或猪)，以及先前接触过肝素等 。
给予鱼精蛋白往往伴发与组胺有关的低血压、轻到重度类过敏反应、明显变态反应和灾难性肺性高血压等。单独使用鱼精蛋白或超过肝素用量反有抗凝和抗血小板作用，因此要仔细计 算鱼精蛋白的剂量。而且，只有大分子量的肝素才对鱼精蛋白的拮抗敏感。
有少量研究证实，当ACT≥400秒时，CPB中才能安全的抑制凝血酶形成。CPB肝素抗凝的最佳剂量和拮抗肝素所需鱼精蛋白的最佳剂量仍有争议。据报告，肝素和鱼精蛋白有不少的处理方案均可减少围手术期出血。肝素和鱼精蛋白对止血、免疫和心血管系统都有不利作用，因 此，给予最小有效剂量就显得有益了。肝素浓度较高可增加术后纵隔引流管出血，这可能是肝素反跳或血小板功能不良所致。相反，一些研究者推测，较大剂量的肝素能削弱CPB中发生的消耗性凝血病，从而减少出血。较小剂量的鱼精蛋白也能成功中和CPB后的肝素，并减少出血及输血。目前，推荐使用大剂量肝素与小剂量鱼精蛋白两者结合来降低术后出血。
, 百拇医药
虽然ACT是最常用以确定肝素抗凝最佳的试验，然而在低温、血液稀释或使用抑肽酶时，ACT 因过高估计了抗凝反应而受到指责。单独使用ACT时，病人对消耗性凝血病可能很敏感，因为这个原因，对个别对肝素比较敏感的患者，提倡床旁快速检测以维持肝素的疗效。
病人术前用肝素治疗者，常规需较大剂量肝素才能达到ACT监测所需的抗凝水平。这种“肝 素耐药”可能是由于抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)水平低下或活性不足所致，其它可能病因包括：因子Ⅷ活性的增强和血小板功能不全降低了ACT对肝素反应。Montes和Levy的研究显示，在体外，加入AT-Ⅲ能提高ACT对肝素的反应。目前已有AT-Ⅲ浓缩物可供输用，它对AT-Ⅲ缺乏病人是一种明智的治疗。
四、血小板功能
CPB所致止血缺陷的病因学是多因素的，CPB后最常见的止血异常是血小板功能障碍。
CPB后短暂的出血过程跟血小板功能试验异常最为密切，而不是血小板数量。CPB下(低温、 药物、纤维蛋白溶解、受体缺陷、接触性激活)的血小板功能缺陷的多相性，部分说明了研究者在诊断和检测一致性方面的困难。血小板功能试验已成为心脏手术病人止血监测的重要热点。 许多要做手术的病人近期已经接触过一些药物，这些药物明显损害血小板功能，它们包括血小板膜糖蛋白GPⅡbⅢa拮抗剂阿昔单抗、eptifibatide、tirofiban及硫诺吡啶ADP受体拮抗药噻氯匹定和氯吡格雷。这些药物在临床实践中肯定会广泛应用，因为它们在血管疾病、心脏介入性治疗或心脏手术的病人中，能有效降低局部缺血并发症。必须明确血小板功能的基础值和CPB中损伤的程度，对CPB后出血失控的病人床旁快速监测血小板功能可能有益，它们包括血栓弹力图、Hemostatus、Platelet Works和Ultegra等方法。
, 百拇医药
五、抗纤溶治疗
预防性使用合成的抗纤溶药6-氨基乙酸(EACA)、氨甲环酸及丝氨酸蛋白酶抑制剂抑肽酶，可减少CPB后出血和输血，这可能是抑制纤溶和间接抑制血浆酶抗血小板作用的结果。丝氨酸蛋白酶抑制剂不仅可使术野“干燥”，能较好保护血小板，还另有降低炎症反应的好处。
六、肝素粘结的回路
使用肝素粘结的回路(HBC)可使体外循环更具生物相容性，并能有效削弱CPB的炎症反应。尽 管有这些优点，但使用这些回路并没有一致证明可降低发病率。不过，使用HBC同时减少肝素用量，两者显示可减少术后胸部引流和输血量。(下表为HBC中止血剂和抗炎作用的相关研究成果)
参考文献
结果
备注
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Videm:JTS1991;101:654-60
少量C3a上升 ，末端补体复合物下降
体外
Redemond:ATC1993;56:474-8
肺泡动脉梯度下降，肺血管阻力下降
猪
Borowiec:JTCVS1992;104:642-7
髓过氧化物酶下降
肝素剂量减少
Videm:JTCVS1992;103:806-13
, 百拇医药
C3a、C5a、末端补体复合物均下降
肝素剂量减少
Gorman RC:JTCVS1996;111:1-12
血小板粘附减少，fx上升
Aldea G:ATC1996;62:410-7
出血减少，ICU停留时间减少
肝素剂量减少
Ovrum:ATC1995;60:365-71
出血减少
肝素剂量减少
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Jansen PGM:JTCVS1995;100:829-34
末端补体复合物下降，恢复记分提高
正常插管时间或体液平衡
Von Segesser LK:ATC1994;58:391-8
出血减少
肝素剂量减少
BorowiecJ:Scand JTCVS1992;26:177-86
出血减少，溶血减少
肝素剂量减 少
七、输血
, 百拇医药
CPB后的出血仍是难以明确诊断的特殊问题，因此它会导致不加区别的输血。微血管出血的主观评估是刺激输血的常见原因，也是输血差异大的常情甚至会发生不恰当或经验性治疗， 因此CPB后快速及准确诊断凝血异常，对恰当处理病人至关重要。相反，手术后正在出血的病人，快速及准确诊断其止血正常，对及时开始二次开胸探查术也是重要的。
为此，CPB中使用目标输血计算法进行的研究显示可降低无红细胞输血、红细胞输血和再探查术。这些计算法常结合血小板功能、凝血因子活性和纤容等检测以指导治疗。下图为作者的计算法。其它的研究者已证实，在他们相关的单位中，利用床旁快速检测的计算法能有效降低输血和资源利用。
八、微血管出血的诊断治疗
九、不停跳心脏手术
不使用CPB的冠状动脉搭桥术(CABG)有许多潜在的止血优点，因不接触CPB管道，减少了因CPB下CABG所致的全身炎症反应、止血缺陷和血栓形成风险。另外的优点包括降低围术期出血、减少输血量、病人恢复迅速及早期拔管等，从而降低了费用。
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围手术期血液保护对策
术前
CPB前
CPB中
术后
促红细胞生成素/铁
收集全血
HBC±低肝素剂量
输血算法
储存式自身输血
急性等容血液稀释
减少白细胞
耐受贫血
D/C血小板抑制剂
抗纤溶药
避免心脏切开
抗纤溶药
“血小板麻醉”
富血小板血浆去除术
高肝素/低鱼精蛋白
回输引流血, 百拇医药
关键词：
摘要：
心血管病病人因有许多基本止血紊乱问题易发生血栓异常形成
心血管病病人因有许多基本止血紊乱问题易发生血栓异常形成，最近的文献显示，心血管疾病的血栓形成有许多危险因素是遗传性的，包括严重的血小板受体异常、纤维蛋白功能障碍 和抗凝反馈机制的缺陷等。当心血管疾病的病人用体外循环(CPB)做“开心”手术时，止血系统受损会导致出血，常需要输用同种异体的血制品。其产生的原因来自病人血小板和凝血因子遭CPB预充液的稀释，及血液和管道异物表面接触诱发的微血管凝血，后者会导致凝血酶形成和纤维蛋白溶解、血小板激活和血小板功能障碍。由于CPB诱发止血缺陷有多种病因，整个围手术期必须实施多种形式血液保护和止血方法。
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一、术前准备
心脏手术的病人，术前经常不能自身储血，因他们可能同时伴有其它疾病，或术前贫血及需要维持携氧能力。另外，心脏手术的紧迫性也不可能有4-6周时间让病人自身献血。
重组红细胞生成素临床首先用于治疗慢性肾衰竭的贫血。它用于围手术病人有显著的潜在优点：如可增加术前血细胞比容，增加血容量和自身采血的比例，减少输入同种血及提高术后病人红细胞恢复指数等。心脏手术病人的首次研究证明，它可提高术前自身采血量，在术前两周静脉或皮下注射促红细胞生成素的病人，可维持围手术期的血红蛋白。皮下剂量范围为每周100-600U/kg，持续2-3周。
二、CPB前分离血小板
在CPB损害之前采集新鲜全血或富血小板血浆，可分离出血小板。CPB之后再回输可保护血小板不致暴露于CPB转流的有害体液中。采集全血可以改善小儿和成人的止血功能，但术前抽血完全取决于术前红细胞比容。采集富血小板血浆可能具有价值，因为应用高效的分离技术可使病人的红细胞计数得以保持且血容量的变化也很小。在高危病人中，许多随机对照试验对术前血小板提取法的功效和安全表示怀疑。这项技术的成功需在于产出高约3.5×1011血小板(大约循环中30%的血小板)，并同时加强其它血液保护技术。
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三、肝素和鱼精蛋白
CPB手术由于使用肝素全身抗凝已成功实施达数十年，肝素的作用是理想的，因为它起效迅速，容易被鱼精蛋白拮抗，而且用激活全血凝固时间(ACT)测量方便，ACT延长与肝素剂量呈线性关系。肝素乃分子量和生物学活性不同的不均匀糖类。病人对肝素反应的个体差异很大，它取决于下列因素：年龄、性别、体表面积、肝素来源(牛或猪)，以及先前接触过肝素等 。
给予鱼精蛋白往往伴发与组胺有关的低血压、轻到重度类过敏反应、明显变态反应和灾难性肺性高血压等。单独使用鱼精蛋白或超过肝素用量反有抗凝和抗血小板作用，因此要仔细计 算鱼精蛋白的剂量。而且，只有大分子量的肝素才对鱼精蛋白的拮抗敏感。
有少量研究证实，当ACT≥400秒时，CPB中才能安全的抑制凝血酶形成。CPB肝素抗凝的最佳剂量和拮抗肝素所需鱼精蛋白的最佳剂量仍有争议。据报告，肝素和鱼精蛋白有不少的处理方案均可减少围手术期出血。肝素和鱼精蛋白对止血、免疫和心血管系统都有不利作用，因 此，给予最小有效剂量就显得有益了。肝素浓度较高可增加术后纵隔引流管出血，这可能是肝素反跳或血小板功能不良所致。相反，一些研究者推测，较大剂量的肝素能削弱CPB中发生的消耗性凝血病，从而减少出血。较小剂量的鱼精蛋白也能成功中和CPB后的肝素，并减少出血及输血。目前，推荐使用大剂量肝素与小剂量鱼精蛋白两者结合来降低术后出血。
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虽然ACT是最常用以确定肝素抗凝最佳的试验，然而在低温、血液稀释或使用抑肽酶时，ACT 因过高估计了抗凝反应而受到指责。单独使用ACT时，病人对消耗性凝血病可能很敏感，因为这个原因，对个别对肝素比较敏感的患者，提倡床旁快速检测以维持肝素的疗效。
病人术前用肝素治疗者，常规需较大剂量肝素才能达到ACT监测所需的抗凝水平。这种“肝 素耐药”可能是由于抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)水平低下或活性不足所致，其它可能病因包括：因子Ⅷ活性的增强和血小板功能不全降低了ACT对肝素反应。Montes和Levy的研究显示，在体外，加入AT-Ⅲ能提高ACT对肝素的反应。目前已有AT-Ⅲ浓缩物可供输用，它对AT-Ⅲ缺乏病人是一种明智的治疗。
四、血小板功能
CPB所致止血缺陷的病因学是多因素的，CPB后最常见的止血异常是血小板功能障碍。
CPB后短暂的出血过程跟血小板功能试验异常最为密切，而不是血小板数量。CPB下(低温、 药物、纤维蛋白溶解、受体缺陷、接触性激活)的血小板功能缺陷的多相性，部分说明了研究者在诊断和检测一致性方面的困难。血小板功能试验已成为心脏手术病人止血监测的重要热点。 许多要做手术的病人近期已经接触过一些药物，这些药物明显损害血小板功能，它们包括血小板膜糖蛋白GPⅡbⅢa拮抗剂阿昔单抗、eptifibatide、tirofiban及硫诺吡啶ADP受体拮抗药噻氯匹定和氯吡格雷。这些药物在临床实践中肯定会广泛应用，因为它们在血管疾病、心脏介入性治疗或心脏手术的病人中，能有效降低局部缺血并发症。必须明确血小板功能的基础值和CPB中损伤的程度，对CPB后出血失控的病人床旁快速监测血小板功能可能有益，它们包括血栓弹力图、Hemostatus、Platelet Works和Ultegra等方法。
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五、抗纤溶治疗
预防性使用合成的抗纤溶药6-氨基乙酸(EACA)、氨甲环酸及丝氨酸蛋白酶抑制剂抑肽酶，可减少CPB后出血和输血，这可能是抑制纤溶和间接抑制血浆酶抗血小板作用的结果。丝氨酸蛋白酶抑制剂不仅可使术野“干燥”，能较好保护血小板，还另有降低炎症反应的好处。
六、肝素粘结的回路
使用肝素粘结的回路(HBC)可使体外循环更具生物相容性，并能有效削弱CPB的炎症反应。尽 管有这些优点，但使用这些回路并没有一致证明可降低发病率。不过，使用HBC同时减少肝素用量，两者显示可减少术后胸部引流和输血量。(下表为HBC中止血剂和抗炎作用的相关研究成果)
参考文献
结果
备注
, http://www.100md.com
Videm:JTS1991;101:654-60
少量C3a上升 ，末端补体复合物下降
体外
Redemond:ATC1993;56:474-8
肺泡动脉梯度下降，肺血管阻力下降
猪
Borowiec:JTCVS1992;104:642-7
髓过氧化物酶下降
肝素剂量减少
Videm:JTCVS1992;103:806-13
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C3a、C5a、末端补体复合物均下降
肝素剂量减少
Gorman RC:JTCVS1996;111:1-12
血小板粘附减少，fx上升
Aldea G:ATC1996;62:410-7
出血减少，ICU停留时间减少
肝素剂量减少
Ovrum:ATC1995;60:365-71
出血减少
肝素剂量减少
, http://www.100md.com
Jansen PGM:JTCVS1995;100:829-34
末端补体复合物下降，恢复记分提高
正常插管时间或体液平衡
Von Segesser LK:ATC1994;58:391-8
出血减少
肝素剂量减少
BorowiecJ:Scand JTCVS1992;26:177-86
出血减少，溶血减少
肝素剂量减 少
七、输血
, 百拇医药
CPB后的出血仍是难以明确诊断的特殊问题，因此它会导致不加区别的输血。微血管出血的主观评估是刺激输血的常见原因，也是输血差异大的常情甚至会发生不恰当或经验性治疗， 因此CPB后快速及准确诊断凝血异常，对恰当处理病人至关重要。相反，手术后正在出血的病人，快速及准确诊断其止血正常，对及时开始二次开胸探查术也是重要的。
为此，CPB中使用目标输血计算法进行的研究显示可降低无红细胞输血、红细胞输血和再探查术。这些计算法常结合血小板功能、凝血因子活性和纤容等检测以指导治疗。下图为作者的计算法。其它的研究者已证实，在他们相关的单位中，利用床旁快速检测的计算法能有效降低输血和资源利用。
八、微血管出血的诊断治疗
九、不停跳心脏手术
不使用CPB的冠状动脉搭桥术(CABG)有许多潜在的止血优点，因不接触CPB管道，减少了因CPB下CABG所致的全身炎症反应、止血缺陷和血栓形成风险。另外的优点包括降低围术期出血、减少输血量、病人恢复迅速及早期拔管等，从而降低了费用。
, http://www.100md.com
围手术期血液保护对策
术前
CPB前
CPB中
术后
促红细胞生成素/铁
收集全血
HBC±低肝素剂量
输血算法
储存式自身输血
急性等容血液稀释
减少白细胞
耐受贫血
D/C血小板抑制剂
抗纤溶药
避免心脏切开
抗纤溶药
“血小板麻醉”
富血小板血浆去除术
高肝素/低鱼精蛋白
回输引流血, 百拇医药