肿瘤坏死因子受体/配体凋亡信息系统的研究现状
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国外医学外科学分册 2002年第2期第29卷
第二军医大学长海医院普外三科；上海；200433 何天霖(综述)；曹贵松；仲剑平(审校)
关键词：肿瘤坏死因子；肿瘤坏死因子受体；细胞凋亡
摘要：肿瘤坏死因子(TNF)家族和肿瘤坏死因子受体家族(TNFR)这种配体-受体间相互作用在诱导肿瘤细胞凋亡中的作用及其应用价值有些被证实。对肿瘤细胞的杀伤机制是由多种分别具有正调和负调作用的配体/受体相互作用所介导的。深入探讨这些凋亡诱导配体的生物学功能，对新型肿瘤生物治疗的形成具有重要意义，也是近期国际研究的一个重要方向。
肿瘤坏死因子的研究历史可追溯到19世纪末，人们发现有些恶性肿瘤患者在伴有细菌感染时，可导致肿瘤的自发消退，提示细菌感染和肿瘤消退之间存在某些关系。1968年，Granger发现T淋巴细胞能产生一种细胞毒因子。1975年Carswell继续研究这些血清因子，并鉴定其订要生物学活性是导致肿瘤出血坏死，而正式提出用肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor TNF)来命名。近年来大量实验证实，TNF可引起某些非肿瘤细胞和大多数肿瘤细胞凋亡，具有重要的肿瘤治疗价值。
, 百拇医药
1994年研究发现：FasL(Apo-1L)是Fas配体，是肿瘤坏死因子家族的细胞表面分子，和TNF一样是肿瘤的凋亡诱导配体，由免疫效应细胞表面表达；Fas(CD95，Apo1)是肿瘤坏死因子受体家族的细胞表面分子，属于TNFR(肿瘤坏死因子受体)家族，多表达于肿瘤细胞表面。它们诱导肿瘤细胞凋亡的基本过程为激活免疫效应细胞表面表达FasL和TNF，与肿瘤细胞接触时与基分别表达的受体Fas和TNFR1结合，通过后者与细胞内部的“死亡区域”接触传递死亡信号即转换蛋白FADD。转换蛋白FADD激活并启动caspase依赖性凋亡信号，最终导致细胞死亡。当对FasL/Fas途径细胞凋亡机制的了解有所突破时，新的TNF家族凋亡诱导配体TRAIL(1997)，LIGHT(1998)和THANK(1999)相继续发现，其受体(多为TNF受体超家族成员)性质亦逐渐被程度不同地提示，这种配体-受体间相互作用在诱导肿瘤细胞凋亡中的作用及其应用价值有些已被证实(FasL，TRAIL)，有些则刚被发现(LIGHT)或尚未阐明(THANK)。
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1、TRAIL/TRAIL-R：诱导细胞凋亡的第二途径及其价值
1995年Wiley等首先报道了另一种细胞因子TNF相关凋亡诱导配体TRAIL(亦称Apo-2L)，其后相继发现了TNF受体超家族成员，如DR3、DR4、DR5、、TRID、DR2(HEVM、ATAR)等。初期研究认为TRAIL/DR4间的配体/受体类似FasL/Fas途径导致的细胞凋亡，但不依赖于转换蛋白FADD。并且发现正常细胞对TRAIL/DR4的凋亡诱导具有抵抗性，而肿瘤细胞对这一途径非常敏感，在肿瘤治疗中具有一定前景。Ashkenazi
1999年的研究结果表明，来源于结肠、肺、乳腺、肾、脑和皮肤的39种肿瘤细胞系，其中32种细胞系对重组TRAIL蛋白的细胞毒作用敏感。Griffith、walczak、Keane也先后报道了相似的结果，并发现重组TRAIL蛋白可能与化疗具有协同作用。TRAIL对正常组织具有保护作用的解释是“诱饵”模型，即正常组织存在TARIL的另一种“诱饵”受体(decoy receptor)TRID，地TRAIL具有亲和力但缺乏胞内段，不传导TRAIL的死亡信号而使正常组织得以保护，而肿瘤细胞仅表达较低水平的TRID。随着研究的深入，目前TRAIL的受体分为两类，即死亡受体TRAIL-R1(DR4)、TRAIL-R2(DR5)T“诱导”受体TRAIL-R3(TRIA)和TRAIL-R4。两类受全分别起到诱导肿瘤细胞凋亡和保护正常组织组织的作用。但也有研究发现，TRAIL对肿瘤的凋亡诱导具有反作用，表现TRAIL尽管具有较FasL在保护正常细胞方面的优越性，但其对肿瘤的凋亡诱导作用仍具有不稳定性。所以一方面应进一步探讨其受体机制，另一方面也提示还存FasL/Fas和TRAIL/TRAIL-R以外的其他杀伤途径。
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2、LIGHT/LIGHT-R：诱导细胞凋亡的第三途径及其尚未完全认识的价值
1998年Mauri、Zhai等相继报道了另一种TNF家族的新成员LIGHT，其高表达于激活的T淋巴细胞和巨噬细胞，其受体分别为表达于免疫细胞表面的HVEM/TR2和高表达于多种肿瘤细胞表面的LTβR。LIGHT基因定位于人类染色体16P11.2，与其他TNF家族的凋亡配体的基因定位不同。LIGHT并不结合已知的TNF受体超家族成员如Fas、DR3、DR4、DR5。去年的工作认为LIGHT的两种受体缺乏细胞内段的死亡区域，因此可保护正常组织，但LIGHT对LTβR+结合肠癌显著的凋亡作用表明LIGHT对肿瘤细胞的凋亡诱导具有受体特异性，较FasL、TRAIL有优越性。此外，LIGHT/HVEM间相互作用可能具有激活T细胞等免疫细胞的作用，因为表达于T细胞的HVEM分子对于T细胞功能于关重要。1999年Yu在EST资料库内筛选出了另一个LIGHT的抑制性受体TR6，与LIGHT和FasL均具亲和性，还发现可溶性TR6可能抑制LIGHT诱导的细胞凋亡。激活和抑制性信号的双向调控在调节生物功能方面几乎是普遍现象，对TR6负调控作用的研究对于LIGHT生物意义的进一步认识具有重要意义。
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3、THANK/？：一种新发现的诱导细胞凋亡的配体
1999年6月，Mukhopadhyay等发现了一种氨基酸序列与TNF家族其他成员LT-α、FasL、LIGHT、TRAIL极为相似的该家族新成员，命名为THANK、THANK高表达于外周血淋巴细胞、淋巴结、脾、胸腺和造血系统来源细胞表面，其受体尚不清楚。体外实验表明其可通过caspase途径强烈诱导U937细胞系的凋亡，激活转录因子NFκB-Jun NH2末端激酶。但至今对其确切的生物学功能、受体性质、多种肿瘤的调亡诱导作用及机制尚不完全清楚。
对肿瘤细胞的杀伤机制是多种分别具有正确和负调作用的配体/受体间相互作用所介导的。深入探讨这些凋亡诱导配体的生物学功能，对新型肿瘤生物治疗的形成具有重大意义，也是近期国际研究的一个重要方向。, 百拇医药
关键词：肿瘤坏死因子；肿瘤坏死因子受体；细胞凋亡
摘要：肿瘤坏死因子(TNF)家族和肿瘤坏死因子受体家族(TNFR)这种配体-受体间相互作用在诱导肿瘤细胞凋亡中的作用及其应用价值有些被证实。对肿瘤细胞的杀伤机制是由多种分别具有正调和负调作用的配体/受体相互作用所介导的。深入探讨这些凋亡诱导配体的生物学功能，对新型肿瘤生物治疗的形成具有重要意义，也是近期国际研究的一个重要方向。
肿瘤坏死因子的研究历史可追溯到19世纪末，人们发现有些恶性肿瘤患者在伴有细菌感染时，可导致肿瘤的自发消退，提示细菌感染和肿瘤消退之间存在某些关系。1968年，Granger发现T淋巴细胞能产生一种细胞毒因子。1975年Carswell继续研究这些血清因子，并鉴定其订要生物学活性是导致肿瘤出血坏死，而正式提出用肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor TNF)来命名。近年来大量实验证实，TNF可引起某些非肿瘤细胞和大多数肿瘤细胞凋亡，具有重要的肿瘤治疗价值。
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1994年研究发现：FasL(Apo-1L)是Fas配体，是肿瘤坏死因子家族的细胞表面分子，和TNF一样是肿瘤的凋亡诱导配体，由免疫效应细胞表面表达；Fas(CD95，Apo1)是肿瘤坏死因子受体家族的细胞表面分子，属于TNFR(肿瘤坏死因子受体)家族，多表达于肿瘤细胞表面。它们诱导肿瘤细胞凋亡的基本过程为激活免疫效应细胞表面表达FasL和TNF，与肿瘤细胞接触时与基分别表达的受体Fas和TNFR1结合，通过后者与细胞内部的“死亡区域”接触传递死亡信号即转换蛋白FADD。转换蛋白FADD激活并启动caspase依赖性凋亡信号，最终导致细胞死亡。当对FasL/Fas途径细胞凋亡机制的了解有所突破时，新的TNF家族凋亡诱导配体TRAIL(1997)，LIGHT(1998)和THANK(1999)相继续发现，其受体(多为TNF受体超家族成员)性质亦逐渐被程度不同地提示，这种配体-受体间相互作用在诱导肿瘤细胞凋亡中的作用及其应用价值有些已被证实(FasL，TRAIL)，有些则刚被发现(LIGHT)或尚未阐明(THANK)。
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1、TRAIL/TRAIL-R：诱导细胞凋亡的第二途径及其价值
1995年Wiley等首先报道了另一种细胞因子TNF相关凋亡诱导配体TRAIL(亦称Apo-2L)，其后相继发现了TNF受体超家族成员，如DR3、DR4、DR5、、TRID、DR2(HEVM、ATAR)等。初期研究认为TRAIL/DR4间的配体/受体类似FasL/Fas途径导致的细胞凋亡，但不依赖于转换蛋白FADD。并且发现正常细胞对TRAIL/DR4的凋亡诱导具有抵抗性，而肿瘤细胞对这一途径非常敏感，在肿瘤治疗中具有一定前景。Ashkenazi
1999年的研究结果表明，来源于结肠、肺、乳腺、肾、脑和皮肤的39种肿瘤细胞系，其中32种细胞系对重组TRAIL蛋白的细胞毒作用敏感。Griffith、walczak、Keane也先后报道了相似的结果，并发现重组TRAIL蛋白可能与化疗具有协同作用。TRAIL对正常组织具有保护作用的解释是“诱饵”模型，即正常组织存在TARIL的另一种“诱饵”受体(decoy receptor)TRID，地TRAIL具有亲和力但缺乏胞内段，不传导TRAIL的死亡信号而使正常组织得以保护，而肿瘤细胞仅表达较低水平的TRID。随着研究的深入，目前TRAIL的受体分为两类，即死亡受体TRAIL-R1(DR4)、TRAIL-R2(DR5)T“诱导”受体TRAIL-R3(TRIA)和TRAIL-R4。两类受全分别起到诱导肿瘤细胞凋亡和保护正常组织组织的作用。但也有研究发现，TRAIL对肿瘤的凋亡诱导具有反作用，表现TRAIL尽管具有较FasL在保护正常细胞方面的优越性，但其对肿瘤的凋亡诱导作用仍具有不稳定性。所以一方面应进一步探讨其受体机制，另一方面也提示还存FasL/Fas和TRAIL/TRAIL-R以外的其他杀伤途径。
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2、LIGHT/LIGHT-R：诱导细胞凋亡的第三途径及其尚未完全认识的价值
1998年Mauri、Zhai等相继报道了另一种TNF家族的新成员LIGHT，其高表达于激活的T淋巴细胞和巨噬细胞，其受体分别为表达于免疫细胞表面的HVEM/TR2和高表达于多种肿瘤细胞表面的LTβR。LIGHT基因定位于人类染色体16P11.2，与其他TNF家族的凋亡配体的基因定位不同。LIGHT并不结合已知的TNF受体超家族成员如Fas、DR3、DR4、DR5。去年的工作认为LIGHT的两种受体缺乏细胞内段的死亡区域，因此可保护正常组织，但LIGHT对LTβR+结合肠癌显著的凋亡作用表明LIGHT对肿瘤细胞的凋亡诱导具有受体特异性，较FasL、TRAIL有优越性。此外，LIGHT/HVEM间相互作用可能具有激活T细胞等免疫细胞的作用，因为表达于T细胞的HVEM分子对于T细胞功能于关重要。1999年Yu在EST资料库内筛选出了另一个LIGHT的抑制性受体TR6，与LIGHT和FasL均具亲和性，还发现可溶性TR6可能抑制LIGHT诱导的细胞凋亡。激活和抑制性信号的双向调控在调节生物功能方面几乎是普遍现象，对TR6负调控作用的研究对于LIGHT生物意义的进一步认识具有重要意义。
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3、THANK/？：一种新发现的诱导细胞凋亡的配体
1999年6月，Mukhopadhyay等发现了一种氨基酸序列与TNF家族其他成员LT-α、FasL、LIGHT、TRAIL极为相似的该家族新成员，命名为THANK、THANK高表达于外周血淋巴细胞、淋巴结、脾、胸腺和造血系统来源细胞表面，其受体尚不清楚。体外实验表明其可通过caspase途径强烈诱导U937细胞系的凋亡，激活转录因子NFκB-Jun NH2末端激酶。但至今对其确切的生物学功能、受体性质、多种肿瘤的调亡诱导作用及机制尚不完全清楚。
对肿瘤细胞的杀伤机制是多种分别具有正确和负调作用的配体/受体间相互作用所介导的。深入探讨这些凋亡诱导配体的生物学功能，对新型肿瘤生物治疗的形成具有重大意义，也是近期国际研究的一个重要方向。, 百拇医药