对创伤修复中信号转导机制的认识
解放军第三○四医院；北京100037 付小兵；盛志勇
关键词：
摘要：
生物体的各种细胞在生长发育过程中进行着复杂的新陈代谢，在机体遭受创伤后，为维护机体的完整性，机体必然要启动并进行相关的修复活动。该过程复杂而多变，受内外环境、遗传学特性、精神因素乃至社会因素的影响。我们曾在以往的文章中强调了生长发育与创伤修复的密切关系，阐述了遗传基因决定个体生物活动模式是细胞与整个机体生物学变化基础的论点，但很大程度上基因的表达变化又受环境因素的调节。如果将基因的表达与关闭称为内因，那么外界环境的刺激就是重要的外因。创伤修复这一动态性、连续性的变化过程对细胞生长、发育产生的影响，更加突出了外界环境在这其中的作用。当创伤修复的研究在遗传信息(基因表达)、发育学方面取得进展和突破的时候，环境因素的作用便越来越受到人们的关注。
高等生物所处的环境无时无刻不在发生着变化，机体功能上的协调统一要求有完善的细胞间相互识别、相互反应和细胞内相互影响、相互作用的机制，这一机制称为细胞通讯(cellcommunication)。一般来讲，信号发生在生物系统的多个水平，它调节各类与生物学活动有关的靶基因的表达量与表达时程，影响细胞的增殖、分化、迁移和凋亡等活动，并最终决定机体的生物学反应，这就是目前信号转导(signaltransduction)所要研究的主要内容。可以讲，信号转导是创伤修复研究中探索外界因素与内在因素联系的必要手段，是连接创伤修复内因(基因表达)和外因(环境因素)的纽带。在这一系统中，细胞或者识别与之相接触和远距离细胞发出的各种信息，或者识别周围环境变化及中枢神经系统反馈来的各种信号，并将其转变为细胞内各种分子功能上的变化，从而改变细胞内的某些代谢过程，影响细胞的生长周期、增殖速度、分化水平，甚至诱导细胞的程序性死亡。因此，信号转导可以称为一种特殊的代谢过程，它调节和控制着机体的能量代谢变化、生理反应与生长发育等重要的生物学过程。
, 百拇医药
生物学结构信号在细胞中独特的分子识别功能，决定了细胞的基本结构和代谢形式，决定了细胞的粘连、聚集等变化，同时也决定了亲代向子代细胞传递遗传信息，决定子代的生长发育模式等，它们是执行信号功能的基础。信号转导是胞外刺激经细胞膜向细胞内传递的过程。各种物理因素、化学因素影响着生物的生长发育。当损伤产生对机体的影响时，体内的内分泌激素、神经递质和各种生长因子或细胞因子便在细胞间和细胞内传递信息。细胞的特异性使多细胞器官具有高度的生物复杂性，通过读解遗传信息，整合这些信号，特异性细胞便产生不同的效应或合成各类产物，以适应发育或损伤修复的需要，因而机体创伤所有的这些活动都被信号所控制。
不同类型创伤引起机体的修复活动大致相似，主要经历创伤后的应激和炎症浸润、细胞增殖和组织填充以及组织改建和塑形3个阶段，它们既相互交错，又循序发生，涵盖了多种细胞和细胞外基质的变化情况。在整个再生修复过程中，修复活动既受到遗传基因的调控，也受到环境因子的影响。修复细胞增殖、迁移、分化和凋亡，细胞外基质合成、分解，以及伤口挛缩、闭合，都涉及生长因子或细胞因子信号在伤区的出现与启动、级联与终止。一个典型的现象就是机体内如此众多的生长因子或细胞因子是如何既相互协调又相互拮抗，共同调节整个修复过程。目前，人们尚缺乏对这一过程清晰而完整的认识，因此提出创伤和创伤修复等过程中存在复杂网络调控机制的设想。创伤修复过程在整体、细胞和分子水平上的调节，其实质就是机体接受刺激后一部分细胞发出信号，另一部分细胞接收信号并将其转变为细胞分子结构和代谢功能上的变化的过程。因此，细胞信号转导在环境刺激-细胞耦联反应中发挥重要作用。通过探讨创伤修复中细胞信号转导的特点，认清其在创伤修复过程中细胞增殖、分化、代谢及死亡诸多方面的表现和调控方式，对揭示机体生长、发育、代谢和损伤修复与再生的机制具有重要意义。
, http://www.100md.com
20世纪90年代以后，数名因在细胞信号转导方面做出突出贡献而获得诺贝尔生理学奖的科学家已对细胞信号系统的轮廓进行了初步的描述。随着分子生物学技术手段的改进，人们对细胞内信号转导机制的认识更加日趋深入。信号绝不是一种刺激引发一种传递途径，产生一种生理性反应的简单模式，其多样性、复杂性是至今人类仍然无法全面彻底揭示其分子机制的主要障碍。激活/抑制、拮抗/协同、正反馈/负反馈的信号整合结果调节基因的表达，决定了最终的生理反应。人们形象地将之比喻为交会(cross-talk)，所表现出信号转导的一个重要特征就是非线性的网络化构成。
创伤使机体细胞受到物理性刺激(如机械性、光、热)和化学性刺激(如激素、炎症介质、细胞因子或生长因子和坏死物质)，各种因素相互影响，互为因果。在创伤修复过程中，参与创伤应激的信号系统目前主要有Ca2+信号通路、MAPKs、JAK-STATs、PKC和PI3K等系统。而同是MAPKs信号系统，不同的亚通路(ERK1/ERK2、p38MAPK和JNK等)在参与应激、增殖和凋亡多种活动中还占有不同的地位。即使同一亚通路，其对不同生长因子的作用也大相径庭。正是由于细胞内存在多种信号转导方式和途径，而不同方式和途径间又在多层次上交叉调控，构成十分复杂的网络系统，彼此间的相互协调使细胞做出最合理的生物学反应。目前人们正在从神经递质、激素和生长因子及它们的受体三方面入手进行创伤修复的多层次、多角度信号转导方面的研究；同时，在离体和在体实验中，通过对部分信号进行激活和阻断，观察下游靶基因或蛋白的表达变化情况，并着手准备转基因动物(transgenicanimal)和基因敲除(geneknock-out)技术相结合的方法，对创伤修复密切相关信号的作用及彼此间的交互影响进行深入的探讨。
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完美愈合已成为创伤修复与组织再生领域最终追求的目标。今后创伤修复研究的主要方向，要进一步拓展已有一定基础或已取得较大成绩的研究领域，如从发育学与比较生物学研究创伤修复，从干细胞与组织工程领域以及从传统医学领域研究创伤修复等。值得重视的是，一方面应继续筛选与生长、发育和创伤修复关系密切的基因，并彻底阐明它们在发育过程中的表达变化规律；另一方面，就是要了解整个创伤过程中信号传递的级联环节及网络联系。有理由相信，随着生命科学的不断进步，不久的将来清晰绘制出细胞信号传递的网络图将会成为现实。通过认知和破解创伤修复过程中的信号调控机制，可以为人类最终战胜病理性修复提供最有效的手段。
作者简介：付小兵(1960-)，男(汉族)，四川省资阳人，博士(西班牙)，博士研究生导师，研究员。现任国际创伤愈合联盟执委，中华医学会创伤学会组织修复学组组长，全军创(战)伤学会副主任委员及10家国内杂志编委，主要从事创伤修复与严重创伤致多脏器损伤发生机制与防治研究。, http://www.100md.com
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生物体的各种细胞在生长发育过程中进行着复杂的新陈代谢，在机体遭受创伤后，为维护机体的完整性，机体必然要启动并进行相关的修复活动。该过程复杂而多变，受内外环境、遗传学特性、精神因素乃至社会因素的影响。我们曾在以往的文章中强调了生长发育与创伤修复的密切关系，阐述了遗传基因决定个体生物活动模式是细胞与整个机体生物学变化基础的论点，但很大程度上基因的表达变化又受环境因素的调节。如果将基因的表达与关闭称为内因，那么外界环境的刺激就是重要的外因。创伤修复这一动态性、连续性的变化过程对细胞生长、发育产生的影响，更加突出了外界环境在这其中的作用。当创伤修复的研究在遗传信息(基因表达)、发育学方面取得进展和突破的时候，环境因素的作用便越来越受到人们的关注。
高等生物所处的环境无时无刻不在发生着变化，机体功能上的协调统一要求有完善的细胞间相互识别、相互反应和细胞内相互影响、相互作用的机制，这一机制称为细胞通讯(cellcommunication)。一般来讲，信号发生在生物系统的多个水平，它调节各类与生物学活动有关的靶基因的表达量与表达时程，影响细胞的增殖、分化、迁移和凋亡等活动，并最终决定机体的生物学反应，这就是目前信号转导(signaltransduction)所要研究的主要内容。可以讲，信号转导是创伤修复研究中探索外界因素与内在因素联系的必要手段，是连接创伤修复内因(基因表达)和外因(环境因素)的纽带。在这一系统中，细胞或者识别与之相接触和远距离细胞发出的各种信息，或者识别周围环境变化及中枢神经系统反馈来的各种信号，并将其转变为细胞内各种分子功能上的变化，从而改变细胞内的某些代谢过程，影响细胞的生长周期、增殖速度、分化水平，甚至诱导细胞的程序性死亡。因此，信号转导可以称为一种特殊的代谢过程，它调节和控制着机体的能量代谢变化、生理反应与生长发育等重要的生物学过程。
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生物学结构信号在细胞中独特的分子识别功能，决定了细胞的基本结构和代谢形式，决定了细胞的粘连、聚集等变化，同时也决定了亲代向子代细胞传递遗传信息，决定子代的生长发育模式等，它们是执行信号功能的基础。信号转导是胞外刺激经细胞膜向细胞内传递的过程。各种物理因素、化学因素影响着生物的生长发育。当损伤产生对机体的影响时，体内的内分泌激素、神经递质和各种生长因子或细胞因子便在细胞间和细胞内传递信息。细胞的特异性使多细胞器官具有高度的生物复杂性，通过读解遗传信息，整合这些信号，特异性细胞便产生不同的效应或合成各类产物，以适应发育或损伤修复的需要，因而机体创伤所有的这些活动都被信号所控制。
不同类型创伤引起机体的修复活动大致相似，主要经历创伤后的应激和炎症浸润、细胞增殖和组织填充以及组织改建和塑形3个阶段，它们既相互交错，又循序发生，涵盖了多种细胞和细胞外基质的变化情况。在整个再生修复过程中，修复活动既受到遗传基因的调控，也受到环境因子的影响。修复细胞增殖、迁移、分化和凋亡，细胞外基质合成、分解，以及伤口挛缩、闭合，都涉及生长因子或细胞因子信号在伤区的出现与启动、级联与终止。一个典型的现象就是机体内如此众多的生长因子或细胞因子是如何既相互协调又相互拮抗，共同调节整个修复过程。目前，人们尚缺乏对这一过程清晰而完整的认识，因此提出创伤和创伤修复等过程中存在复杂网络调控机制的设想。创伤修复过程在整体、细胞和分子水平上的调节，其实质就是机体接受刺激后一部分细胞发出信号，另一部分细胞接收信号并将其转变为细胞分子结构和代谢功能上的变化的过程。因此，细胞信号转导在环境刺激-细胞耦联反应中发挥重要作用。通过探讨创伤修复中细胞信号转导的特点，认清其在创伤修复过程中细胞增殖、分化、代谢及死亡诸多方面的表现和调控方式，对揭示机体生长、发育、代谢和损伤修复与再生的机制具有重要意义。
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20世纪90年代以后，数名因在细胞信号转导方面做出突出贡献而获得诺贝尔生理学奖的科学家已对细胞信号系统的轮廓进行了初步的描述。随着分子生物学技术手段的改进，人们对细胞内信号转导机制的认识更加日趋深入。信号绝不是一种刺激引发一种传递途径，产生一种生理性反应的简单模式，其多样性、复杂性是至今人类仍然无法全面彻底揭示其分子机制的主要障碍。激活/抑制、拮抗/协同、正反馈/负反馈的信号整合结果调节基因的表达，决定了最终的生理反应。人们形象地将之比喻为交会(cross-talk)，所表现出信号转导的一个重要特征就是非线性的网络化构成。
创伤使机体细胞受到物理性刺激(如机械性、光、热)和化学性刺激(如激素、炎症介质、细胞因子或生长因子和坏死物质)，各种因素相互影响，互为因果。在创伤修复过程中，参与创伤应激的信号系统目前主要有Ca2+信号通路、MAPKs、JAK-STATs、PKC和PI3K等系统。而同是MAPKs信号系统，不同的亚通路(ERK1/ERK2、p38MAPK和JNK等)在参与应激、增殖和凋亡多种活动中还占有不同的地位。即使同一亚通路，其对不同生长因子的作用也大相径庭。正是由于细胞内存在多种信号转导方式和途径，而不同方式和途径间又在多层次上交叉调控，构成十分复杂的网络系统，彼此间的相互协调使细胞做出最合理的生物学反应。目前人们正在从神经递质、激素和生长因子及它们的受体三方面入手进行创伤修复的多层次、多角度信号转导方面的研究；同时，在离体和在体实验中，通过对部分信号进行激活和阻断，观察下游靶基因或蛋白的表达变化情况，并着手准备转基因动物(transgenicanimal)和基因敲除(geneknock-out)技术相结合的方法，对创伤修复密切相关信号的作用及彼此间的交互影响进行深入的探讨。
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完美愈合已成为创伤修复与组织再生领域最终追求的目标。今后创伤修复研究的主要方向，要进一步拓展已有一定基础或已取得较大成绩的研究领域，如从发育学与比较生物学研究创伤修复，从干细胞与组织工程领域以及从传统医学领域研究创伤修复等。值得重视的是，一方面应继续筛选与生长、发育和创伤修复关系密切的基因，并彻底阐明它们在发育过程中的表达变化规律；另一方面，就是要了解整个创伤过程中信号传递的级联环节及网络联系。有理由相信，随着生命科学的不断进步，不久的将来清晰绘制出细胞信号传递的网络图将会成为现实。通过认知和破解创伤修复过程中的信号调控机制，可以为人类最终战胜病理性修复提供最有效的手段。
作者简介：付小兵(1960-)，男(汉族)，四川省资阳人，博士(西班牙)，博士研究生导师，研究员。现任国际创伤愈合联盟执委，中华医学会创伤学会组织修复学组组长，全军创(战)伤学会副主任委员及10家国内杂志编委，主要从事创伤修复与严重创伤致多脏器损伤发生机制与防治研究。, http://www.100md.com