急诊危重病合并感染的降阶梯治疗策略
解放军总医院急诊科；北京100037 沈洪
关键词：
摘要：
急诊危重病并发感染是造成患者死亡的重要原因。随着抗生素大量使用，耐药菌株不断增加，使原来有效的抗生素变得无效，甚至出现交叉耐药，给曾经辉煌的抗生素时代笼罩上了阴影。合理、有效地使用抗生素是抗感染治疗的一项新挑战。抗感染治疗的主要目标是提高危重患者的存活率，并能防止产生细菌耐药性。急诊对危重病感染的治疗在初期阶段使用广谱抗生素是十分必要的，这已形成了一个具有国际性的共识，即采用降阶梯治疗(de-escalationtherapy)的策略。
1 感染对危重病的预后产生不良影响
感染一直是导致危重患者死亡最常见和重要的原因，而危重患者往往更易发生医院感染。据统计，95%以上医院感染的病原菌是细菌，其中60%～65%为革兰阴性(G-)杆菌感染，主要是肠杆菌科细菌和假单胞菌。欧洲感染流行病学研究(Europeanprevalenceofinfection，EPIC)发现，在获得性感染高发的ICU中，患者的病死率较高。一项15年的荟萃分析比较了不同种类抗生素预防使用可否减少患者呼吸道感染和病死率。对随机入选的5727例成年危重病患者的分析显示:一组3361例荟萃分析表明，局部与全身联合预防性治疗可明显降低呼吸道感染发生率和患者总病死率；另2366例仅局部应用抗生素者对降低感染率及总病死率均无明显影响。其结论:局部与全身联合预防治疗可以明显降低呼吸道感染发生率和危重患者的病死率，并建议此结论可作为一项危重病治疗的指南。
, 百拇医药
虽然医生们已认识到对感染危重患者尽早开始治疗的迫切性，但由于治疗开始时无即时细菌培养和药敏结果，不恰当抗生素治疗反而降低了患者的生存机会。有研究发现，只有48%的患者有病原学诊断结果，50%的患者接受了最初不当的抗生素治疗，其中死亡者达67%。抗生素使用不当在临床上可产生以下危害：病情早期迅速进展，感染持续存在，或病情好转后再度恶化，使病情延缓改善。
病情迅速进展往往是早期延误了有效抗生素治疗；感染持续存在说明抗生素选择不当；病情好转后又恶化，可能是诱导产生了β-内酰胺酶，即导致了表达β-内酰胺酶的基因脱抑制，也可能存在耐药菌的双重感染或出现了局部并发症，而出现病情改善缓慢。在诸项死亡危险因素中，抗生素使用不当列为第一位。患者进入ICU后，能否生存的决定因素是什么？在院内获得性肺炎发生率高的ICU，其病死率也都较高。EPIC调查了欧洲1417个ICU，发现其中450例患者存在感染，其中的210例是在ICU中获得的；在所有的ICU感染中，肺炎占了47%；主要的致病菌是大肠杆菌、金黄色葡萄球菌及铜绿假单胞杆菌。
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2 感染与全身性炎症反应综合征(SIRS)
曾认为并发感染的危重患者病情不断恶化，主要原因是细菌感染未能有效控制所致。SIRS概念的提出使认识得以进步，它强调了炎性介质对机体反应的影响。即使致病因子作用并不十分强，一旦应激反应过度，则会引起一系列的炎症介质发生尤如瀑布样的反应，从而造成继发性多器官功能障碍，甚至死亡。
G-菌细胞壁成分脂多糖(LPS)被认为是引起感染患者发生脓毒血症、G-菌败血症、脓毒性休克的主要原因，说明细菌释放的内毒素起到了关键作用。后来又认识到，LPS类脂A区有毒性的部分与脂多糖结合蛋白(LBP)结合后，LPS才能与白细胞黏附因子(CD14)受体发挥作用，而LBP亦能增强内毒素的作用。细菌感染或内毒素作为始动病因可引起组织的严重损害，在此基础上通过机体的一系列炎症反应，即使在细菌感染被控制的情况下，仍会继续造成组织器官的进一步损伤。
3 感染的降阶梯治疗与对抗细菌性耐药
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危重病急诊时，无论是否为感染性疾病，都有潜在细菌易感的很大可能性。感染即使最初仅为中度，但极易发生病情迅速恶化。急诊危重患者中有未经抗生素治疗者，也有已使用一二种抗生素如头孢菌素、青霉素或其它抗生素失败者。
医生们确实面临着诸多复杂的医院感染难题：①院内感染耐药菌株使常用抗生素效果差或无效；②耐药菌株出现交叉性耐药；③需氧与厌氧菌混合，又有多种条件致病菌参与感染，即使联合用药仍不能控制感染；④临床医生难以快速、准确地判断和培养出真正的致病菌，尤其是厌氧菌，而针对性强的抗生素又须在药敏结果后选择。
抗感染治疗应同等重要地考虑以下3个原则：①病原学治疗--消除致病菌；②病理生理学治疗--阻断使疾病进展的恶性循环；③对症治疗--争取足够的时间以利痊愈。前两个方面的成功均可提高生存率，而最后一方面的成功可降低不适当医疗所导致的死亡。基于上述原则，对急诊危重患者采用抗感染降阶梯治疗应是最佳的选择。
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降阶梯治疗是一种抗感染的经验性治疗方案，其具有以下两个特性：①开始抗感染治疗即选用单一、广谱、强效的抗生素，以尽量覆盖可能导致感染的病菌；②之后(48～72小时)根据微生物学检查和药敏结果调整抗生素的使用，使之更具有针对性。
降阶梯治疗方案的目的就患者而言，避免了因细菌耐药而造成的抗生素反复调试，最大可能地保障抗感染治疗的最佳疗效，特别适用于严重或危及生命感染的患者，在其抵抗力明显低下、感染来势凶险、尚无药敏结果时，可减少或避免反复盲目调换抗生素，或多种联合用药的毒副作用。
开始广谱抗生素治疗后，病原学诊断仍是临床医生应该关注的主要问题，要在治疗前就留取病原菌培养标本，一旦病原菌明确，应该毫不犹豫地更换敏感的窄谱抗生素。降阶梯治疗应强调用药的早期性和及时性。下列患者适用广谱抗生素作为起始降阶梯治疗：①重症肺炎(高热、呼吸频率快、感染性休克)；②存在危险因素(曾接受抗生素治疗、住院时间长、机械通气)；③药物选择应针对可疑的病原体，即应充分考虑当前的现状或危险因素，及当地的流行病学资料，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、假单胞菌属、不动杆菌属应首先考虑；②由假单胞菌属引起的机械通气相关性肺炎应联合治疗。
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曾在西班牙塔拉戈纳省得名的塔拉戈纳策略(Tarragonastrategy)认为，任何肺炎患者都应立即接受经验性广谱抗生素治疗，因为即使是短时间的延误都可能增加病死率。初治的抗生素选用应充分考虑既往的抗生素使用情况、痰涂片染色结果及当地的药敏试验结果等。不鼓励限制使用广谱抗生素，也不鼓励固定剂量长期使用，主张开始即用最大的可能剂量，以防止感染在早期迅速加剧。塔拉戈纳策略的基本处理原则是：①早期开始抗生素治疗；②抗生素选择以肺穿刺细菌培养结果为基础；③根据药效学原则大剂量个体化用药，先用广谱抗生素覆盖后，再换用窄谱抗生素，缩小覆盖范围，即降阶梯治疗策略。
有推荐对不危及生命的中、重度感染者使用头孢曲松，对绿脓杆菌感染并可能危及生命者应选用第4代头孢菌素。更多研究认为，碳青霉烯类抗生素如泰能抗菌谱最广，可以杀灭院内顽固性感染细菌，具有良好的耐酶性，使β-内酰胺环不被细菌产生的酶分解，其耐药率最低(为5%，头孢他啶为8%，头孢三嗪为32%，头孢噻肟为38%)；与其它β-内酰胺类抗生素无交叉耐药，而青霉素和头孢菌素抗生素间存在交叉耐药；使用一种抗生素无效，改用同类的另一种药物也常常无效，具有独特的杀菌机制，其穿透细菌细胞壁的速度是第3代头孢菌素的70倍，作用快速，可短期内杀灭细菌；可同时与细菌内青霉素结合蛋白(PBP1、PBP2、PBP3)结合，分别通过不同机制抑制细菌，使细菌变成单个球形被迅速杀灭。而青霉素和头孢菌素主要同PBP3结合，使细菌形成长菌丝，从而产生大量内毒素，诱发感染性休克。此外，泰能较其它β-内酰胺类抗生素有更突出的抗生素后效应，维持较长时间的最低抑制浓度(MIC)，对减少细菌内毒素损害更为有益。
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降阶梯治疗更多地用于急诊危重患者，72小时若抗生素经验治疗无效要考虑感染是由不常见病菌、耐药菌或非感染所致肺炎。通常抗生素的经验性治疗一般疗程为1周，进一步抗感染应根据病菌培养结果采用针对性治疗，过长时间的广谱抗菌会促使真菌感染。
广谱抗生素的经验性治疗能否不断增加耐药菌株？事实上，不合理使用抗生素是造成细菌耐药的根源。有调查，G-菌耐药在医院感染和ICU中多见，大肠杆菌对喹诺酮类耐药性高，肺炎克雷伯菌对第3代头孢类多耐药，阴沟肠杆菌对多数抗生素耐药。往往不合理的使用头孢菌素会造成交叉耐药，结构特点较相似的抗生素容易被同一种β-内酰胺酶所分解。在危重感染患者的抗生素使用中出现药物半衰期缩短、分布量延迟，通常意味着抗生素使用量并不适宜，会造成有效抗菌浓度不足，发生细菌耐药情况。合理使用抗生素的标准和策略应选择降阶梯治疗的方案，这对多数危重感染患者可谓是合理用药策略的基础。
作者简介：沈洪(1958-)，男(汉族)，上海市人，教授，硕士研究生导师。, http://www.100md.com
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急诊危重病并发感染是造成患者死亡的重要原因。随着抗生素大量使用，耐药菌株不断增加，使原来有效的抗生素变得无效，甚至出现交叉耐药，给曾经辉煌的抗生素时代笼罩上了阴影。合理、有效地使用抗生素是抗感染治疗的一项新挑战。抗感染治疗的主要目标是提高危重患者的存活率，并能防止产生细菌耐药性。急诊对危重病感染的治疗在初期阶段使用广谱抗生素是十分必要的，这已形成了一个具有国际性的共识，即采用降阶梯治疗(de-escalationtherapy)的策略。
1 感染对危重病的预后产生不良影响
感染一直是导致危重患者死亡最常见和重要的原因，而危重患者往往更易发生医院感染。据统计，95%以上医院感染的病原菌是细菌，其中60%～65%为革兰阴性(G-)杆菌感染，主要是肠杆菌科细菌和假单胞菌。欧洲感染流行病学研究(Europeanprevalenceofinfection，EPIC)发现，在获得性感染高发的ICU中，患者的病死率较高。一项15年的荟萃分析比较了不同种类抗生素预防使用可否减少患者呼吸道感染和病死率。对随机入选的5727例成年危重病患者的分析显示:一组3361例荟萃分析表明，局部与全身联合预防性治疗可明显降低呼吸道感染发生率和患者总病死率；另2366例仅局部应用抗生素者对降低感染率及总病死率均无明显影响。其结论:局部与全身联合预防治疗可以明显降低呼吸道感染发生率和危重患者的病死率，并建议此结论可作为一项危重病治疗的指南。
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虽然医生们已认识到对感染危重患者尽早开始治疗的迫切性，但由于治疗开始时无即时细菌培养和药敏结果，不恰当抗生素治疗反而降低了患者的生存机会。有研究发现，只有48%的患者有病原学诊断结果，50%的患者接受了最初不当的抗生素治疗，其中死亡者达67%。抗生素使用不当在临床上可产生以下危害：病情早期迅速进展，感染持续存在，或病情好转后再度恶化，使病情延缓改善。
病情迅速进展往往是早期延误了有效抗生素治疗；感染持续存在说明抗生素选择不当；病情好转后又恶化，可能是诱导产生了β-内酰胺酶，即导致了表达β-内酰胺酶的基因脱抑制，也可能存在耐药菌的双重感染或出现了局部并发症，而出现病情改善缓慢。在诸项死亡危险因素中，抗生素使用不当列为第一位。患者进入ICU后，能否生存的决定因素是什么？在院内获得性肺炎发生率高的ICU，其病死率也都较高。EPIC调查了欧洲1417个ICU，发现其中450例患者存在感染，其中的210例是在ICU中获得的；在所有的ICU感染中，肺炎占了47%；主要的致病菌是大肠杆菌、金黄色葡萄球菌及铜绿假单胞杆菌。
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2 感染与全身性炎症反应综合征(SIRS)
曾认为并发感染的危重患者病情不断恶化，主要原因是细菌感染未能有效控制所致。SIRS概念的提出使认识得以进步，它强调了炎性介质对机体反应的影响。即使致病因子作用并不十分强，一旦应激反应过度，则会引起一系列的炎症介质发生尤如瀑布样的反应，从而造成继发性多器官功能障碍，甚至死亡。
G-菌细胞壁成分脂多糖(LPS)被认为是引起感染患者发生脓毒血症、G-菌败血症、脓毒性休克的主要原因，说明细菌释放的内毒素起到了关键作用。后来又认识到，LPS类脂A区有毒性的部分与脂多糖结合蛋白(LBP)结合后，LPS才能与白细胞黏附因子(CD14)受体发挥作用，而LBP亦能增强内毒素的作用。细菌感染或内毒素作为始动病因可引起组织的严重损害，在此基础上通过机体的一系列炎症反应，即使在细菌感染被控制的情况下，仍会继续造成组织器官的进一步损伤。
3 感染的降阶梯治疗与对抗细菌性耐药
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危重病急诊时，无论是否为感染性疾病，都有潜在细菌易感的很大可能性。感染即使最初仅为中度，但极易发生病情迅速恶化。急诊危重患者中有未经抗生素治疗者，也有已使用一二种抗生素如头孢菌素、青霉素或其它抗生素失败者。
医生们确实面临着诸多复杂的医院感染难题：①院内感染耐药菌株使常用抗生素效果差或无效；②耐药菌株出现交叉性耐药；③需氧与厌氧菌混合，又有多种条件致病菌参与感染，即使联合用药仍不能控制感染；④临床医生难以快速、准确地判断和培养出真正的致病菌，尤其是厌氧菌，而针对性强的抗生素又须在药敏结果后选择。
抗感染治疗应同等重要地考虑以下3个原则：①病原学治疗--消除致病菌；②病理生理学治疗--阻断使疾病进展的恶性循环；③对症治疗--争取足够的时间以利痊愈。前两个方面的成功均可提高生存率，而最后一方面的成功可降低不适当医疗所导致的死亡。基于上述原则，对急诊危重患者采用抗感染降阶梯治疗应是最佳的选择。
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降阶梯治疗是一种抗感染的经验性治疗方案，其具有以下两个特性：①开始抗感染治疗即选用单一、广谱、强效的抗生素，以尽量覆盖可能导致感染的病菌；②之后(48～72小时)根据微生物学检查和药敏结果调整抗生素的使用，使之更具有针对性。
降阶梯治疗方案的目的就患者而言，避免了因细菌耐药而造成的抗生素反复调试，最大可能地保障抗感染治疗的最佳疗效，特别适用于严重或危及生命感染的患者，在其抵抗力明显低下、感染来势凶险、尚无药敏结果时，可减少或避免反复盲目调换抗生素，或多种联合用药的毒副作用。
开始广谱抗生素治疗后，病原学诊断仍是临床医生应该关注的主要问题，要在治疗前就留取病原菌培养标本，一旦病原菌明确，应该毫不犹豫地更换敏感的窄谱抗生素。降阶梯治疗应强调用药的早期性和及时性。下列患者适用广谱抗生素作为起始降阶梯治疗：①重症肺炎(高热、呼吸频率快、感染性休克)；②存在危险因素(曾接受抗生素治疗、住院时间长、机械通气)；③药物选择应针对可疑的病原体，即应充分考虑当前的现状或危险因素，及当地的流行病学资料，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、假单胞菌属、不动杆菌属应首先考虑；②由假单胞菌属引起的机械通气相关性肺炎应联合治疗。
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曾在西班牙塔拉戈纳省得名的塔拉戈纳策略(Tarragonastrategy)认为，任何肺炎患者都应立即接受经验性广谱抗生素治疗，因为即使是短时间的延误都可能增加病死率。初治的抗生素选用应充分考虑既往的抗生素使用情况、痰涂片染色结果及当地的药敏试验结果等。不鼓励限制使用广谱抗生素，也不鼓励固定剂量长期使用，主张开始即用最大的可能剂量，以防止感染在早期迅速加剧。塔拉戈纳策略的基本处理原则是：①早期开始抗生素治疗；②抗生素选择以肺穿刺细菌培养结果为基础；③根据药效学原则大剂量个体化用药，先用广谱抗生素覆盖后，再换用窄谱抗生素，缩小覆盖范围，即降阶梯治疗策略。
有推荐对不危及生命的中、重度感染者使用头孢曲松，对绿脓杆菌感染并可能危及生命者应选用第4代头孢菌素。更多研究认为，碳青霉烯类抗生素如泰能抗菌谱最广，可以杀灭院内顽固性感染细菌，具有良好的耐酶性，使β-内酰胺环不被细菌产生的酶分解，其耐药率最低(为5%，头孢他啶为8%，头孢三嗪为32%，头孢噻肟为38%)；与其它β-内酰胺类抗生素无交叉耐药，而青霉素和头孢菌素抗生素间存在交叉耐药；使用一种抗生素无效，改用同类的另一种药物也常常无效，具有独特的杀菌机制，其穿透细菌细胞壁的速度是第3代头孢菌素的70倍，作用快速，可短期内杀灭细菌；可同时与细菌内青霉素结合蛋白(PBP1、PBP2、PBP3)结合，分别通过不同机制抑制细菌，使细菌变成单个球形被迅速杀灭。而青霉素和头孢菌素主要同PBP3结合，使细菌形成长菌丝，从而产生大量内毒素，诱发感染性休克。此外，泰能较其它β-内酰胺类抗生素有更突出的抗生素后效应，维持较长时间的最低抑制浓度(MIC)，对减少细菌内毒素损害更为有益。
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降阶梯治疗更多地用于急诊危重患者，72小时若抗生素经验治疗无效要考虑感染是由不常见病菌、耐药菌或非感染所致肺炎。通常抗生素的经验性治疗一般疗程为1周，进一步抗感染应根据病菌培养结果采用针对性治疗，过长时间的广谱抗菌会促使真菌感染。
广谱抗生素的经验性治疗能否不断增加耐药菌株？事实上，不合理使用抗生素是造成细菌耐药的根源。有调查，G-菌耐药在医院感染和ICU中多见，大肠杆菌对喹诺酮类耐药性高，肺炎克雷伯菌对第3代头孢类多耐药，阴沟肠杆菌对多数抗生素耐药。往往不合理的使用头孢菌素会造成交叉耐药，结构特点较相似的抗生素容易被同一种β-内酰胺酶所分解。在危重感染患者的抗生素使用中出现药物半衰期缩短、分布量延迟，通常意味着抗生素使用量并不适宜，会造成有效抗菌浓度不足，发生细菌耐药情况。合理使用抗生素的标准和策略应选择降阶梯治疗的方案，这对多数危重感染患者可谓是合理用药策略的基础。
作者简介：沈洪(1958-)，男(汉族)，上海市人，教授，硕士研究生导师。, http://www.100md.com