警惕非甾体抗炎药物的不良反应
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长海药学服务 2001年第期
第二军医大学长海医院风湿科 上海 200433 孟济明
关键词：
摘要：
在漫长的医疗实践中，有两件事使我刻骨铭心，三十年前，几粒复方阿斯匹林，使一位患感冒的青年发生了急性肾功能衰竭；另一件事，更让人痛心，一位年富力强的科学家，因患喘息及肺部阴影拟为Churg-Strauss Syndrome，经专家会诊，一针甲基泼尼松龙下去，就再无呼息。最近，看到一份国外报道，在美国大约10%的住院病人是由于药物不良反应(ADR)再次入院；15-30%的病人至少有一种药物不良反应；严重ADR的发生率为6.7%。另一份资料报道，1994年约有221.6万住院病人发生严重ADR，约10.6万为致死性ADR。ADR已成为继心血管病、癌症、中风之后的第四位主要死因。美国关节炎、风湿病和老年医学信系统(ARAMIS)1991年发表的长达5年的多中心调查结果表明：对接受NSAID治疗者行胃镜检查，发现胃溃疡发病率为20%；并发上消化道出血的住院率，每年为1.58%，病死率0.15%，直接经济损失1.38亿美元。NSAID印发的ADR占所有药物ADR的1/3。真是瞩目惊心!
, 百拇医药
非甾体抗炎药(NSAID)是临床最常用的消炎、止痛、退热药物，今就NSAIDs的不良反应作一简要概述，以共勉之。
1药物不良反应(adverse drug reactions ADR)的基本概念
WHO将ADR定义为：为了预防、诊断或治疗人的疾病，改善人的生理功能，给予正常剂量的药物，而出现的非预期的有害的反应。其中包括药物引起的人体各系统、器官、组织功能和形态的异常；各种类形的过敏反应；致癌、致畸胎或致突变反应；非麻醉药品引起的药物依赖性；药品引起的致残、劳动能力丧失、危及生命或引致的死亡；以及因药品间不良作用等导致的ADR。但不包括病人或医务人员的误用、误服、过量及顺应性不良导致的不良反应。也不同于因药物引致的药源性疾病。
ADR可分为两类：A类，又称为剂量相关的不良反应，是常规药理作用的延伸和加强，如过度反应，首剂效应，药品诱发的继发反应(如免疫抑制剂诱发的二重感染)，停药综合征(撤药反应)，药物依赖性，三致(致癌、致突变及致畸胎)作用，以及药物的毒副反应等。B类，包括遗传药理学不良反应、药物变态反应，即过敏反应。前者是指个体遗传性药物代谢酶类异常，后者是指药物作为抗原或半抗原而引致的免疫损伤，如血液病样反应、血清病样反应、心赃损伤、肝炎样反应、狼疮样反应、呼吸道反应、消化道反应、肾脏损伤、神经系统反应、各种皮肤反应及过敏性休克等。此类反应与药理作用、用药剂量无关，难以预测，发生率虽低，但死亡率较高。
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ADR的临床表现如此多样，发病机理如此复杂，应该引起临床工作的警惕。
2 非甾体抗炎药(NSAIDs)的ADR
自1898年阿斯匹林上市以来，市售NSAIDs已达百余种，是全球销量最大的药品之一。在我国是仅次于抗感染药物，为第2大类产品，已被广泛应用。因此对它的毒副反应无论怎样重视也不为过。
2.1 NSAIDs不良反应的临床表现
(1) 胃肠道不良反应 胃肠道反应是NSAIDs最常见不良反应，有资料表明，长期服用NSAIDs的患者发生胃溃疡的机率为对照组的5-10倍，其中3%发生严重的胃出血或胃穿孔。还可引致十二指肠球部、小肠、结肠及直肠粘膜的炎症、溃疡、出血、肠狭窄和穿孔等。
(2) 肾损害 NSAIDs引致的肾损害尚未受道足够的重视，NSAIDs抑制PG合成，使肾血管收缩，肾小球灌注不足或肾髓质缺血而引致不同的肾损害，表现为：?肾功能不全(20%)，急性肾功能衰竭(0.5-1%)，急性间质性肾炎及肾病综合征(0.01-0.02%)嵥其罅艏八祝?-5%)，?以及膜性肾病、肾乳头坏死、高血钾等症。以非那西丁、扑热息痛、阿司匹林、氨基匹林等较易引致肾损害。尤以长期使用NSAID或滥用止痛药者多见。60年代，澳大利亚是镇痛药滥用较重的国家，403例晚期肾衰中，118例由镇痛药所致。
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(3) 肝损害 NSAIDs引致的肝损害一般较轻，如一过性丙氨酸转氨酶、碱性磷酸酶和总胆红素增高。以阿斯匹林多见。严重的肝损伤以双氯芬酸、舒林酸较多。大剂量或常期服用对乙酰氨基酚时，由于它在肝内代谢产物N-乙酰-对苯醌亚胺为肝毒性物质，可导致严重的肝坏死。
(4) 血液系统反应 几乎所有NSAID均可抑制血小板聚集，延长出血时间，但只有阿司匹林能引起的是不可逆反应。吲哚美辛、双氯芬酸等均可见白细胞减少、粒细胞缺乏、再生障碍性贫血等严重ADR的零星报道。由于保太松的严重骨髓毒性现已停止使用。
(5) 变态反应 或称过敏反应，主要表现为瘙痒、荨麻疹、剥脱性皮炎、血管神经性水肿、哮喘等。皮肤过敏以托美丁、舒林酸、奈普生、甲氯芬那酸、吡罗昔康等多见。哮喘以阿斯匹林多见，是阿司匹林常见的不良反应，一般在服药后20-30分中发作，严重者可呈持续状态，甚至窒息。此外，消炎痛、布洛芬、氨基匹林、甲灭酸、氯灭酸、去痛片、感冒通等也可引致哮喘发作。
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(6) 神经系统反应 NSAIDs常引起头晕、头痛、嗜睡、耳鸣、耳聋、视力障碍、味觉异常、血压升高等。
(7) NSAID成瘾 NSAIDs有依赖性或成瘾性，这是值得重视和进一步研究的问题。加那大60年代镇痛药滥用成瘾，严重到类似毒瘾。风湿病治疗中病人对NSAID的依赖性亦应引起注意。
2.2 对NSAIDs不良反应的认识与评价
虽然 NSAIDs有着如上那么多不良反应，它又不能根本改变疾病本身的性质和进程，但至今仍被用作治疗各种关节炎的一线药物，这是因为它们可以迅速减轻炎症引起的发热、关节肿痛，可迅速解除痛苦。且市场广大，因此自1899年阿司匹林问世之后，不断研发出不同化学结构、不同剂型、不同复方、有着相同作用机制的NSAIDs。
炎症反应的重要特征是炎性细胞浸润与炎性介质的释放。由细胞释放的介质有：血管活性胺，包括组织胺和5-羟色胺等；花生四烯酸代谢产物；溶酶体成分；氧自由基；血小板活化因子；过敏性慢反应物质；细胞因子等。非甾类抗炎药有着共同的药理作用：如解离氧化磷酸化，抑制溶酶体酶释放，抑制补体激活，抗激肽酶的释放及活性，抑制自由基活性，改变淋巴细胞反应性，减低粒细胞的趋化性及单核细胞的吞噬功能等，但其主要药理作用是抑制花生四烯酸通路上的环氧合酶(cyclooxygenase-1 )COX-1及(cyclooxygenase-2 )COX-2的活性，阻止前列腺素(Prostaglandin PG)、血栓素、白三烯等的产生。前列腺素是一个大家族，其中PGE2有致炎与抗炎双重作用，在急性炎症中，PGE2浓度高，可使血管阔张，可提高神经末稍对激肽及组织胺的敏感性，引起疼痛；在慢性炎症中，PGE2有抗炎作用，可抑制淋巴细胞增生及细胞毒性T细胞的活动，抑制血小板的聚集。而血栓素A2可引起血小板聚集，具有强力血管收缩的作用，引起微血栓。5-脂氧合酶催化产物白三烯和白三烯B4，也是重要的炎性介质，可促使白细胞粘附于内皮细胞，刺激粒细胞分泌活性氧活素和降解酶。白三烯C4、D4、E4等可使支气管、及胃肠道平滑肌及其血管收缩，是引发哮喘的重要介质。
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COX-1与COX-2是同功酶。COX-1表达于所有的组织与细胞，尤以血小板、内皮细胞、胃肠道及肾组织为丰，发挥着维持胃肠道粘膜的完整；保证肾脏血流灌注；控制自主神经系统和感觉功能；以及维持生殖系统及胎儿的正常发育等方面的重要功能。而COX-2在基础条件下多数组织表达较少，不易被测出，而在致炎因子刺激下，可大量表达于炎症部位的巨噬细胞、滑膜细胞、内皮细胞、软骨细胞及纤维母细胞上，因此，可能在调节炎症反应方面发挥着更为重要的作用。
现已明确，不同的NSAID制剂，对COX-1与COX-2的抑制作用是不同的，其毒副反应也自然各异。主要抑制COX-1的NSAIDs，达到抑制炎症的剂量时，既可引致胃肠道或肾脏或呼吸道或神经系统等药物不良反应。对于选择性和特异性COX-2抑制剂，上述不良反引可能会减少或减轻。但此类药物上市时间较短，其毒副反应如何，尚须长期、大系列研究方可定论。
2.3 NSAIDs的临床应用
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经过多年临床实践，已总结出使用NSAID 的临床原则如下：
(1) 明确有活动性炎症存在时，才须要NSAID治疗，且只应选一种；
(2) 轻微的炎症，可试用物理治疗或使用对乙酰氨基芬等止痛药；
(3) 小剂量NSAID有解热、镇痛作用，大剂量才有抗炎作用；
(4) 根据个人敏感性、耐受性、依从性、疗效及经济承受力个别选择；
(5) 根据已存在的危险因素如胃肠病、肾病、肝病、老年、动脉硬化、过敏体质、是否妊娠、是否并用其它药物等个别处理，并密切注意ADR的出现；
(6) NSAID只能缓解炎症，不能阻止疾病的发展和并发症的发生，须尽早使用病情缓解药。, http://www.100md.com
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摘要：
在漫长的医疗实践中，有两件事使我刻骨铭心，三十年前，几粒复方阿斯匹林，使一位患感冒的青年发生了急性肾功能衰竭；另一件事，更让人痛心，一位年富力强的科学家，因患喘息及肺部阴影拟为Churg-Strauss Syndrome，经专家会诊，一针甲基泼尼松龙下去，就再无呼息。最近，看到一份国外报道，在美国大约10%的住院病人是由于药物不良反应(ADR)再次入院；15-30%的病人至少有一种药物不良反应；严重ADR的发生率为6.7%。另一份资料报道，1994年约有221.6万住院病人发生严重ADR，约10.6万为致死性ADR。ADR已成为继心血管病、癌症、中风之后的第四位主要死因。美国关节炎、风湿病和老年医学信系统(ARAMIS)1991年发表的长达5年的多中心调查结果表明：对接受NSAID治疗者行胃镜检查，发现胃溃疡发病率为20%；并发上消化道出血的住院率，每年为1.58%，病死率0.15%，直接经济损失1.38亿美元。NSAID印发的ADR占所有药物ADR的1/3。真是瞩目惊心!
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非甾体抗炎药(NSAID)是临床最常用的消炎、止痛、退热药物，今就NSAIDs的不良反应作一简要概述，以共勉之。
1药物不良反应(adverse drug reactions ADR)的基本概念
WHO将ADR定义为：为了预防、诊断或治疗人的疾病，改善人的生理功能，给予正常剂量的药物，而出现的非预期的有害的反应。其中包括药物引起的人体各系统、器官、组织功能和形态的异常；各种类形的过敏反应；致癌、致畸胎或致突变反应；非麻醉药品引起的药物依赖性；药品引起的致残、劳动能力丧失、危及生命或引致的死亡；以及因药品间不良作用等导致的ADR。但不包括病人或医务人员的误用、误服、过量及顺应性不良导致的不良反应。也不同于因药物引致的药源性疾病。
ADR可分为两类：A类，又称为剂量相关的不良反应，是常规药理作用的延伸和加强，如过度反应，首剂效应，药品诱发的继发反应(如免疫抑制剂诱发的二重感染)，停药综合征(撤药反应)，药物依赖性，三致(致癌、致突变及致畸胎)作用，以及药物的毒副反应等。B类，包括遗传药理学不良反应、药物变态反应，即过敏反应。前者是指个体遗传性药物代谢酶类异常，后者是指药物作为抗原或半抗原而引致的免疫损伤，如血液病样反应、血清病样反应、心赃损伤、肝炎样反应、狼疮样反应、呼吸道反应、消化道反应、肾脏损伤、神经系统反应、各种皮肤反应及过敏性休克等。此类反应与药理作用、用药剂量无关，难以预测，发生率虽低，但死亡率较高。
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ADR的临床表现如此多样，发病机理如此复杂，应该引起临床工作的警惕。
2 非甾体抗炎药(NSAIDs)的ADR
自1898年阿斯匹林上市以来，市售NSAIDs已达百余种，是全球销量最大的药品之一。在我国是仅次于抗感染药物，为第2大类产品，已被广泛应用。因此对它的毒副反应无论怎样重视也不为过。
2.1 NSAIDs不良反应的临床表现
(1) 胃肠道不良反应 胃肠道反应是NSAIDs最常见不良反应，有资料表明，长期服用NSAIDs的患者发生胃溃疡的机率为对照组的5-10倍，其中3%发生严重的胃出血或胃穿孔。还可引致十二指肠球部、小肠、结肠及直肠粘膜的炎症、溃疡、出血、肠狭窄和穿孔等。
(2) 肾损害 NSAIDs引致的肾损害尚未受道足够的重视，NSAIDs抑制PG合成，使肾血管收缩，肾小球灌注不足或肾髓质缺血而引致不同的肾损害，表现为：?肾功能不全(20%)，急性肾功能衰竭(0.5-1%)，急性间质性肾炎及肾病综合征(0.01-0.02%)嵥其罅艏八祝?-5%)，?以及膜性肾病、肾乳头坏死、高血钾等症。以非那西丁、扑热息痛、阿司匹林、氨基匹林等较易引致肾损害。尤以长期使用NSAID或滥用止痛药者多见。60年代，澳大利亚是镇痛药滥用较重的国家，403例晚期肾衰中，118例由镇痛药所致。
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(3) 肝损害 NSAIDs引致的肝损害一般较轻，如一过性丙氨酸转氨酶、碱性磷酸酶和总胆红素增高。以阿斯匹林多见。严重的肝损伤以双氯芬酸、舒林酸较多。大剂量或常期服用对乙酰氨基酚时，由于它在肝内代谢产物N-乙酰-对苯醌亚胺为肝毒性物质，可导致严重的肝坏死。
(4) 血液系统反应 几乎所有NSAID均可抑制血小板聚集，延长出血时间，但只有阿司匹林能引起的是不可逆反应。吲哚美辛、双氯芬酸等均可见白细胞减少、粒细胞缺乏、再生障碍性贫血等严重ADR的零星报道。由于保太松的严重骨髓毒性现已停止使用。
(5) 变态反应 或称过敏反应，主要表现为瘙痒、荨麻疹、剥脱性皮炎、血管神经性水肿、哮喘等。皮肤过敏以托美丁、舒林酸、奈普生、甲氯芬那酸、吡罗昔康等多见。哮喘以阿斯匹林多见，是阿司匹林常见的不良反应，一般在服药后20-30分中发作，严重者可呈持续状态，甚至窒息。此外，消炎痛、布洛芬、氨基匹林、甲灭酸、氯灭酸、去痛片、感冒通等也可引致哮喘发作。
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(6) 神经系统反应 NSAIDs常引起头晕、头痛、嗜睡、耳鸣、耳聋、视力障碍、味觉异常、血压升高等。
(7) NSAID成瘾 NSAIDs有依赖性或成瘾性，这是值得重视和进一步研究的问题。加那大60年代镇痛药滥用成瘾，严重到类似毒瘾。风湿病治疗中病人对NSAID的依赖性亦应引起注意。
2.2 对NSAIDs不良反应的认识与评价
虽然 NSAIDs有着如上那么多不良反应，它又不能根本改变疾病本身的性质和进程，但至今仍被用作治疗各种关节炎的一线药物，这是因为它们可以迅速减轻炎症引起的发热、关节肿痛，可迅速解除痛苦。且市场广大，因此自1899年阿司匹林问世之后，不断研发出不同化学结构、不同剂型、不同复方、有着相同作用机制的NSAIDs。
炎症反应的重要特征是炎性细胞浸润与炎性介质的释放。由细胞释放的介质有：血管活性胺，包括组织胺和5-羟色胺等；花生四烯酸代谢产物；溶酶体成分；氧自由基；血小板活化因子；过敏性慢反应物质；细胞因子等。非甾类抗炎药有着共同的药理作用：如解离氧化磷酸化，抑制溶酶体酶释放，抑制补体激活，抗激肽酶的释放及活性，抑制自由基活性，改变淋巴细胞反应性，减低粒细胞的趋化性及单核细胞的吞噬功能等，但其主要药理作用是抑制花生四烯酸通路上的环氧合酶(cyclooxygenase-1 )COX-1及(cyclooxygenase-2 )COX-2的活性，阻止前列腺素(Prostaglandin PG)、血栓素、白三烯等的产生。前列腺素是一个大家族，其中PGE2有致炎与抗炎双重作用，在急性炎症中，PGE2浓度高，可使血管阔张，可提高神经末稍对激肽及组织胺的敏感性，引起疼痛；在慢性炎症中，PGE2有抗炎作用，可抑制淋巴细胞增生及细胞毒性T细胞的活动，抑制血小板的聚集。而血栓素A2可引起血小板聚集，具有强力血管收缩的作用，引起微血栓。5-脂氧合酶催化产物白三烯和白三烯B4，也是重要的炎性介质，可促使白细胞粘附于内皮细胞，刺激粒细胞分泌活性氧活素和降解酶。白三烯C4、D4、E4等可使支气管、及胃肠道平滑肌及其血管收缩，是引发哮喘的重要介质。
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COX-1与COX-2是同功酶。COX-1表达于所有的组织与细胞，尤以血小板、内皮细胞、胃肠道及肾组织为丰，发挥着维持胃肠道粘膜的完整；保证肾脏血流灌注；控制自主神经系统和感觉功能；以及维持生殖系统及胎儿的正常发育等方面的重要功能。而COX-2在基础条件下多数组织表达较少，不易被测出，而在致炎因子刺激下，可大量表达于炎症部位的巨噬细胞、滑膜细胞、内皮细胞、软骨细胞及纤维母细胞上，因此，可能在调节炎症反应方面发挥着更为重要的作用。
现已明确，不同的NSAID制剂，对COX-1与COX-2的抑制作用是不同的，其毒副反应也自然各异。主要抑制COX-1的NSAIDs，达到抑制炎症的剂量时，既可引致胃肠道或肾脏或呼吸道或神经系统等药物不良反应。对于选择性和特异性COX-2抑制剂，上述不良反引可能会减少或减轻。但此类药物上市时间较短，其毒副反应如何，尚须长期、大系列研究方可定论。
2.3 NSAIDs的临床应用
, http://www.100md.com
经过多年临床实践，已总结出使用NSAID 的临床原则如下：
(1) 明确有活动性炎症存在时，才须要NSAID治疗，且只应选一种；
(2) 轻微的炎症，可试用物理治疗或使用对乙酰氨基芬等止痛药；
(3) 小剂量NSAID有解热、镇痛作用，大剂量才有抗炎作用；
(4) 根据个人敏感性、耐受性、依从性、疗效及经济承受力个别选择；
(5) 根据已存在的危险因素如胃肠病、肾病、肝病、老年、动脉硬化、过敏体质、是否妊娠、是否并用其它药物等个别处理，并密切注意ADR的出现；
(6) NSAID只能缓解炎症，不能阻止疾病的发展和并发症的发生，须尽早使用病情缓解药。, http://www.100md.com