藜芦碱致使大鼠背根神经节A类神经元产生触发性振荡
第四军医大学神经科学研究所；西安 710032 段建红；段玉斌；邢俊玲；胡三觉*
关键词：背根节；钠通道；藜芦碱；刺激；触发性振荡
摘要：在大鼠L5背根节浸浴钠通道失活门阻断剂藜芦碱(veratridine), 记录该背根节神经元A类单纤维传入放电。发现: 浸浴藜芦碱(1.8~3 μmol/L)10 min后, 触压皮肤感受野或刺激坐骨神经引起部分静息纤维产生高频放电, 其放电峰峰间期(interspike interval, ISI)形成U字形等型式的振荡, 称之为触发性振荡。刺激脉冲的间隔越大, 触发该振荡所需要的刺激脉冲数也就越多; 不同时程和形式的刺激引起触发性振荡的形式无明显差异; 触发性振荡的后抑制时期一般为30~90 s。另外, 实验还观察到该触发性振荡可由同一神经刺激引起的传入冲动触发。上述结果表明, 用藜芦碱处理可使初级感觉神经元产生一种触发性振荡, 该振荡机制可能与触发痛的发作有关。
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电压依赖性钠通道的活性变化被认为是引起神经元兴奋性异常相关疾病, 如癫痫、 缺血性脑损伤以及痛过敏等的重要原因[1,2]。藜芦碱作为一种钠通道失活门阻断剂, 可使钠通道在静息膜电位水平处于开放状态, 导致神经元的兴奋性显著提高[1,3]。利用藜芦碱已在中枢海马脑片成功地模拟了癫痫样3期段建红等: 藜芦碱致使大鼠背根神经节A类神经元产生触发性振荡生理学报Acta Physiol. Sin.54卷阵发放电, 用以测试抗癫痫药物的效应,并研究其作用机制[1,4]。初级感觉神经元作为感觉信号传入的第一站, 在受到损伤或炎症影响时, 兴奋性往往异常升高, 成为慢性痛信号的“起搏点”。尽管有研究表明该“起搏点”神经元的钠电流显著升高, 钠通道表达上调[5,6], 但是作为调控钠通道活性的关键机构“失活门”, 在受到阻断后可能给初级感觉神经元的兴奋性带来什么影响, 与慢性痛的发生有什么关系, 尚未见报道。本研究局部应用藜芦碱阻断背根节(DRG)神经元的钠通道失活门, 在部分神经元观察到一种触发性振荡现象, 分析了引起触发性振荡的刺激条件与振荡的特征, 并对该振荡与“触发痛”的关系进行了讨论。
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1材料和方法
1.1 动物及手术 30只SD大鼠(200~300 g),雌雄不拘, 由本校实验动物中心提供。在混合麻醉(40 mg/kg,乌拉坦17 g/100 ml, 氯醛糖1 g/100 ml)下, 进行腰部椎板切除术[7], 在L1~L2和L4~L5分别制备两个浴槽。在L4~L5加药槽内, 充分暴露L5背根节, 仔细撕开DRG的被膜。在同侧后肢股部切开皮肤, 暴露坐骨神经, 并在坐骨神经上套上双刺激电极, 将其外周端结扎并切断, 以中断外周感受器的传入冲动。部分动物不做坐骨神经刺激与切断术。在L4~L5加药槽内加入1 ml、 35~37℃的人工脑脊液(artificial cerebrospinal fluid, ACSF)或含有1.8~3 μmol/L 藜芦碱(购自Sigma公司)的ACSF。在L1~L2记录槽内分离L5背根, 并用35~37℃的液体石蜡覆盖。在立体显微镜下, 从L5背根分离神经细束, 把外周端悬挂在白金丝电极上, 在邻近的皮下组织插入参考电极, 引导来自DRG神经元的单根纤维放电, 并在记忆示波器上显示。根据放电的波幅和波形是否相同, 确定是否为单纤维放电[8]。测量刺激诱发单个动作电位的潜伏期, 取完整背根至坐骨神经的标本, 准确测量记录点到刺激点的距离, 两者相除即得此纤维的传导速度。本实验所记录诱发放电的波形为单相峰, 波宽较窄(<1 ms), 其纤维传导速度在3~62.5 m/s范围, 因此所记录的纤维为Aβ和Aδ类纤维。动物体温用数控恒温热板保持在37~38℃之间。
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1.2 放电的记录与处理 放电经VC-11示波器(日本光电公司)显示后通过A/D板或ISI采样板采集放电信号。采用计算机记录DRG神经元的单纤维放电的原始放电图、 动作电位的峰峰间期(ISI)序列, 并显示ISI时序散点图。
1.3 刺激 除了部分动物在保留外周传入的情况下, 试验者以手指触压大鼠后肢L5背根节支配的皮肤感受野外, 大部分动物采用电刺激, 即由刺激器发出的电脉冲通过隔离器刺激坐骨神经。刺激脉冲的参数为: 脉冲幅度20~30 V, 脉冲宽度0.2 ms, 脉冲间隔与脉冲数依实验要求而选定。每次刺激选在前一次触发性振荡结束后2 min进行。
2结果
2.1 背根节神经元的触发性振荡
当向L4-L5加药槽内加入含有1.8~3 μmol/L 藜芦碱的ACSF, 浸浴L5背根节10 min后, 触压L5背根节的皮肤感受野, 可以触发部分静息神经元产生持续数秒至数十秒的高频放电。在散点图上, 其ISI序列由大到小然后又由小到大依次连续变化, 形成U字形或弥散形等型式的振荡[9], 即在振荡波谷处放电密度较高, 波峰处放电密度较低, 称之为触发性振荡。为了便于测量传导速度和控制刺激参数, 采用刺激坐骨神经的方式, 在测试的481根单纤维中有43根(8.9%)记录到触发性振荡, 其潜伏期在5~47 ms, 振荡时程在7~80 s范围, 振荡波谷处的最小ISI范围在2~20 ms (放电密度相当于50~500 Hz)。
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2.2 引起触发性振荡的刺激参数
分别用不同频率的脉冲(波宽为0.2 ms)刺激坐骨神经, 其强度以引起被检测神经纤维产生动作电位为宜。 结果发现, 当刺激的脉冲间隔在10或30 ms时, 30~50个脉冲就可以触发振荡, 对于有的神经元, 1~15个脉冲就能触发振荡。而当刺激脉冲的间隔超过100 ms时, 触发该振荡的脉冲数则需要几百个, 甚至不能触发振荡。
2.3 不同时程和形式刺激引起的触发性振荡
分别用10和30 ms的脉冲间隔刺激坐骨神经, 采用不同脉冲数改变刺激时程触发的振荡形式无明显的不同, 即振荡的频率与时程并不随着刺激脉冲数的增加而增加, 表现在散点图上, 其ISI序列的形状无明显变化。另外, 分别以相同脉冲数与相同时间的周期刺激和短阵刺激都能触发振荡, 两种不同形式刺激触发出来的振荡形式也无明显差异。
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2.4 同神经刺激引起触发性振荡
将刺激坐骨神经诱发的动作电位与触发性振荡的动作电位进行比较, 若两者波形与波幅相同, 则为同神经刺激。在记录到触发性振荡的43根单纤维中, 有9根为同神经刺激的结果。
2.5 触发性振荡的后抑制时期
在触发性振荡结束后30、 60、 90 s, 选用为触发振荡所需最小脉冲数两倍的强度刺激坐骨神经, 结果在7根单纤维, 30 s内不能引起触发性振荡; 在9根单纤维, 60 s内不能引起触发性振荡; 在5根单纤维, 90 s内不能引起触发性振荡, 表明这种触发性振荡的后抑制时期是30~90 s。
3讨论
在中枢神经元上, 致盲鼠视交叉上核的实验表明, 藜芦碱可影响其生理周期起步点的振荡[11]。在海马CA1锥体神经元, 藜芦碱引起癫痫样的阵发放电[1]。在海马CA3神经元上, 藜芦碱还引起了兴奋性突触传递的长时程增强[12]。藜芦碱在中枢神经元引起的这些放电变化, 与我们在DRG神经元观察到的触发性振荡明显不同, 后者除了振荡时程较长(数秒至1~2 min)外, 其产生的条件是外周的传入冲动。另外, 这一触发性振荡与神经瘤模型上的交叉后放电(crossed afterdischarge)[13,14]也不相同。该后放电的脉冲数随刺激的频率和时程而变化, 而我们所记录到的触发性振荡却不随刺激的频率与时程而变化, 表明在初级感觉神经元上观察到的藜芦碱处理后的触发性振荡是一种新的放电时间形式。
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在刺激达到触发性振荡的阈强度后, 振荡的频率和时程并不随着刺激强度的增加而增加。同样, 在刺激脉冲数和刺激时间相同的条件下, 短阵刺激和周期刺激触发的振荡形式也无明显差异。这提示触发性振荡的出现反映了神经元在钠通道失活门阻断后形成的一种内源性机制, 即振荡在触发之后不再依刺激强度和刺激形式而变化。本结果还表明, 同一神经元的外周传入冲动是触发该振荡机制的基本条件, 但并不排除神经元之间可能存在的交叉兴奋作用。所谓的同神经刺激触发振荡并非任何情况下都能记录到, 只有当刺激的强度刚好达到振荡单位的阈值而没有诱发其它单位时, 才能根据刺激诱发动作电位和振荡单位的波形与波幅判断两者是否是同一个单位。但在实验中,往往记录到的是刺激诱发一个复合动作电位或两个不同的动作电位后才触发振荡, 因此同神经刺激触发振荡的例数就比较少。至于这种触发性振荡到底是由同神经刺激引起的还是交叉兴奋的结果, 还需要进一步的研究。
初级感觉神经元兴奋性升高对神经病理性痛的产生具有重要意义[15, 16], 其中异位动作电位的产生与Na+流的升高有关[17, 18]。本文在背根节处浴用藜芦碱阻断Na通道失活门的情况下, 有可能使感觉神经元在静息状态时的Na+流显著增加, 导致兴奋性的异常升高, 形成内在的振荡机制。此时, 刺激外周神经在胞体诱发的振荡放电有可能构成“触发痛”的信号起源。以三叉神经痛为例, 在三叉神经的触发点处做轻微的刺激, 即可在三叉神经节或脑干内迅速“总和”而引起一次疼痛放电的发作。三叉神经痛发作的主要特征是: (1)疼痛可以被非伤害性的触摸刺激诱发; (2)每次发作时间可在数秒钟或1~2 min后骤然停止, 而且疼痛发作呈周期性; (3)疼痛发作后有不应期[19, 20]。本文报道的触发性振荡在触发条件、 放电时程和后抑制时期上与三叉神经痛发作的特征相当近似[19], 提示由藜芦碱阻断钠通道失活门引起的振荡机制可能与“触发痛”的发作有关。
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参考文献
[1]Otoom S, Tian LM, Alkadhi KA. Veratridine-treated brain slices: a cellular model for epileptiform activity. Brain Res, 1998,789(1):50~156.
[2]Matzner O, Devor M. Hyperexcitability at sites of nerve injury depends on voltage-sensitive Na+ channels. J Neurophysiol, 1994,72:349~359.
[3]Ulbricht W. Effects of veratridine on sodium currents and Fluxes. Rev Physiol Biochem Pharmacol, 1998, 133:1~54.
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[6]Zhang JM, Donnelly DF, Song XJ, Lamotte RH. Axotomy increases the excitability of dorsal root ganglion cells with unmyelinated axons. J Neurophysiol, 1997,78:2790~2794.
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[8]Yang HJ(杨红军), Hu SJ(胡三觉), Jian Z(菅 忠), Wan YH(万业宏), Long KP(龙开平). Relationship between the sensitivity to tetraethylammonium and firing patterns of injured dorsal root ganglion neurons. Acta Physiol Sin (生理学报), 2000,52(5):395~401 (Chinese, English abstract).
[9]Duan JH(段建红), Duan YB(段玉斌), Han S(韩 晟), Hu SJ(胡三觉). Slow wave oscillation induced by veratridine in injured dorsal root ganglion neurons. Acta Biophys Sin (生物物理学报), 2002,18(1):49~52 (Chinese, English abstract).
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[10]Long KP(龙开平), Hu SJ(胡三觉), Duan YB(段玉斌),Xu H(徐 晖). Pattern and dynamic changes of integer multiples in spontaneous discharge of injured dorsal root ganglion neurons. Acta Physiol Sin (生理学报),1999,51(5):481~487 (Chinese, English abstract).
[11]Schwartz WJ. Further evaluation of the tetrodotoxin-resistant circadian pacemaker in the suprachiasmatic nuclei. J Biol Rhythmsl, 1991,6(2):149~158.
[12]Kohama M, Miyahara S, Wakisaka S. Long-term enhancement of synaptic transmission induced by veratridine in rat CA3 hippocampal neurons. Neurosci Res, 2001,39(4):463~468.
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[13]Devor M, Wall PD. Cross-excitation in dorsal root ganglia of nerve-injured and intact rats. J Neurophysiol, 1990,64:1733~1745.
[14]Lisney SJW, Devor M. Afterdischarge and interactions among fibers in damaged peripheral nerve in the rat. Brain Res, 1987,415:122~136.
[15]Song XJ, Hu SJ, Greenquist KW, Zhang JM, Lamotte RH. Mechanical and thermal hyperalgesia and ectopic neuronal discharge after compression of dorsal root ganglia. J Neurophysiol, 1999,82:3347~3358.
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[17]Waxmen SG, Cummins TR, Dib-Hajj S, Fjell J, Black JA. Sodium channels, excitability of primary sensory neurons, and the molecular basis of pain. Muscle Nerve, 1999,22:1177~1187.
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[19]Rappaport ZH, Devor M. Trigeminal neuralgia: the role of self-sustaining discharge in the trigeminal ganglion. Pain, 1994,56:127~138.
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关键词：背根节；钠通道；藜芦碱；刺激；触发性振荡
摘要：在大鼠L5背根节浸浴钠通道失活门阻断剂藜芦碱(veratridine), 记录该背根节神经元A类单纤维传入放电。发现: 浸浴藜芦碱(1.8~3 μmol/L)10 min后, 触压皮肤感受野或刺激坐骨神经引起部分静息纤维产生高频放电, 其放电峰峰间期(interspike interval, ISI)形成U字形等型式的振荡, 称之为触发性振荡。刺激脉冲的间隔越大, 触发该振荡所需要的刺激脉冲数也就越多; 不同时程和形式的刺激引起触发性振荡的形式无明显差异; 触发性振荡的后抑制时期一般为30~90 s。另外, 实验还观察到该触发性振荡可由同一神经刺激引起的传入冲动触发。上述结果表明, 用藜芦碱处理可使初级感觉神经元产生一种触发性振荡, 该振荡机制可能与触发痛的发作有关。
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电压依赖性钠通道的活性变化被认为是引起神经元兴奋性异常相关疾病, 如癫痫、 缺血性脑损伤以及痛过敏等的重要原因[1,2]。藜芦碱作为一种钠通道失活门阻断剂, 可使钠通道在静息膜电位水平处于开放状态, 导致神经元的兴奋性显著提高[1,3]。利用藜芦碱已在中枢海马脑片成功地模拟了癫痫样3期段建红等: 藜芦碱致使大鼠背根神经节A类神经元产生触发性振荡生理学报Acta Physiol. Sin.54卷阵发放电, 用以测试抗癫痫药物的效应,并研究其作用机制[1,4]。初级感觉神经元作为感觉信号传入的第一站, 在受到损伤或炎症影响时, 兴奋性往往异常升高, 成为慢性痛信号的“起搏点”。尽管有研究表明该“起搏点”神经元的钠电流显著升高, 钠通道表达上调[5,6], 但是作为调控钠通道活性的关键机构“失活门”, 在受到阻断后可能给初级感觉神经元的兴奋性带来什么影响, 与慢性痛的发生有什么关系, 尚未见报道。本研究局部应用藜芦碱阻断背根节(DRG)神经元的钠通道失活门, 在部分神经元观察到一种触发性振荡现象, 分析了引起触发性振荡的刺激条件与振荡的特征, 并对该振荡与“触发痛”的关系进行了讨论。
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1材料和方法
1.1 动物及手术 30只SD大鼠(200~300 g),雌雄不拘, 由本校实验动物中心提供。在混合麻醉(40 mg/kg,乌拉坦17 g/100 ml, 氯醛糖1 g/100 ml)下, 进行腰部椎板切除术[7], 在L1~L2和L4~L5分别制备两个浴槽。在L4~L5加药槽内, 充分暴露L5背根节, 仔细撕开DRG的被膜。在同侧后肢股部切开皮肤, 暴露坐骨神经, 并在坐骨神经上套上双刺激电极, 将其外周端结扎并切断, 以中断外周感受器的传入冲动。部分动物不做坐骨神经刺激与切断术。在L4~L5加药槽内加入1 ml、 35~37℃的人工脑脊液(artificial cerebrospinal fluid, ACSF)或含有1.8~3 μmol/L 藜芦碱(购自Sigma公司)的ACSF。在L1~L2记录槽内分离L5背根, 并用35~37℃的液体石蜡覆盖。在立体显微镜下, 从L5背根分离神经细束, 把外周端悬挂在白金丝电极上, 在邻近的皮下组织插入参考电极, 引导来自DRG神经元的单根纤维放电, 并在记忆示波器上显示。根据放电的波幅和波形是否相同, 确定是否为单纤维放电[8]。测量刺激诱发单个动作电位的潜伏期, 取完整背根至坐骨神经的标本, 准确测量记录点到刺激点的距离, 两者相除即得此纤维的传导速度。本实验所记录诱发放电的波形为单相峰, 波宽较窄(<1 ms), 其纤维传导速度在3~62.5 m/s范围, 因此所记录的纤维为Aβ和Aδ类纤维。动物体温用数控恒温热板保持在37~38℃之间。
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1.2 放电的记录与处理 放电经VC-11示波器(日本光电公司)显示后通过A/D板或ISI采样板采集放电信号。采用计算机记录DRG神经元的单纤维放电的原始放电图、 动作电位的峰峰间期(ISI)序列, 并显示ISI时序散点图。
1.3 刺激 除了部分动物在保留外周传入的情况下, 试验者以手指触压大鼠后肢L5背根节支配的皮肤感受野外, 大部分动物采用电刺激, 即由刺激器发出的电脉冲通过隔离器刺激坐骨神经。刺激脉冲的参数为: 脉冲幅度20~30 V, 脉冲宽度0.2 ms, 脉冲间隔与脉冲数依实验要求而选定。每次刺激选在前一次触发性振荡结束后2 min进行。
2结果
2.1 背根节神经元的触发性振荡
当向L4-L5加药槽内加入含有1.8~3 μmol/L 藜芦碱的ACSF, 浸浴L5背根节10 min后, 触压L5背根节的皮肤感受野, 可以触发部分静息神经元产生持续数秒至数十秒的高频放电。在散点图上, 其ISI序列由大到小然后又由小到大依次连续变化, 形成U字形或弥散形等型式的振荡[9], 即在振荡波谷处放电密度较高, 波峰处放电密度较低, 称之为触发性振荡。为了便于测量传导速度和控制刺激参数, 采用刺激坐骨神经的方式, 在测试的481根单纤维中有43根(8.9%)记录到触发性振荡, 其潜伏期在5~47 ms, 振荡时程在7~80 s范围, 振荡波谷处的最小ISI范围在2~20 ms (放电密度相当于50~500 Hz)。
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2.2 引起触发性振荡的刺激参数
分别用不同频率的脉冲(波宽为0.2 ms)刺激坐骨神经, 其强度以引起被检测神经纤维产生动作电位为宜。 结果发现, 当刺激的脉冲间隔在10或30 ms时, 30~50个脉冲就可以触发振荡, 对于有的神经元, 1~15个脉冲就能触发振荡。而当刺激脉冲的间隔超过100 ms时, 触发该振荡的脉冲数则需要几百个, 甚至不能触发振荡。
2.3 不同时程和形式刺激引起的触发性振荡
分别用10和30 ms的脉冲间隔刺激坐骨神经, 采用不同脉冲数改变刺激时程触发的振荡形式无明显的不同, 即振荡的频率与时程并不随着刺激脉冲数的增加而增加, 表现在散点图上, 其ISI序列的形状无明显变化。另外, 分别以相同脉冲数与相同时间的周期刺激和短阵刺激都能触发振荡, 两种不同形式刺激触发出来的振荡形式也无明显差异。
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2.4 同神经刺激引起触发性振荡
将刺激坐骨神经诱发的动作电位与触发性振荡的动作电位进行比较, 若两者波形与波幅相同, 则为同神经刺激。在记录到触发性振荡的43根单纤维中, 有9根为同神经刺激的结果。
2.5 触发性振荡的后抑制时期
在触发性振荡结束后30、 60、 90 s, 选用为触发振荡所需最小脉冲数两倍的强度刺激坐骨神经, 结果在7根单纤维, 30 s内不能引起触发性振荡; 在9根单纤维, 60 s内不能引起触发性振荡; 在5根单纤维, 90 s内不能引起触发性振荡, 表明这种触发性振荡的后抑制时期是30~90 s。
3讨论
在中枢神经元上, 致盲鼠视交叉上核的实验表明, 藜芦碱可影响其生理周期起步点的振荡[11]。在海马CA1锥体神经元, 藜芦碱引起癫痫样的阵发放电[1]。在海马CA3神经元上, 藜芦碱还引起了兴奋性突触传递的长时程增强[12]。藜芦碱在中枢神经元引起的这些放电变化, 与我们在DRG神经元观察到的触发性振荡明显不同, 后者除了振荡时程较长(数秒至1~2 min)外, 其产生的条件是外周的传入冲动。另外, 这一触发性振荡与神经瘤模型上的交叉后放电(crossed afterdischarge)[13,14]也不相同。该后放电的脉冲数随刺激的频率和时程而变化, 而我们所记录到的触发性振荡却不随刺激的频率与时程而变化, 表明在初级感觉神经元上观察到的藜芦碱处理后的触发性振荡是一种新的放电时间形式。
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在刺激达到触发性振荡的阈强度后, 振荡的频率和时程并不随着刺激强度的增加而增加。同样, 在刺激脉冲数和刺激时间相同的条件下, 短阵刺激和周期刺激触发的振荡形式也无明显差异。这提示触发性振荡的出现反映了神经元在钠通道失活门阻断后形成的一种内源性机制, 即振荡在触发之后不再依刺激强度和刺激形式而变化。本结果还表明, 同一神经元的外周传入冲动是触发该振荡机制的基本条件, 但并不排除神经元之间可能存在的交叉兴奋作用。所谓的同神经刺激触发振荡并非任何情况下都能记录到, 只有当刺激的强度刚好达到振荡单位的阈值而没有诱发其它单位时, 才能根据刺激诱发动作电位和振荡单位的波形与波幅判断两者是否是同一个单位。但在实验中,往往记录到的是刺激诱发一个复合动作电位或两个不同的动作电位后才触发振荡, 因此同神经刺激触发振荡的例数就比较少。至于这种触发性振荡到底是由同神经刺激引起的还是交叉兴奋的结果, 还需要进一步的研究。
初级感觉神经元兴奋性升高对神经病理性痛的产生具有重要意义[15, 16], 其中异位动作电位的产生与Na+流的升高有关[17, 18]。本文在背根节处浴用藜芦碱阻断Na通道失活门的情况下, 有可能使感觉神经元在静息状态时的Na+流显著增加, 导致兴奋性的异常升高, 形成内在的振荡机制。此时, 刺激外周神经在胞体诱发的振荡放电有可能构成“触发痛”的信号起源。以三叉神经痛为例, 在三叉神经的触发点处做轻微的刺激, 即可在三叉神经节或脑干内迅速“总和”而引起一次疼痛放电的发作。三叉神经痛发作的主要特征是: (1)疼痛可以被非伤害性的触摸刺激诱发; (2)每次发作时间可在数秒钟或1~2 min后骤然停止, 而且疼痛发作呈周期性; (3)疼痛发作后有不应期[19, 20]。本文报道的触发性振荡在触发条件、 放电时程和后抑制时期上与三叉神经痛发作的特征相当近似[19], 提示由藜芦碱阻断钠通道失活门引起的振荡机制可能与“触发痛”的发作有关。
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