胍丁胺对离体大鼠主动脉张力的影响及其受体机制
河北医科大学基础医学研究所生理室；石家庄 050017 李清；何瑞荣
关键词：胍丁胺；α2-肾上腺素能受体；咪唑啉受体
摘要：采用离体血管环灌流方法, 观察了胍丁胺(agmatine, Agm)对大鼠胸主动脉张力的影响, 并探讨其受体机制。实验结果如下: (1) 在苯肾上腺素(PE, 10-6 mol/L)引起血管预收缩的基础上, Agm (10-7~10-2 mol/L) 剂量依赖性地舒张大鼠胸主动脉。(2) 上述舒张反应在去除内皮和应用NOS 抑制剂NG-nitro-L-arginine methyl ester (L-NAME, 0.5 mmol/L) 后依然存在, 提示Agm的舒血管作用为非内皮依赖性, 并无NO的参与。(3) 在高Ca2+ (3 mmol/L)引起血管预收缩的基础上, Agm也可剂量依赖性地舒张大鼠主动脉。(4)预先应用 α2-肾上腺素能受体(α2-adrenergic receptor, α2-AR)和咪唑啉受体(IR)阻断剂idazoxan (10-4 mol/L) 则可完全阻断Agm的上述作用。(5)应用α2-AR拮抗剂yohimbine (10-4 mol/L) 可部分阻断Agm对大鼠主动脉的舒张反应。以上结果表明, Agm对大鼠主动脉血管的舒张作用是由α2-AR和IR共同介导。
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胍丁胺(agmatine, Agm)是一种内源性可乐定置换物质(clonidine displacing substance, CDS),可能被作为一种新型的神经递质或调质[1]。它像可乐定和其类似物一样, 是咪唑啉受体(imidazoline receptor, IR)的激动剂和α2-肾上腺素能受体(α2-adrenergic receptor, α2-AR) 的非儿茶酚胺配基[2]。 中枢神经和心血管系统中均能合成并贮存Agm; 而对心血管活动有重要调节作用的脑干区, 以及外周血管上均存在α2-AR和IR[3]。最近, 我们实验室[4] 和Gao等[5]在麻醉大鼠静注Agm的结果表明, Agm使心肌收缩力减弱, 血管扩张, 血压下降。但Agm对离体血管的作用及其机制目前尚未阐明。本研究旨在观察Agm对大鼠胸主动脉血管的作用, 并探讨其机制。
1材料和方法
1.1 离体血管环灌流实验用河北医科大学实验动物中心提供的Sprague Dawley大鼠 (280~320 g)。 击昏后迅速打开胸腔, 取出胸主动脉放入4℃的Krebs液 (mmol/L: NaCl 120, KCl 5.5, CaCl2 2.5, MgCl2 1.2, NaH2PO4 1.2, NaHCO3 20, EDTA-Na2 0.03, Dextrose 10, pH 7.2~7.4)中。仔细剥除血管周围脂肪和结缔组织, 取长约3~4 mm的血管环, 悬挂在两根平行铂丝上, 置于盛有10 ml Krebs液的37℃恒温浴槽内, 并持续通以95% O2-5% CO2混合气。借助张力换能器 (TB-612T, Nihon Kohden), 在多道生理记录仪 (RM-6000, Nihon Kohden)上记录血管张力变化。用10-6 mol/L的乙酰胆碱 (ACh)观察能否引起血管舒张, 以检验血管内皮的完整性。
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1.2 实验过程和分组
1.2.1 不同浓度Agm对胸主动脉血管环的影响血管环在2 g最适静息张力下平衡1 h后, 以KCl (60 mmol/L)预激, 用37℃的Krebs液冲洗多次至基线, 平衡30 min后加入苯肾上腺素 (phenylephrine, PE; 10-6 mol/L), 待血管收缩稳定后, 每隔2 min向浴槽内依次加入10-7、 10-6、 10-5、 10-4、 10-3、 10-2 mol/L的Agm, 记录血管的张力变化。
1.2.2 去除血管内皮对Agm血管作用的影响用表面粗糙的细塑料条在血管腔内轻巧转动数次以去除内皮。以10-6 mol/L的ACh不再引起舒张反应, 作为去内皮的鉴证。重复1.2.1实验。
1.2.3 NOS抑制剂L-NAME对Agm血管作用的影响分别用内皮完整 (+EC)和去除内皮 (-EC)的血管环, 在PE (10-6 mol/L)引起血管预收缩的基础上, 加入NOS抑制剂NG-nitro-L-arginine methyl ester (L-NAME, 0.5 mmol/L), 15 min后, 每隔2 min向浴槽内依次加入10-7、 10-6、 10-5、 10-4、 10-3、 10-2 mol/L的Agm, 观察血管的张力变化。
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1.2.4 Idazoxan和yohimbine对Agm血管作用的影响采用Rodriguez等[6]的方法, 先将血管环置于Krebs液中, 以2 g最适静息张力下平衡1 h后, 再加入无钙营养液 (mmol/L: NaCl 1.85, KCl 127, MgSO4 1.2, NaH2PO4 1.48, NaHCO3 25, Dextrose 11, pH 7.2~7.4)。在平衡1 h后加入CaCl2 (3 mmol/L)引起血管预收缩的基础上, 每隔2 min向浴槽内依次加入10-7、 10-6、 10-5、 10-4、 10-3、 10-2 mol/L的Agm, 记录血管的张力变化。在上述观察的基础上, 分别在应用Agm (10-7~10-2 mol/L) 前15 min, 加入idazoxan (10-4 mol/L) 或yohimbine (10-4 mol/L), 观察血管的张力变化。
1.3 统计学处理各数据均以10-6 mol/L PE或3 mmol/L CaCl2引起的最大张力为100%, 再计算其张力变化的%。各数据以mean±SE表示。两组间比较采用t检验, 多组间比较利用方差分析, P<0.05 具有显著性差异。
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2结果
2.1 Agm对大鼠主动脉张力的影响 (n=6)
在PE (10-6 mol/L)引起血管预收缩的基础上, PE, phenylephrine (10-6 mol/L). Agm (10-7~10-2 mol/L)剂量依赖性地舒张大鼠主动脉血管环 。
2.2 去除血管内皮对Agm作用的影响 (n=6)
在去除主动脉内皮后, 由PE (10-6 mol/L)引起血管预收缩的强度较内皮完整时有所增加; 在此基础上加入Agm (10-7~10-2 mol/L)时仍呈现剂量依赖性舒张反应 (图 1B), 且与内皮完整时相比无差异 (P>0.05)。
2.3 L-NAME对Agm 舒血管作用的影响 (n=6)
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无论在内皮完整和去除内皮的主动脉环, 在PE (10-6 mol/L)引起血管预收缩的基础上应用L-NAME (0.5 mmol/L), 均不影响Agm所致的舒张反应 。
2.4 Idazoxan和yohimbine对Agm舒血管效应的阻断作用(n=6)
在CaCl2 ?(3 mmol/L)引起血管预收缩的基础上, Agm (10-7~10-2 mol/L)也可剂量依赖性地舒张主动脉血管环。应用α2-AR和IR阻断剂idazoxan (10-4 mol/L)后, Agm (10-7~10-2 mol/L)的上述作用被完全阻断; 而α2-AR阻断剂yohimbine (10-4 mol/L)仅部分阻断Agm对大鼠主动脉的舒血管反应 (图3)。
3讨论
本研究观察到, 在PE或高Ca2+引起血管预收缩的基础上, Agm可剂量依赖性地舒张大鼠主动脉。
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有研究证实, Agm可特异地与α2-AR和IR结合而发挥作用; 而在中枢神经系统以及外周血管上均存在α2-AR和IR[3,7]。Morrissey 和Klahr[8]提出, Agm可与血管内皮细胞表面的IR结合, 引起细胞内Ca2+增加, 进而激活NOS而促使NO生成, 再通过cAMP 系统引起血管舒张。Gonzalez等[9]则认为, Agm可与血管上α2-AR结合而激活NOS使NO合成增加, 进而产生舒血管作用。上述诸学者的实验结果似表明, Agm的舒血管作用是间接通过血管内皮而起作用。在我们的实验中, 无论是内皮完整的还是去除内皮的主动脉环由PE引起预收缩, Agm均引起剂量依赖性舒张反应, 且两组相比无差异 (P>0.05), 提示Agm的舒血管反应为非内皮依赖性的。
有学者报道, Agm可作为NO合成的前体, 且其舒血管作用可完全被NOS抑制剂L-NAME或去除内皮所取消[10]。据此观点, Agm将能增加NO的合成, 引起胞内cGMP增加和钙浓度下降, 进而使血管舒张。然而, Galea等[11]提出Agm是NOS的竞争性抑制剂, 不是NO合成的前体。本实验应用NOS抑制剂L-NAME后, 无论是内皮完整或去除内皮的主动脉环, 均不影响Agm所致的舒血管作用, 说明NO未介导Agm的舒血管作用。这进一步支持Galea等[11]和我们实验室[12]的结果。
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Regunathan等[13]证实, 平滑肌和内皮细胞不仅有α2-AR, 而且有IR, 血管平滑肌上IR的密度是α2-AR的10倍。刺激血管α2-AR, 通过抑制NA释放间接引起平滑肌舒张[14]。此外, 在家兔肺动脉、 主动脉和心脏以及人的肺动脉, 突触前IR介导抑制去甲肾上腺素释放, 从而舒张血管[15]。因此, Agm的舒血管作用似可应用α2-AR阻断剂yohimbine或α2-AR和IR阻断剂idazoxan加以阻断。特别应该指出的是: 我们在实验中为确定Agm舒张反应的受体机制, 避免idazoxan或yohimbine先与PE作用而影响Agm作用的观察, 特意采用了以高Ca2+取代PE引起血管预收缩。结果显示: 在CaCl2引起血管预收缩的基础上, α2-AR和IR阻断剂idazoxan可完全阻断Agm的舒血管反应, 表明此作用由α2-AR和/或IR介导; 应用α2-AR阻断剂yohimbine则可部分阻断Agm对大鼠主动脉血管的舒张反应。因此, 我们认为, Agm的舒血管作用是α2-AR和IR共同介导的。
, http://www.100md.com 综上所述, 在PE或高Ca2+引起预收缩的基础上, Agm可剂量依赖性地舒张大鼠胸主动脉。这一作用由α2-AR和IR共同介导, 且为非内皮依赖性的。
参考文献
[1] Reis DJ, Regunathan S. Agmatine: a novel neurotransmitter? Adv Pharmacol, 1998, 42:645~649.
[2]Li G, Regunathan S, Barrow CJ et al. Agmatine: an endogenous clonidine-displacing substance in the brain. Science, 1994, 263:966-969
[3]Regunathan S, Reis DJ. Imidazoline receptors and their endogenous ligands. Ann Rev Pharmacol Toxicol, 1996, 36:511-544.
, 百拇医药
[4]Li XT (李晓滔), He RR (何瑞荣). Hemodynamic effects of agmatine and its cellular mechanism in anesthetized rats. Acta Physiol Sin (生理学报), 1999, 51(2):229~233 (Chinese, English abstract).
[5]Gao Y, Gumusel B, Koves G et al. Agmatine: a novel endogenous vasodilator substance. Life Sci, 1995, 57:83-86.
[6]Rodriguez J, Garcia de Boto MJ, Hidalgo A. Mechanisms involved in the relaxant effect of estrogens on rat aorta strips. Life Sci， 1996, 58:607-615.
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[7]Regunathan S, Li G, Youngson C et al. Vascular smooth muscle and endothelium express imidazoline receptors and agmatine: a novel endothelial-derived vasoactive agent? FASEB J, 1994, 8:A556.
[8]Morrissey JJ, Klahr S. Agmatine activation of nitric oxide synthase in endothelial cells. Proc Assoc Am Physician, 1997, 109:51-57.
[9]Gonzalez C, Regunathan S, Reis DJ et al. Agmatine, an endogenous modulator of noradrenergic neurotransmission in the rat tail artery. Br J Pharmacol, 1996, 119: 677～684.
, 百拇医药
[10]Ishikawa T, Misonous T, Ikeno M et al. Nwhydroxyagmatine: a novel substance causing endotheliumdependent vasorelaxation. Biochem Biophys Res Commun, 1995, 214:145～151.
[11]Galea E, Regunathan S, Eliopoulos V et al. Inhibition of mammalian nitric oxide synthase by agmatine, an endogenous polyamine formed by decarboxylation of arginine. Biochem J, 1996, 16:247～249.
[12]Li XT, He RR, Su Liu et al. Electrophysiological effects of agmatine on human atrial fibers. Life Sci， 2000, 66:2351～2356.
, 百拇医药
[13]Regunathan S, Youngson C, Raasch W et al. Imidazoline receptors and agmatine in blood vessels: a novel system inhibiting vascular smooth muscle proliferation. J Pharmacol Exp Ther, 1996, 276:1272～1282.
[14]Langer SZ, Hicks PE. Alphaadrenoceptor subtypes in blood vessels: physiology and pharmacology. J Cardiovasc Pharmacol， 1984, 6:S547～S558.
[15]Molderings GJ, Hentrich F, Gthert M. Pharmacological characterization of the imidazoline receptor which mediates inhibition of noradrenaline release in the rabbit pulmonary artery. NaunynSchmiedeberg′s Arch Pharmacol, 1991, 344:630～638., 百拇医药
关键词：胍丁胺；α2-肾上腺素能受体；咪唑啉受体
摘要：采用离体血管环灌流方法, 观察了胍丁胺(agmatine, Agm)对大鼠胸主动脉张力的影响, 并探讨其受体机制。实验结果如下: (1) 在苯肾上腺素(PE, 10-6 mol/L)引起血管预收缩的基础上, Agm (10-7~10-2 mol/L) 剂量依赖性地舒张大鼠胸主动脉。(2) 上述舒张反应在去除内皮和应用NOS 抑制剂NG-nitro-L-arginine methyl ester (L-NAME, 0.5 mmol/L) 后依然存在, 提示Agm的舒血管作用为非内皮依赖性, 并无NO的参与。(3) 在高Ca2+ (3 mmol/L)引起血管预收缩的基础上, Agm也可剂量依赖性地舒张大鼠主动脉。(4)预先应用 α2-肾上腺素能受体(α2-adrenergic receptor, α2-AR)和咪唑啉受体(IR)阻断剂idazoxan (10-4 mol/L) 则可完全阻断Agm的上述作用。(5)应用α2-AR拮抗剂yohimbine (10-4 mol/L) 可部分阻断Agm对大鼠主动脉的舒张反应。以上结果表明, Agm对大鼠主动脉血管的舒张作用是由α2-AR和IR共同介导。
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胍丁胺(agmatine, Agm)是一种内源性可乐定置换物质(clonidine displacing substance, CDS),可能被作为一种新型的神经递质或调质[1]。它像可乐定和其类似物一样, 是咪唑啉受体(imidazoline receptor, IR)的激动剂和α2-肾上腺素能受体(α2-adrenergic receptor, α2-AR) 的非儿茶酚胺配基[2]。 中枢神经和心血管系统中均能合成并贮存Agm; 而对心血管活动有重要调节作用的脑干区, 以及外周血管上均存在α2-AR和IR[3]。最近, 我们实验室[4] 和Gao等[5]在麻醉大鼠静注Agm的结果表明, Agm使心肌收缩力减弱, 血管扩张, 血压下降。但Agm对离体血管的作用及其机制目前尚未阐明。本研究旨在观察Agm对大鼠胸主动脉血管的作用, 并探讨其机制。
1材料和方法
1.1 离体血管环灌流实验用河北医科大学实验动物中心提供的Sprague Dawley大鼠 (280~320 g)。 击昏后迅速打开胸腔, 取出胸主动脉放入4℃的Krebs液 (mmol/L: NaCl 120, KCl 5.5, CaCl2 2.5, MgCl2 1.2, NaH2PO4 1.2, NaHCO3 20, EDTA-Na2 0.03, Dextrose 10, pH 7.2~7.4)中。仔细剥除血管周围脂肪和结缔组织, 取长约3~4 mm的血管环, 悬挂在两根平行铂丝上, 置于盛有10 ml Krebs液的37℃恒温浴槽内, 并持续通以95% O2-5% CO2混合气。借助张力换能器 (TB-612T, Nihon Kohden), 在多道生理记录仪 (RM-6000, Nihon Kohden)上记录血管张力变化。用10-6 mol/L的乙酰胆碱 (ACh)观察能否引起血管舒张, 以检验血管内皮的完整性。
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1.2 实验过程和分组
1.2.1 不同浓度Agm对胸主动脉血管环的影响血管环在2 g最适静息张力下平衡1 h后, 以KCl (60 mmol/L)预激, 用37℃的Krebs液冲洗多次至基线, 平衡30 min后加入苯肾上腺素 (phenylephrine, PE; 10-6 mol/L), 待血管收缩稳定后, 每隔2 min向浴槽内依次加入10-7、 10-6、 10-5、 10-4、 10-3、 10-2 mol/L的Agm, 记录血管的张力变化。
1.2.2 去除血管内皮对Agm血管作用的影响用表面粗糙的细塑料条在血管腔内轻巧转动数次以去除内皮。以10-6 mol/L的ACh不再引起舒张反应, 作为去内皮的鉴证。重复1.2.1实验。
1.2.3 NOS抑制剂L-NAME对Agm血管作用的影响分别用内皮完整 (+EC)和去除内皮 (-EC)的血管环, 在PE (10-6 mol/L)引起血管预收缩的基础上, 加入NOS抑制剂NG-nitro-L-arginine methyl ester (L-NAME, 0.5 mmol/L), 15 min后, 每隔2 min向浴槽内依次加入10-7、 10-6、 10-5、 10-4、 10-3、 10-2 mol/L的Agm, 观察血管的张力变化。
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1.2.4 Idazoxan和yohimbine对Agm血管作用的影响采用Rodriguez等[6]的方法, 先将血管环置于Krebs液中, 以2 g最适静息张力下平衡1 h后, 再加入无钙营养液 (mmol/L: NaCl 1.85, KCl 127, MgSO4 1.2, NaH2PO4 1.48, NaHCO3 25, Dextrose 11, pH 7.2~7.4)。在平衡1 h后加入CaCl2 (3 mmol/L)引起血管预收缩的基础上, 每隔2 min向浴槽内依次加入10-7、 10-6、 10-5、 10-4、 10-3、 10-2 mol/L的Agm, 记录血管的张力变化。在上述观察的基础上, 分别在应用Agm (10-7~10-2 mol/L) 前15 min, 加入idazoxan (10-4 mol/L) 或yohimbine (10-4 mol/L), 观察血管的张力变化。
1.3 统计学处理各数据均以10-6 mol/L PE或3 mmol/L CaCl2引起的最大张力为100%, 再计算其张力变化的%。各数据以mean±SE表示。两组间比较采用t检验, 多组间比较利用方差分析, P<0.05 具有显著性差异。
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2结果
2.1 Agm对大鼠主动脉张力的影响 (n=6)
在PE (10-6 mol/L)引起血管预收缩的基础上, PE, phenylephrine (10-6 mol/L). Agm (10-7~10-2 mol/L)剂量依赖性地舒张大鼠主动脉血管环 。
2.2 去除血管内皮对Agm作用的影响 (n=6)
在去除主动脉内皮后, 由PE (10-6 mol/L)引起血管预收缩的强度较内皮完整时有所增加; 在此基础上加入Agm (10-7~10-2 mol/L)时仍呈现剂量依赖性舒张反应 (图 1B), 且与内皮完整时相比无差异 (P>0.05)。
2.3 L-NAME对Agm 舒血管作用的影响 (n=6)
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无论在内皮完整和去除内皮的主动脉环, 在PE (10-6 mol/L)引起血管预收缩的基础上应用L-NAME (0.5 mmol/L), 均不影响Agm所致的舒张反应 。
2.4 Idazoxan和yohimbine对Agm舒血管效应的阻断作用(n=6)
在CaCl2 ?(3 mmol/L)引起血管预收缩的基础上, Agm (10-7~10-2 mol/L)也可剂量依赖性地舒张主动脉血管环。应用α2-AR和IR阻断剂idazoxan (10-4 mol/L)后, Agm (10-7~10-2 mol/L)的上述作用被完全阻断; 而α2-AR阻断剂yohimbine (10-4 mol/L)仅部分阻断Agm对大鼠主动脉的舒血管反应 (图3)。
3讨论
本研究观察到, 在PE或高Ca2+引起血管预收缩的基础上, Agm可剂量依赖性地舒张大鼠主动脉。
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有研究证实, Agm可特异地与α2-AR和IR结合而发挥作用; 而在中枢神经系统以及外周血管上均存在α2-AR和IR[3,7]。Morrissey 和Klahr[8]提出, Agm可与血管内皮细胞表面的IR结合, 引起细胞内Ca2+增加, 进而激活NOS而促使NO生成, 再通过cAMP 系统引起血管舒张。Gonzalez等[9]则认为, Agm可与血管上α2-AR结合而激活NOS使NO合成增加, 进而产生舒血管作用。上述诸学者的实验结果似表明, Agm的舒血管作用是间接通过血管内皮而起作用。在我们的实验中, 无论是内皮完整的还是去除内皮的主动脉环由PE引起预收缩, Agm均引起剂量依赖性舒张反应, 且两组相比无差异 (P>0.05), 提示Agm的舒血管反应为非内皮依赖性的。
有学者报道, Agm可作为NO合成的前体, 且其舒血管作用可完全被NOS抑制剂L-NAME或去除内皮所取消[10]。据此观点, Agm将能增加NO的合成, 引起胞内cGMP增加和钙浓度下降, 进而使血管舒张。然而, Galea等[11]提出Agm是NOS的竞争性抑制剂, 不是NO合成的前体。本实验应用NOS抑制剂L-NAME后, 无论是内皮完整或去除内皮的主动脉环, 均不影响Agm所致的舒血管作用, 说明NO未介导Agm的舒血管作用。这进一步支持Galea等[11]和我们实验室[12]的结果。
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Regunathan等[13]证实, 平滑肌和内皮细胞不仅有α2-AR, 而且有IR, 血管平滑肌上IR的密度是α2-AR的10倍。刺激血管α2-AR, 通过抑制NA释放间接引起平滑肌舒张[14]。此外, 在家兔肺动脉、 主动脉和心脏以及人的肺动脉, 突触前IR介导抑制去甲肾上腺素释放, 从而舒张血管[15]。因此, Agm的舒血管作用似可应用α2-AR阻断剂yohimbine或α2-AR和IR阻断剂idazoxan加以阻断。特别应该指出的是: 我们在实验中为确定Agm舒张反应的受体机制, 避免idazoxan或yohimbine先与PE作用而影响Agm作用的观察, 特意采用了以高Ca2+取代PE引起血管预收缩。结果显示: 在CaCl2引起血管预收缩的基础上, α2-AR和IR阻断剂idazoxan可完全阻断Agm的舒血管反应, 表明此作用由α2-AR和/或IR介导; 应用α2-AR阻断剂yohimbine则可部分阻断Agm对大鼠主动脉血管的舒张反应。因此, 我们认为, Agm的舒血管作用是α2-AR和IR共同介导的。
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参考文献
[1] Reis DJ, Regunathan S. Agmatine: a novel neurotransmitter? Adv Pharmacol, 1998, 42:645~649.
[2]Li G, Regunathan S, Barrow CJ et al. Agmatine: an endogenous clonidine-displacing substance in the brain. Science, 1994, 263:966-969
[3]Regunathan S, Reis DJ. Imidazoline receptors and their endogenous ligands. Ann Rev Pharmacol Toxicol, 1996, 36:511-544.
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[4]Li XT (李晓滔), He RR (何瑞荣). Hemodynamic effects of agmatine and its cellular mechanism in anesthetized rats. Acta Physiol Sin (生理学报), 1999, 51(2):229~233 (Chinese, English abstract).
[5]Gao Y, Gumusel B, Koves G et al. Agmatine: a novel endogenous vasodilator substance. Life Sci, 1995, 57:83-86.
[6]Rodriguez J, Garcia de Boto MJ, Hidalgo A. Mechanisms involved in the relaxant effect of estrogens on rat aorta strips. Life Sci， 1996, 58:607-615.
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[7]Regunathan S, Li G, Youngson C et al. Vascular smooth muscle and endothelium express imidazoline receptors and agmatine: a novel endothelial-derived vasoactive agent? FASEB J, 1994, 8:A556.
[8]Morrissey JJ, Klahr S. Agmatine activation of nitric oxide synthase in endothelial cells. Proc Assoc Am Physician, 1997, 109:51-57.
[9]Gonzalez C, Regunathan S, Reis DJ et al. Agmatine, an endogenous modulator of noradrenergic neurotransmission in the rat tail artery. Br J Pharmacol, 1996, 119: 677～684.
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[11]Galea E, Regunathan S, Eliopoulos V et al. Inhibition of mammalian nitric oxide synthase by agmatine, an endogenous polyamine formed by decarboxylation of arginine. Biochem J, 1996, 16:247～249.
[12]Li XT, He RR, Su Liu et al. Electrophysiological effects of agmatine on human atrial fibers. Life Sci， 2000, 66:2351～2356.
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[13]Regunathan S, Youngson C, Raasch W et al. Imidazoline receptors and agmatine in blood vessels: a novel system inhibiting vascular smooth muscle proliferation. J Pharmacol Exp Ther, 1996, 276:1272～1282.
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[15]Molderings GJ, Hentrich F, Gthert M. Pharmacological characterization of the imidazoline receptor which mediates inhibition of noradrenaline release in the rabbit pulmonary artery. NaunynSchmiedeberg′s Arch Pharmacol, 1991, 344:630～638., 百拇医药