非NMDA受体参与双相呼气和吸气神经元电活动的调节
第一军医大学生理学教研室；广州 510515 潘秉兴；吴中海*
关键词：非NMDA受体；双相呼气神经元；吸气神经元；放电频率；峰频率；突触输入
摘要：在新生大鼠延髓脑片上同步记录舌下神经根和双相呼气神经元/吸气神经元单位的放电活动, 并在灌流的改良Kreb′s液中先后加以非NMDA受体的激动剂KA和拮抗剂DNQX, 观察对神经元单位放电的影响, 以进一步探讨非NMDA受体在对双相呼气神经元之间交互兴奋和吸气神经元兴奋性突触输入中的作用。结果表明, 使用非NMDA受体激动剂KA以后, 双相呼气神经元的放电频率和峰频率都明显增大, 吸气神经元中期放电的频率和峰频率也显著增大, 而早期和晚期放电的频率无明显改变; 用相应拮抗剂以后, 上述效应明显被抑制。结果提示, 非NMDA受体参与了双相呼气神经元之间的交互兴奋作用, 并且也介导了吸气神经元的兴奋性突触输入。
非NMDA受体是兴奋性氨基酸受体家族中的重要成员之一, 已有大量的实验表明它在调节许多中枢功能中都发挥了重要的作用[1~3]。近年来的一些工作表明, 非NMDA受体在基本呼吸节律的产生和传导中发挥着至关重要的作用。阻断非NMDA受体可以导致基本呼吸节律明显变慢以至最终消失, 但这种作用的具体机制尚未明确[4~7]。同时有研究提示: 在延髓呼吸中枢的神经元中,吸气前神经元之间的交互兴奋可能在基本呼吸节律的产生中发挥着起步作用, 并将产生的呼吸节律传至吸气神经元, 再通过中间神经元或直接传至呼吸相关的运动神经元, 而且双相呼气神经元是吸气前神经元的重要组成部分(约占80%)[8~11]。于是我们推测, 非NMDA受体可能在调节双相呼气和吸气神经元的电活动中起着重要的作用, 为证明上述推论, 我们进行了以下的工作。
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1材料和方法
实验用新生(0~3 d)SD大鼠40只, 仿Suzue[12]方法首先制作离体延髓-脊髓标本,经乙醚深麻醉后,迅速在延髓-脑桥之间横断脑干,去除颅骨及脑桥以上的脑组织,剪开延髓背侧颅骨,小心分离至C1~C2段颈髓,完整保留舌下神经。整个过程均在持续充以95% O2 和5% CO2的改良Kreb′s液(mmol/L: 124 NaCl, 5 KCl, 2.4 CaCl2, 1.3 MgSO4, 26 NaHCO3, 30 glucose, 通以95% O2和5% CO2平衡1 h以上)中进行, 3 min内完成标本制作。迅速将标本移至切片槽内,头端向上,背面倾斜20度朝向刀刃,自闩前700 μm至闩后100 μm切下延髓脑片(含舌下神经根)。迅速将脑片移至灌流槽内,以改良的Kreb′s液4~6 ml/min持续灌流。灌流液pH值为7.35~7.45,温度保持在27~29℃。用内含银丝的吸附电极通以负压吸引舌下神经根,将神经电信号输入BL-310智能型生物信号采集和处理系统进行积分处理。
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稳定记录舌下神经根放电以后, 用内充0.5 mol/L CH3COONa的玻璃微电极(尖端直径1~3 μm, 阻抗5~10 MΩ)作延髓腹外侧区细胞外记录。记录部位: 中线旁开1.5~2.0 mm, 距腹侧表面200~600 μm, 记录点间距100 μm, 每次推进10 μm。将记录到的双相呼气/吸气神经元放电信号经微电极放大器和前置放大器放大, 输入BL-310智能型生物信号采集和处理系统进行记录和直方图处理。
同步记录舌下神经根和双相呼气/吸气神经元放电3 min (包含15~20次呼吸周期)后, 先后在灌流液中加以非 NMDA 受体激动剂 KA 8.0 μmol/L 和DNQX 3.0 μmol/L灌流并记录3 min, 而后将同步放电信号进行相应的处理。
数据均用mean±SE表示。将实验中的KA组与对照组比较, DNQX组与KA组比较。用方差分析作统计学处理, 以P<0.05为有显著性差异。
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2结果
在延髓脑片腹外侧区共记录到99个自发节律性放电的神经元单位, 其中呼吸相关性神经元47个, 非呼吸相关性神经元52个。在呼吸相关性的神经元单位中, 吸气神经元单位11个, 而双相呼气神经元单位7个, 其它呼吸神经元单位29个。
2.1 非NMDA受体激动剂对双相呼气神经元放电活动的影响
在对照灌流时, 双相呼气神经元单位放电的平均峰频率为39.75±5.43次/s, 改用KA灌流3 min后, 峰频率增加到55.14±10.17次/s, 约上升38.72%(P<0.001); 同时, 神经元的放电形式也发生了明显的变化,全程的放电频率显著提高。在其中的两个记录单位, 对照时只表现出全吸气神经元的放电形式, 给予KA灌流后, 则同时表现出双相呼气和全吸气神经元的多单位放电。上述结果能被DNQX明显拮抗。改用DNQX灌流后, 单位放电的峰频率降至39.56±7.45次/s, 全程放电的频率也明显下降。在其中的一个神经元单位, DNQX则不可逆地使双相呼气神经元放电活动消失。
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2.2 非NMDA受体激动剂对吸气神经元放电活动的影响
我们在实验中记录到的11个吸气神经元单位在放电时程上都与舌下神经根保持良好的同步性, 并且其中的9个神经元在放电形式上亦与舌下神经相一致, 呈现快速上升-缓慢下降的形式, 另外2个神经元单位表现出快速上升-快速下降的形式。与作用于双相呼气神经元放电活动相类似, KA灌流后, 吸气神经元放电的峰频率从对照时的40.01±1.10次/s上升到给药后的50.70±1.43次/s, 约上升26.07%(P<0.01)。但KA对神经元放电形式的影响只表现为中期放电的频率有显著提高, 而早期和晚期放电的频率则没有明显的改变。改用DNQX灌流后, 放电的峰频率下降至41.41±0.62次/s, 中期放电的频率也出现明显下降。
3讨论
已有实验在在体和离体动物上对呼吸相关神经元进行了分类[13,14], 结果表明, 对吸气神经元, 无论是放电时程还是放电形式总是与舌下神经及膈神经保持良好的一致性。在成年哺乳动物, 两者都呈缓慢上升-迅速下降的形式。而在新生动物的离体标本上, 两者则成迅速上升-缓慢下降的形式。我们的实验表明, 有些吸气神经元(2/11)的放电形式表现出与舌下神经明显的不一致性, 呈现迅速上升-迅速下降的放电形式。我们推测, 这类全吸气神经元可能在维持吸气神经元之间的交互兴奋中发挥着相应的作用。
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新生大鼠延髓脑片标本近年来被广泛用于研究哺乳动物基本呼吸节律的产生及传导机制。相应的研究结果已经提示, 很多种类的递/调质如谷氨酸、乙酰胆碱、γ-氨基丁酸、甘氨酸、5-羟色胺、P-物质等都参与了呼吸节律的产生和调节[15,16]。谷氨酸受体尤其是非NMDA受体的激活, 对于节律性呼吸冲动的形成和传导有着十分重要的作用[1~3,12,17]。我们的结果提示, 激活或抑制非NMDA受体可以明显改变双相呼气神经的放电频率和放电形式, 甚至在使用非NMDA受体激动剂KA后, 双相呼气神经元和吸气神经元的多单位放电活动被诱发, 而灌流拮抗剂DNQX后, 出现双相呼气神经元放电完全消失, 进一步提示非NMDA受体在基本呼吸节律的产生中起着关键性的作用。
我们的结果也同时表明, 在灌流液中加以非NMDA受体激动剂KA和拮抗剂DNQX可以调整吸气神经元放电的峰频率, 但这种影响程度相对较小, 可能与NMDA受体对吸气神经元影响较大而非NMDA受体对其作用较小有关[18]。并且, 对非NMDA受体的激活或抑制作用只能改变吸气神经元中期的放电形式, 而对早期和晚期的放电无明显影响, 这与以往提出的NMDA受体而不是非NMDA受体决定吸气活动的终止是相一致的[19,20]。由于使用非NMDA受体的激动剂和拮抗剂并不影响吸气神经元早期的放电活动, 我们推测非NMDA受体可能在吸气活动的起始过程中也不发挥明显的作用。
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参考文献
[1]Collingridge CL, Lester BAJ. Excitatory amino acid receptors in the vertebrate central nervous system. Pharmacol Rev, 1989, 40(2):143~210.
[2]Honore T. Excitatory amino acid receptor subtypes and specific antagonists. Med Res Rev， 1989, 9:1~23.
[3]Westbrook GL， Jahr CE. Glutamate receptors in the excitatory neurotransmission. Seminars in the Neurosci, 1989, 1:103~114.
, 百拇医药
[4]Funk GD, Smith JC, Feldman JL. Generation and transmission of respiratory oscillation in medullary slices: role of excitatory amino acids. J Neurophysiol, 1993, 70:1497~1515.
[5]Greer JJ, Smith JC, Feldman JL. Roles of excitatory amino acids in the generation and transmission of respiratory drive in neonatal rat. J Physiol, 1991, 437:727~749.
[6]Liu G, Feldman JL, Smith JC. Excitatory amino acid-mediated transmission of inspiratory drive to phrenic motoneurons. J Neurophysiol, 1990, 64:423~436.
, 百拇医药
[7]Otsuka H, Lindah SGE, Lagercrantz H et al. Effects of NMDA and non-NMDA antagonists on respiratory neurons in the in vitro brainstem-spinal cord preparation of newborn rat. Neurosci Lett, 1994, 171:94~96.
[8]Onimaru H, Arata A， Homma I. Primary respiratory rhythm generator in the medulla of brainstem-spinal cord preparation from newborn rat. Brain Res, 1988, 445:314~324.
[9]Onimaru H, Arata A, Homma I. Firing properties of respiratory rhythm generating neurons in the absence of synaptic transmission in rat medulla in vitro. Exp Brain Res, 1989, 76:530~536.
, http://www.100md.com
[10]Onimaru H, Homma I, Iwatsuki K. Excitation of inspiratory neurons by preinspiratory neurons in rat medulla in vitro. Brain Res Bull, 1992, 29:879~882.
[11]Kashiwagi M, Onimaru H, Homma I. Correlation analysis of respiratory neuron activity in ventrolateral medulla of brainstem-spinal cord preparation isolated from newborn rat. Exp Brain Res, 1993, 95:277~290.
[12]Smith JC, Ellenberger H， Ballanyi K et al. Pre-Btzinger complex: a brainstem region that may generate respiratory rhythm in mammals. Science, 1991, 254:726~729.
, http://www.100md.com
[13]Smith JC, Greer JJ, Liu GS et al. Neural mechanisms generating respiratory pattern in mammalian brain stem-spinal cord in vitro. Spatiotemperal patterns of motor and medullary neuron activity. J Neurophysiol, 1990, 64:1149~1169.
[14]Wu ZH (吴中海), Zhang FT (张枫桐), Xu XY (徐小元). Discharge patterns of respiratory related neurons in the medial areas of nucleus retrofacialis of medulla. Acta Physiol Sin (生理学报), 1997, 49(4):389~394 (Chinese, English abstract).
, 百拇医药
[15]Reckling JC, Feldman JL. Pre-Btzinger complex and pacemaker neurons: Hypothesized site and kernal for respiratory rhythm generation. Annu Rev Physiol, 1998, 60:385~405.
[16]Ballanyi K, Onimaru H, Homma I. Respiratory network function in the isolated brainstem-spinal cord of newborn rats. Prog Neurobiol, 1999, 59:583~634.
[17]Koshiya N, Smith JC. Neuronal pacemaker for breathing visualized in vitro. Nature, 1999, 400:360~363.
, 百拇医药
[18]Krolo M, Stuch EA, Tonkovic-capin M et al. Differential roles of ionotropic glutamate receptors in canine medullary inspiratory neurons of the ventral respiratory group. J Neurophysiol, 1999, 82:60~68.
[19]Foutz AS, Champagnant J, Denavitt-saubie M. N-Methyl-D-aspartate (NMDA) receptors control respiratory off-switch in cat. Neurosci Lett, 1988, 87:221~226.
[20]Pierrefiche O, Foutz AS, Chmpagnat J et al. NMDA and non-NMDA receptors may play distinct roles in timing mechanisms and transmission in the feline network. J Physiol, 1994, 474:509~523., 百拇医药
关键词：非NMDA受体；双相呼气神经元；吸气神经元；放电频率；峰频率；突触输入
摘要：在新生大鼠延髓脑片上同步记录舌下神经根和双相呼气神经元/吸气神经元单位的放电活动, 并在灌流的改良Kreb′s液中先后加以非NMDA受体的激动剂KA和拮抗剂DNQX, 观察对神经元单位放电的影响, 以进一步探讨非NMDA受体在对双相呼气神经元之间交互兴奋和吸气神经元兴奋性突触输入中的作用。结果表明, 使用非NMDA受体激动剂KA以后, 双相呼气神经元的放电频率和峰频率都明显增大, 吸气神经元中期放电的频率和峰频率也显著增大, 而早期和晚期放电的频率无明显改变; 用相应拮抗剂以后, 上述效应明显被抑制。结果提示, 非NMDA受体参与了双相呼气神经元之间的交互兴奋作用, 并且也介导了吸气神经元的兴奋性突触输入。
非NMDA受体是兴奋性氨基酸受体家族中的重要成员之一, 已有大量的实验表明它在调节许多中枢功能中都发挥了重要的作用[1~3]。近年来的一些工作表明, 非NMDA受体在基本呼吸节律的产生和传导中发挥着至关重要的作用。阻断非NMDA受体可以导致基本呼吸节律明显变慢以至最终消失, 但这种作用的具体机制尚未明确[4~7]。同时有研究提示: 在延髓呼吸中枢的神经元中,吸气前神经元之间的交互兴奋可能在基本呼吸节律的产生中发挥着起步作用, 并将产生的呼吸节律传至吸气神经元, 再通过中间神经元或直接传至呼吸相关的运动神经元, 而且双相呼气神经元是吸气前神经元的重要组成部分(约占80%)[8~11]。于是我们推测, 非NMDA受体可能在调节双相呼气和吸气神经元的电活动中起着重要的作用, 为证明上述推论, 我们进行了以下的工作。
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1材料和方法
实验用新生(0~3 d)SD大鼠40只, 仿Suzue[12]方法首先制作离体延髓-脊髓标本,经乙醚深麻醉后,迅速在延髓-脑桥之间横断脑干,去除颅骨及脑桥以上的脑组织,剪开延髓背侧颅骨,小心分离至C1~C2段颈髓,完整保留舌下神经。整个过程均在持续充以95% O2 和5% CO2的改良Kreb′s液(mmol/L: 124 NaCl, 5 KCl, 2.4 CaCl2, 1.3 MgSO4, 26 NaHCO3, 30 glucose, 通以95% O2和5% CO2平衡1 h以上)中进行, 3 min内完成标本制作。迅速将标本移至切片槽内,头端向上,背面倾斜20度朝向刀刃,自闩前700 μm至闩后100 μm切下延髓脑片(含舌下神经根)。迅速将脑片移至灌流槽内,以改良的Kreb′s液4~6 ml/min持续灌流。灌流液pH值为7.35~7.45,温度保持在27~29℃。用内含银丝的吸附电极通以负压吸引舌下神经根,将神经电信号输入BL-310智能型生物信号采集和处理系统进行积分处理。
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稳定记录舌下神经根放电以后, 用内充0.5 mol/L CH3COONa的玻璃微电极(尖端直径1~3 μm, 阻抗5~10 MΩ)作延髓腹外侧区细胞外记录。记录部位: 中线旁开1.5~2.0 mm, 距腹侧表面200~600 μm, 记录点间距100 μm, 每次推进10 μm。将记录到的双相呼气/吸气神经元放电信号经微电极放大器和前置放大器放大, 输入BL-310智能型生物信号采集和处理系统进行记录和直方图处理。
同步记录舌下神经根和双相呼气/吸气神经元放电3 min (包含15~20次呼吸周期)后, 先后在灌流液中加以非 NMDA 受体激动剂 KA 8.0 μmol/L 和DNQX 3.0 μmol/L灌流并记录3 min, 而后将同步放电信号进行相应的处理。
数据均用mean±SE表示。将实验中的KA组与对照组比较, DNQX组与KA组比较。用方差分析作统计学处理, 以P<0.05为有显著性差异。
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2结果
在延髓脑片腹外侧区共记录到99个自发节律性放电的神经元单位, 其中呼吸相关性神经元47个, 非呼吸相关性神经元52个。在呼吸相关性的神经元单位中, 吸气神经元单位11个, 而双相呼气神经元单位7个, 其它呼吸神经元单位29个。
2.1 非NMDA受体激动剂对双相呼气神经元放电活动的影响
在对照灌流时, 双相呼气神经元单位放电的平均峰频率为39.75±5.43次/s, 改用KA灌流3 min后, 峰频率增加到55.14±10.17次/s, 约上升38.72%(P<0.001); 同时, 神经元的放电形式也发生了明显的变化,全程的放电频率显著提高。在其中的两个记录单位, 对照时只表现出全吸气神经元的放电形式, 给予KA灌流后, 则同时表现出双相呼气和全吸气神经元的多单位放电。上述结果能被DNQX明显拮抗。改用DNQX灌流后, 单位放电的峰频率降至39.56±7.45次/s, 全程放电的频率也明显下降。在其中的一个神经元单位, DNQX则不可逆地使双相呼气神经元放电活动消失。
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2.2 非NMDA受体激动剂对吸气神经元放电活动的影响
我们在实验中记录到的11个吸气神经元单位在放电时程上都与舌下神经根保持良好的同步性, 并且其中的9个神经元在放电形式上亦与舌下神经相一致, 呈现快速上升-缓慢下降的形式, 另外2个神经元单位表现出快速上升-快速下降的形式。与作用于双相呼气神经元放电活动相类似, KA灌流后, 吸气神经元放电的峰频率从对照时的40.01±1.10次/s上升到给药后的50.70±1.43次/s, 约上升26.07%(P<0.01)。但KA对神经元放电形式的影响只表现为中期放电的频率有显著提高, 而早期和晚期放电的频率则没有明显的改变。改用DNQX灌流后, 放电的峰频率下降至41.41±0.62次/s, 中期放电的频率也出现明显下降。
3讨论
已有实验在在体和离体动物上对呼吸相关神经元进行了分类[13,14], 结果表明, 对吸气神经元, 无论是放电时程还是放电形式总是与舌下神经及膈神经保持良好的一致性。在成年哺乳动物, 两者都呈缓慢上升-迅速下降的形式。而在新生动物的离体标本上, 两者则成迅速上升-缓慢下降的形式。我们的实验表明, 有些吸气神经元(2/11)的放电形式表现出与舌下神经明显的不一致性, 呈现迅速上升-迅速下降的放电形式。我们推测, 这类全吸气神经元可能在维持吸气神经元之间的交互兴奋中发挥着相应的作用。
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新生大鼠延髓脑片标本近年来被广泛用于研究哺乳动物基本呼吸节律的产生及传导机制。相应的研究结果已经提示, 很多种类的递/调质如谷氨酸、乙酰胆碱、γ-氨基丁酸、甘氨酸、5-羟色胺、P-物质等都参与了呼吸节律的产生和调节[15,16]。谷氨酸受体尤其是非NMDA受体的激活, 对于节律性呼吸冲动的形成和传导有着十分重要的作用[1~3,12,17]。我们的结果提示, 激活或抑制非NMDA受体可以明显改变双相呼气神经的放电频率和放电形式, 甚至在使用非NMDA受体激动剂KA后, 双相呼气神经元和吸气神经元的多单位放电活动被诱发, 而灌流拮抗剂DNQX后, 出现双相呼气神经元放电完全消失, 进一步提示非NMDA受体在基本呼吸节律的产生中起着关键性的作用。
我们的结果也同时表明, 在灌流液中加以非NMDA受体激动剂KA和拮抗剂DNQX可以调整吸气神经元放电的峰频率, 但这种影响程度相对较小, 可能与NMDA受体对吸气神经元影响较大而非NMDA受体对其作用较小有关[18]。并且, 对非NMDA受体的激活或抑制作用只能改变吸气神经元中期的放电形式, 而对早期和晚期的放电无明显影响, 这与以往提出的NMDA受体而不是非NMDA受体决定吸气活动的终止是相一致的[19,20]。由于使用非NMDA受体的激动剂和拮抗剂并不影响吸气神经元早期的放电活动, 我们推测非NMDA受体可能在吸气活动的起始过程中也不发挥明显的作用。
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[11]Kashiwagi M, Onimaru H, Homma I. Correlation analysis of respiratory neuron activity in ventrolateral medulla of brainstem-spinal cord preparation isolated from newborn rat. Exp Brain Res, 1993, 95:277~290.
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[14]Wu ZH (吴中海), Zhang FT (张枫桐), Xu XY (徐小元). Discharge patterns of respiratory related neurons in the medial areas of nucleus retrofacialis of medulla. Acta Physiol Sin (生理学报), 1997, 49(4):389~394 (Chinese, English abstract).
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[16]Ballanyi K, Onimaru H, Homma I. Respiratory network function in the isolated brainstem-spinal cord of newborn rats. Prog Neurobiol, 1999, 59:583~634.
[17]Koshiya N, Smith JC. Neuronal pacemaker for breathing visualized in vitro. Nature, 1999, 400:360~363.
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