结直肠癌手术前后辅助化疗的价值和意义
北京大学临床肿瘤学院;北京肿瘤医院;北京市肿瘤防治研究所 100083 顾晋
关键词：肛肠病
摘要：论文
结直肠癌的发病率在我国以年均4.2%的速度上升[1]，是严重威胁生命的常见的恶性肿瘤之一。尽管外科手术是治疗结直肠癌的主要手段，但根治切除术后总的5年生存率仅为50%左右。可见单纯靠手术切除达到治愈结直肠癌的目的是难以实现的。提高结直肠癌疗效的办法除了尽早发现、诊断和根治手术切除外，手术前、后的综合治疗仍然是防止肿瘤复发和转移的有效方法，特别是对于一些进展期低位直肠癌患者，综合治疗措施尚可起到提高手术切除率和保肛手术成功率以及减少术后复发和转移的作用。结直肠癌手术前后辅助化疗是综合治疗之中重要的方法之一，有着不可替代的作用。
1 5-FU为主的联合化疗
, http://www.100md.com
结直肠癌是对化疗的敏感性相对较低，化疗效果并不令人满意。常用的药物主要包括氟脲嘧啶类、严硝脲类、丝裂霉素MMC、长春新碱VCR和铂类药物。单用药的有效率很少超过20%，因此临床上常采用多种细胞毒药物联合应用以提高疗效。联合用药方案治疗Dukes B、C期病人多能起到不同程度延长生存期的作用，有效率可达12%～50%[2]。临床上常用的治疗结直肠癌的联合用药方案及有效率见表1[3]。
表1 结直肠癌的联合化疗方案及有效率
联合药物
有效率(%)
5-FU+CF
28
5-FU+MeCCNU
21
, 百拇医药
5-FU+MMC+VM-26
52
5-FU+VCR+MeCCNU
43.5
5-FU+MMC+Ara-C
17
5-FU+CF+l-OHP
57
5-FU+CPT-11
27
5-FU+DDP
5～49
, 百拇医药
5-FU+CF+CPT-11
46.8
40余年来氟脲嘧啶(5-FU)做为胃肠癌化学治疗的基本药物沿用至今，在结直肠癌化疗中发挥巨大作用。5-FU单药有效率平均仅为21%。但近年来通过改变其给药方式、给药途径、分子结构以及生物修饰剂的开发应用，使其有效率大大提高。最具代表性的是5-FU的生物修饰剂——醛氢叶酸(Leucovorin,CF)的应用。5-FU注射后在体内活化形成FdUMP，与内源性还原叶酸(5、10-CH2FH4)、胸苷酸化合成酶(TS)形成三联复合物，不易解离，使TS失活，dTMP生成减少。生理状况下CH2FH4量少，对TS的抑制作用弱，当提供外源性醛氢叶酸后，通过在体内转变为CH2FH4，增加在DNA合成过程中三联复合物的结合，抑制TS，阻止DTMP生成，使5-FU抑制DNA合成的作用增强。临床证实LV+5-FU较单药5-FU有效率提高20%。目前最佳剂量方案尚未确定，美国FDA批准应用两种方案：高剂量LV+5-FU(LV：20mg/m2 5-FU:425mg/m2,连续d1～d5)与低剂量LV+5-FU(LV：200mg/m2 5-FU:370mg/m2,连续d1～d5)，两种方案化疗的效果相同，生存率相同。但荟萃分析的结果认为，5-FU+LV较单药d增加有效率，未延长生存期[4].
, 百拇医药
其它5-FU的生物修饰剂还包括干扰素(INF-α)、三甲氧蝶呤(Trimetrexate)等。大量实验结果5-FU+INF治疗大肠癌有效率为25%～40%，但较单药5-FU组毒副作用大，包括白细胞减少、黏膜炎、腹泻、发热、寒战、肌痛等。两组毒副瓜发生率分别为72.1%和61.8%。Trimetrxate使5-FU增效机理是抑制二氢叶酸还原酶和增加5-FU的细胞毒作用。Blanke[5]等采用Trimetixate(110mg/m2)+5-FU+LV方案治疗36例晚期结直肠癌，2例达到CR，有效率50%。主要毒副作用是腹泻。
5-FU传统的给药方法分次推注或静脉滴注，由于5-FU的半衰期很短，属于细胞周期特异笥药物，只作用于细胞周期的S期，与癌细胞接触时间短，抗癌效果差。采用小剂量持续输入的方法，使S期细胞与药有更多的接触机会，对TS抑制时间延长。而且持续输入法采用微型便携式输注泵，给患者带来方便。因此5-FU持续输注 成为近年胃肠癌治疗中的新趋势。1219例结直肠癌的荟萃分析表明：持续滴注比推注有效率高，毒性小，总生存期长，但中位生存时间相同。
, 百拇医药
2 化疗药物新进展
近年来大肠癌人的新药开发、新方案设计成为研究重点，其中CPT-11(Camptothecin)、Xeloda(Capecitabine)、奥沙利铂(Oxaliplatin,L-OHP)及Raltitraxed引起临床上的广泛关注。
CPT-11是特异性DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，通过与拓扑异构酶Ⅰ和DNA形成的复合体稳定结合，特异性抑制DNA重连步骤，引起DNA单链断裂，使DNA产生不可逆损伤。Rougier[6]等随机采用CPT-(300～350mg/m2)和5-FU治疗267例晚期结直肠癌，两组中位生存时间分别为10.8月和8.5月，有显著性差别。另一大宗随机试验比较了CPT-11+5-FU+LV，5-FU+LV，CPT-11多个方案对晚期结直肠癌的治疗效果，有效率分别为51%、29%和30%，对5-FU治疗失败者CPT-11治疗仍有效，除腹泻外，自下而上质量CPT-11组高[7]。
, 百拇医药
奥沙利铂是第三代铂类抗癌药，其化学结构与顺铂不同，可引起链内和链间DNA连结，抑制DNA作用更强。与CDDP无交叉耐药，CDDP治疗失败者用L-OHP仍可有效。与5-FU、CDDP、CTX、TPT、CPT-11等有协同增效作用[8]。L-OHP+5-FU+LV治疗晚期结直肠癌210例，获得50.7%的有效率，对照且只用5-FU+LV，有效率仅为22.3%。另一组90例晚期结直肠癌Ⅱ期试验结果，L-OHP+5-FU+LV有效率58%，中位生存时间15个月。LOHP常见不良外周神经毒性，遇冷加重，可逆。胃肠道反应、骨髓抑制较少。
XelodaJ 是一个新型口服氟嘧啶甲氨酸盐，是5-FU的前体药物。在肿瘤部位转化为5-DFUR最后通过胸苷酸磷酸化酶催化代谢为5-FU，使肿瘤组织中5-FU浓度高于正常组织，发挥更强的抗肿瘤活性，因此，希罗达是一个具有肿瘤选择性的细胞毒药物[9]。Cox等报告605例晚期结直肠癌患者随机分为希罗达治疗组(250mg/m2,3周一疗程)和5-FU+LV(LV：20mg/m2 5-FU:425mg/m2，连续d1~d5，每周一疗程)治疗组，结果两组的总有效率分别为23.2%和15.5%，统计分析有显著性差异(P=0.02)。两组病情无进展存活期(PFS)相似。希罗达组严重的毒副反应为手-足综合征和腹泻，但总的不良反应发生率低于5-FU+LV组[10]。
, 百拇医药
3 术前介入化疗
结直肠癌术前人是辅助化疗的新发展。单独采用术前全身静脉化疗者目前报道甚少，主要通过介入化疗和配合术前放疗使肿块缩小，减轻周围组织黏连，提高中、下段直肠癌保肛手术的成功率。Maurer等[11]对消化道肿瘤区域动脉灌注化疗的研究结果表明：区域动脉灌注化疗，肿瘤边缘化疗药物浓度是全身化疗时的9～68倍，癌细胞在化疗药中暴露程度增加，疗效增强。
北京大学临床肿瘤学院应用术前动脉灌化疗以Seldinger法经股动脉插管至腹腔动脉，按癌肿所在部位选择性插管，回盲部癌肿选择回结肠动脉，升结肠癌选择右结肠动脉，横结肠癌选择结肠中动脉，降结肠癌选左结肠动脉，乙状结肠癌选乙状结肠动脉，直肠癌选直肠上动脉，直肠下段及肛管癌选双侧骼内及直肠上动脉，注射5-FU 1000mg、CDDP80mg、ADM 60mg、MMC 10mg。动脉灌注化疗后可使病人症状减轻，肿块变软、缩小，给手术提供了较大的安全性和可行性。介入化疗后的免疫组化分析显示肿瘤细胞增殖指数减低，Cyclin D1减少[12]，病理观察显示肿瘤细胞均出现了不同程度的细胞核固缩、碎裂，细胞浆凝固、坏死[13]，这些提示术前选择性区域动脉灌注化疗对直肠癌细胞增殖有较明显的抑制作用，可发挥抑制肿瘤生长，促进肿瘤细胞凋亡等治疗作用。这些研究给结直肠癌的辅助化疗开辟了一条新的途径。
, 百拇医药
4 结直肠癌肝转移的化疗
肝脏是结直肠癌的好发转移部位。文献报道，结直肠癌死亡病人尸检中，肝转移率高达60%～71%，结直肠癌病人初诊时大约有15%～25%已有同时性肝脏局部或弥漫性转移[14]，原发灶根治术后发生异时性肝转移者可达40%～60%[15]，而其中仅有5%～10%的肝转移病人可得到肝切除的机会。可见，大多数结直肠癌肝转移病灶的治疗主要靠非手术的方法。全身化疗较为常用，但能否提高一存期尚不能确定。局部化疗是一个较好的方法，因为转移癌的血供大多数来自于肝动脉，局部化疗可使局部药物浓度增高，提高疗效，是目前治疗结直肠部肝转移的主要手段。方法包括：肝动脉灌注疗法，手术肝动脉、门静脉插管法以及术后腹腔化疗等。经肝动脉、门静脉插管法以及术后腹腔化疗等。经肝动脉、门静脉化疗比较理想的药物有FUDR、5-FU、ADM、CDDP、CBP、ADM、HCPT等，一般多采用3～4种药物联合应用，每月一次，连用2～3个月，临床上可使病人得到不同程度的缓解，提高生存质量和生存期。腹腔灌注给药多采用5-FU、CDDP，主要用于T3或T4肿瘤。经腹腔灌注给药70%的化疗药从门静脉入肝，有助于预防结直肠癌肝转移。
对结直肠癌的治疗目前应以综合治疗为主，辅助化疗作为重要的方法之一，能够在术前对肿瘤进行降期，降级，术后进一步消除可能存在的残余癌灶，并预防和转移，对不能手术的肝转移或晚期肿瘤患者可起到缓解症状，延长生命的作用。随着各种新药物，新方法，新技术的应用，一定能够提高结直肠癌的疗效，提高患者的生存期，改善生存质量。, http://www.100md.com
关键词：肛肠病
摘要：论文
结直肠癌的发病率在我国以年均4.2%的速度上升[1]，是严重威胁生命的常见的恶性肿瘤之一。尽管外科手术是治疗结直肠癌的主要手段，但根治切除术后总的5年生存率仅为50%左右。可见单纯靠手术切除达到治愈结直肠癌的目的是难以实现的。提高结直肠癌疗效的办法除了尽早发现、诊断和根治手术切除外，手术前、后的综合治疗仍然是防止肿瘤复发和转移的有效方法，特别是对于一些进展期低位直肠癌患者，综合治疗措施尚可起到提高手术切除率和保肛手术成功率以及减少术后复发和转移的作用。结直肠癌手术前后辅助化疗是综合治疗之中重要的方法之一，有着不可替代的作用。
1 5-FU为主的联合化疗
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结直肠癌是对化疗的敏感性相对较低，化疗效果并不令人满意。常用的药物主要包括氟脲嘧啶类、严硝脲类、丝裂霉素MMC、长春新碱VCR和铂类药物。单用药的有效率很少超过20%，因此临床上常采用多种细胞毒药物联合应用以提高疗效。联合用药方案治疗Dukes B、C期病人多能起到不同程度延长生存期的作用，有效率可达12%～50%[2]。临床上常用的治疗结直肠癌的联合用药方案及有效率见表1[3]。
表1 结直肠癌的联合化疗方案及有效率
联合药物
有效率(%)
5-FU+CF
28
5-FU+MeCCNU
21
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5-FU+MMC+VM-26
52
5-FU+VCR+MeCCNU
43.5
5-FU+MMC+Ara-C
17
5-FU+CF+l-OHP
57
5-FU+CPT-11
27
5-FU+DDP
5～49
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5-FU+CF+CPT-11
46.8
40余年来氟脲嘧啶(5-FU)做为胃肠癌化学治疗的基本药物沿用至今，在结直肠癌化疗中发挥巨大作用。5-FU单药有效率平均仅为21%。但近年来通过改变其给药方式、给药途径、分子结构以及生物修饰剂的开发应用，使其有效率大大提高。最具代表性的是5-FU的生物修饰剂——醛氢叶酸(Leucovorin,CF)的应用。5-FU注射后在体内活化形成FdUMP，与内源性还原叶酸(5、10-CH2FH4)、胸苷酸化合成酶(TS)形成三联复合物，不易解离，使TS失活，dTMP生成减少。生理状况下CH2FH4量少，对TS的抑制作用弱，当提供外源性醛氢叶酸后，通过在体内转变为CH2FH4，增加在DNA合成过程中三联复合物的结合，抑制TS，阻止DTMP生成，使5-FU抑制DNA合成的作用增强。临床证实LV+5-FU较单药5-FU有效率提高20%。目前最佳剂量方案尚未确定，美国FDA批准应用两种方案：高剂量LV+5-FU(LV：20mg/m2 5-FU:425mg/m2,连续d1～d5)与低剂量LV+5-FU(LV：200mg/m2 5-FU:370mg/m2,连续d1～d5)，两种方案化疗的效果相同，生存率相同。但荟萃分析的结果认为，5-FU+LV较单药d增加有效率，未延长生存期[4].
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其它5-FU的生物修饰剂还包括干扰素(INF-α)、三甲氧蝶呤(Trimetrexate)等。大量实验结果5-FU+INF治疗大肠癌有效率为25%～40%，但较单药5-FU组毒副作用大，包括白细胞减少、黏膜炎、腹泻、发热、寒战、肌痛等。两组毒副瓜发生率分别为72.1%和61.8%。Trimetrxate使5-FU增效机理是抑制二氢叶酸还原酶和增加5-FU的细胞毒作用。Blanke[5]等采用Trimetixate(110mg/m2)+5-FU+LV方案治疗36例晚期结直肠癌，2例达到CR，有效率50%。主要毒副作用是腹泻。
5-FU传统的给药方法分次推注或静脉滴注，由于5-FU的半衰期很短，属于细胞周期特异笥药物，只作用于细胞周期的S期，与癌细胞接触时间短，抗癌效果差。采用小剂量持续输入的方法，使S期细胞与药有更多的接触机会，对TS抑制时间延长。而且持续输入法采用微型便携式输注泵，给患者带来方便。因此5-FU持续输注 成为近年胃肠癌治疗中的新趋势。1219例结直肠癌的荟萃分析表明：持续滴注比推注有效率高，毒性小，总生存期长，但中位生存时间相同。
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2 化疗药物新进展
近年来大肠癌人的新药开发、新方案设计成为研究重点，其中CPT-11(Camptothecin)、Xeloda(Capecitabine)、奥沙利铂(Oxaliplatin,L-OHP)及Raltitraxed引起临床上的广泛关注。
CPT-11是特异性DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，通过与拓扑异构酶Ⅰ和DNA形成的复合体稳定结合，特异性抑制DNA重连步骤，引起DNA单链断裂，使DNA产生不可逆损伤。Rougier[6]等随机采用CPT-(300～350mg/m2)和5-FU治疗267例晚期结直肠癌，两组中位生存时间分别为10.8月和8.5月，有显著性差别。另一大宗随机试验比较了CPT-11+5-FU+LV，5-FU+LV，CPT-11多个方案对晚期结直肠癌的治疗效果，有效率分别为51%、29%和30%，对5-FU治疗失败者CPT-11治疗仍有效，除腹泻外，自下而上质量CPT-11组高[7]。
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奥沙利铂是第三代铂类抗癌药，其化学结构与顺铂不同，可引起链内和链间DNA连结，抑制DNA作用更强。与CDDP无交叉耐药，CDDP治疗失败者用L-OHP仍可有效。与5-FU、CDDP、CTX、TPT、CPT-11等有协同增效作用[8]。L-OHP+5-FU+LV治疗晚期结直肠癌210例，获得50.7%的有效率，对照且只用5-FU+LV，有效率仅为22.3%。另一组90例晚期结直肠癌Ⅱ期试验结果，L-OHP+5-FU+LV有效率58%，中位生存时间15个月。LOHP常见不良外周神经毒性，遇冷加重，可逆。胃肠道反应、骨髓抑制较少。
XelodaJ 是一个新型口服氟嘧啶甲氨酸盐，是5-FU的前体药物。在肿瘤部位转化为5-DFUR最后通过胸苷酸磷酸化酶催化代谢为5-FU，使肿瘤组织中5-FU浓度高于正常组织，发挥更强的抗肿瘤活性，因此，希罗达是一个具有肿瘤选择性的细胞毒药物[9]。Cox等报告605例晚期结直肠癌患者随机分为希罗达治疗组(250mg/m2,3周一疗程)和5-FU+LV(LV：20mg/m2 5-FU:425mg/m2，连续d1~d5，每周一疗程)治疗组，结果两组的总有效率分别为23.2%和15.5%，统计分析有显著性差异(P=0.02)。两组病情无进展存活期(PFS)相似。希罗达组严重的毒副反应为手-足综合征和腹泻，但总的不良反应发生率低于5-FU+LV组[10]。
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3 术前介入化疗
结直肠癌术前人是辅助化疗的新发展。单独采用术前全身静脉化疗者目前报道甚少，主要通过介入化疗和配合术前放疗使肿块缩小，减轻周围组织黏连，提高中、下段直肠癌保肛手术的成功率。Maurer等[11]对消化道肿瘤区域动脉灌注化疗的研究结果表明：区域动脉灌注化疗，肿瘤边缘化疗药物浓度是全身化疗时的9～68倍，癌细胞在化疗药中暴露程度增加，疗效增强。
北京大学临床肿瘤学院应用术前动脉灌化疗以Seldinger法经股动脉插管至腹腔动脉，按癌肿所在部位选择性插管，回盲部癌肿选择回结肠动脉，升结肠癌选择右结肠动脉，横结肠癌选择结肠中动脉，降结肠癌选左结肠动脉，乙状结肠癌选乙状结肠动脉，直肠癌选直肠上动脉，直肠下段及肛管癌选双侧骼内及直肠上动脉，注射5-FU 1000mg、CDDP80mg、ADM 60mg、MMC 10mg。动脉灌注化疗后可使病人症状减轻，肿块变软、缩小，给手术提供了较大的安全性和可行性。介入化疗后的免疫组化分析显示肿瘤细胞增殖指数减低，Cyclin D1减少[12]，病理观察显示肿瘤细胞均出现了不同程度的细胞核固缩、碎裂，细胞浆凝固、坏死[13]，这些提示术前选择性区域动脉灌注化疗对直肠癌细胞增殖有较明显的抑制作用，可发挥抑制肿瘤生长，促进肿瘤细胞凋亡等治疗作用。这些研究给结直肠癌的辅助化疗开辟了一条新的途径。
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4 结直肠癌肝转移的化疗
肝脏是结直肠癌的好发转移部位。文献报道，结直肠癌死亡病人尸检中，肝转移率高达60%～71%，结直肠癌病人初诊时大约有15%～25%已有同时性肝脏局部或弥漫性转移[14]，原发灶根治术后发生异时性肝转移者可达40%～60%[15]，而其中仅有5%～10%的肝转移病人可得到肝切除的机会。可见，大多数结直肠癌肝转移病灶的治疗主要靠非手术的方法。全身化疗较为常用，但能否提高一存期尚不能确定。局部化疗是一个较好的方法，因为转移癌的血供大多数来自于肝动脉，局部化疗可使局部药物浓度增高，提高疗效，是目前治疗结直肠部肝转移的主要手段。方法包括：肝动脉灌注疗法，手术肝动脉、门静脉插管法以及术后腹腔化疗等。经肝动脉、门静脉插管法以及术后腹腔化疗等。经肝动脉、门静脉化疗比较理想的药物有FUDR、5-FU、ADM、CDDP、CBP、ADM、HCPT等，一般多采用3～4种药物联合应用，每月一次，连用2～3个月，临床上可使病人得到不同程度的缓解，提高生存质量和生存期。腹腔灌注给药多采用5-FU、CDDP，主要用于T3或T4肿瘤。经腹腔灌注给药70%的化疗药从门静脉入肝，有助于预防结直肠癌肝转移。
对结直肠癌的治疗目前应以综合治疗为主，辅助化疗作为重要的方法之一，能够在术前对肿瘤进行降期，降级，术后进一步消除可能存在的残余癌灶，并预防和转移，对不能手术的肝转移或晚期肿瘤患者可起到缓解症状，延长生命的作用。随着各种新药物，新方法，新技术的应用，一定能够提高结直肠癌的疗效，提高患者的生存期，改善生存质量。, http://www.100md.com