自体骨髓移植CEC预处理方案的临床评价
作者：滕清良 张春梅 李秀兰 孙兆刚 黎爱华
单位：泰安市中心医院 山东泰安 271000
关键词：实体瘤 预处理方案 骨髓移植 自体
山东医药002405 摘要 对10例实体瘤患者采集自体骨髓，28小时内完成预处理，采髓后70小时内回输。观察患者的血象变化和毒副反应。结果：患者的骨髓均受严重抑制，但都获得造血重建，使患者的缓解期和生存期明显延长，生活质量改善；主要毒副反应是胃肠道反应。认为CEC方案是一个毒性小、耐受性好、疗效高的预处理方案。
中图分类号：R738.1；R687.3；R730.53 文献标识码：A
Abstract To study the effectiveness of combination of high-dose cyclophosphamide，etoposide and carboplatin as a conditioning regimen for autologous bone marrow transplantation，10 cases of solid tumor patients accepted ABMT.Bone marrow stem cell(BMSC)were collected and stored.Conditioning regimens were completed in 28 hours.BMSC were retransfused in 70 hours.Result showed although all patients′bone marrow were surpressed，they recoveried.Most of the patients had prolonged duration of the second remission and disease-free survival.It was easy to apply CEC regimen because of its low-toxicity and high-effective.
, 百拇医药
Key Words Solid tumor Conditioning regimen Bone marrow transplantation Aautologous
预处理的目的是尽可能彻底地清除残留在体内的肿瘤细胞，这是自体骨髓移植(ABMT)成功的关键。自1993年以来，我们应用大剂量环磷酰胺、VP-16和卡铂(CEC)方案进行ABMT预处理，取得了非常满意的效果。现报告如下。
1 资料与方法
1.1 病例选择 10例接受ABMT治疗的患者中男6例，女4例，年龄23～60岁，平均43.2岁。其中乳腺癌2例(Ⅳ期T3N1M1术后复发1例，Ⅱb期T2N1M0术后完全缓解1例)，小细胞肺癌3例(ⅢA期T2N2M0复发1例，ⅢB期T2N2M0复发1例，ⅢB期T3N2M0复发1例)，恶性淋巴瘤4例(ⅢA期部分缓解1例，ⅡA期完全缓解1例、复发1例，ⅢB期部分缓解1例)，卵巢癌ⅡA期T2N0M0术后完全缓解1例。
, 百拇医药
1.2 骨髓细胞的采集和保存 采用硬膜外麻醉。双侧髂前上棘多点穿刺抽取骨髓，总量700～1050ml(平均840ml)，有核细胞数为2.4～6.69×109/kg(平均4.29×109/kg)，骨髓贮存在含有肝素的RPIM-1640保养液中，4℃保存56～70小时。
1.3 预处理和骨髓回输 采髓后4小时药浴，进无菌层流病房进行预处理。10例患者均采用CEC方案，即：①环磷酰胺(C)：60mg/kg，-2天，-1天。②VP-16(E)：400mg/m2，-2天，-1天。③卡铂(C)：500mg/m2，-2天，-1天。3种药物28小时内用完，间隔24小时后回输未净化的自体骨髓，回输骨髓细胞数0.87～2.15×109/L，平均1.29×109/L，经台盼蓝拒染试验测定，活细胞回收率70%～90%。
1.4 支持治疗 所有患者均锁骨下静脉插管作为静脉通道。预处理期间，水化碱化尿液(24小时入量5000ml以上，尿pH值>7.0)。骨髓抑制期间，予以静脉高营养，体温>38℃者，给予广谱抗生素和间断输注静脉丙种球蛋白。给予惠尔血或特尔立促进骨髓恢复。均未输血和输注血小板治疗。
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2 结果
2.1 对造血系统的毒性作用和造血系统的恢复 CEC方案对骨髓的毁灭性作用是非常显著的。白细胞达到0的中位数时间为8.9天(7～14天)，伴随着血小板和血红蛋白的下降，血小板最低水平(平均19×109/L)的中位数时间14.5天(11～20天)。中性粒细胞恢复到大于0.5×109/L和1.0×109/L的中位数时间分别是18.2天(14～30天)和22.6天(16～32天)，伴随血小板和血红蛋白的恢复。血象完全恢复中位数时间是36.2天(28～44)天。
2.2 对非造血系统的毒性作用 所有 患者均表现有不同程度的纳差、恶心和呕吐等胃肠道反应，经枢复宁治疗能大大减轻。本组1例为乙型病毒性肝炎表面抗原阳性患者出现肝转氨酶升高，经积极保肝治疗，安全度过危险期。目前尚未发现CEC方案对心脏、肾脏、肺脏和中枢神经系统的明显的毒性作用。
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2.3 缓解期和生存期 3例完全缓解期行ABMT的患者仍处于缓解状态，目前只作随访检查，达到正常人的生活质量。5例复发和部分缓解患者经ABMT治疗，均可达到再次缓解，缓解期5～14个月，生活质量明显提高，生存期明显延长(10～24个月)。1例为恶性淋巴瘤部分缓解，移植后获得完全缓解，因急性肝坏死于ABMT后3个月死亡。
3 讨论
大剂量化疗和放疗加自体干细胞移植支持已经用以治疗实体瘤，尤其用于恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤等[1～5]。但临床实施中仍有相当的失败率，其主要原因是移植相关死亡和复发，而二者都与预处理密切相关。以较小剂量放疗和/或化疗进行预处理时，移植相关死亡率很低，但复发率很高；而加大预处理剂量虽可明显减少复发，但移植死亡相关则明显增加。因此，权衡二者关系，找出合理的剂量及找出新的高效低毒的预处理方案是提高BMT成功率的关键。由于自体骨髓移植造血干细胞(CFu-GM)4℃保存超过72小时，则CFu-GM的回收率明显减少，最好60小时内输注[6]。因此，预处理应在36小时内完成，预处理结束24小时后回输骨髓。国内外学者一直在寻找安全有效的方案，如TBI+环磷酰胺+VP-16作为恶性淋巴瘤的预处理方案，TBI+环磷酰胺作为急性白血病的经典预处理方案，这些方案的处理时间都在72小时以上，无法满足ABMT干细胞保存要求。
, 百拇医药
我院应用CEC作为预处理方案治疗实体瘤(恶性淋巴瘤、乳癌、卵巢癌及小细胞肺癌)共10例。所有病例均在7～14(平均8.9)天骨髓遭到摧毁(白细胞、网织红细胞均为0)，14～30天(平均18.2天)开始恢复造血，28～44天(平均36.2天)达到造血重建。其毒副作用以恶心、呕吐为主，发热常见，患者耐受较好，伴随骨髓恢复，毒副作用逐渐消失，无1例治疗相关死亡。从疗效上看，对于复发和部分缓解的患者，ABMT可以明显延长患者的生存期，且大大改善生活质量，而完全缓解者可以获得长期无病生存。因此我们认为CEC方案为一个毒性小、耐受性好、疗效高的预处理方案。
参考文献
1，D.C.Linch，D.Winfield & A.H.Goldstone，et al.Dose intensification with autologous bone-marrow transplantation in relapsd and resistant hodgkin′s disease：results of a BNLI randomised trial.The Lancet，1993，341：1051.
, http://www.100md.com
2，J.Fleury，M.Legros & P.Colombat，et al.High-dose therapy and autologous bone marrow transplantation in first complete or partial remission for poor prognosis hodgkins′disease.Leukemia and Lymphoma，1996，20：259.
3，R.Fanin，F.Silvestri & A.Geromin，et al.Autologous stem cell transplantation for aggressive non-Hodgkin′slymphomas in first complete or partial remission：a retrospective analysis of the outcome of 52 patients according to the age-adjusted interantional prognostic index.Bone Marrow Transplantation，1998，21：263.(0268-3369/98)
, http://www.100md.com
4，Ternand JP，Ravaud P，and Chevret S，et al.High-dose therapy and autologous peripheral blood stem cell transplantation in multiple myeloma：up-front or rescue treatment？results of a multicerter sequential randomized clinical trial.Blood，1998，92(9)：3131：(0006-4971/98)
5，Vesole DH，Tricot G and Jagannath S，et al.Autotransplants in multiple myeloma：what have we learned？Blood，1996，88：838.(0006-4971/88)
6，Da WM.Intensive chemoradiotherapy and autologous bone marrow transplantation for treatment of patients with advaqnced malignant lymphoma.Bone Marow Transplantation，1987，2：112.(0268-3369/87)
(收稿日期：2000-10-10), http://www.100md.com
单位：泰安市中心医院 山东泰安 271000
关键词：实体瘤 预处理方案 骨髓移植 自体
山东医药002405 摘要 对10例实体瘤患者采集自体骨髓，28小时内完成预处理，采髓后70小时内回输。观察患者的血象变化和毒副反应。结果：患者的骨髓均受严重抑制，但都获得造血重建，使患者的缓解期和生存期明显延长，生活质量改善；主要毒副反应是胃肠道反应。认为CEC方案是一个毒性小、耐受性好、疗效高的预处理方案。
中图分类号：R738.1；R687.3；R730.53 文献标识码：A
Abstract To study the effectiveness of combination of high-dose cyclophosphamide，etoposide and carboplatin as a conditioning regimen for autologous bone marrow transplantation，10 cases of solid tumor patients accepted ABMT.Bone marrow stem cell(BMSC)were collected and stored.Conditioning regimens were completed in 28 hours.BMSC were retransfused in 70 hours.Result showed although all patients′bone marrow were surpressed，they recoveried.Most of the patients had prolonged duration of the second remission and disease-free survival.It was easy to apply CEC regimen because of its low-toxicity and high-effective.
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Key Words Solid tumor Conditioning regimen Bone marrow transplantation Aautologous
预处理的目的是尽可能彻底地清除残留在体内的肿瘤细胞，这是自体骨髓移植(ABMT)成功的关键。自1993年以来，我们应用大剂量环磷酰胺、VP-16和卡铂(CEC)方案进行ABMT预处理，取得了非常满意的效果。现报告如下。
1 资料与方法
1.1 病例选择 10例接受ABMT治疗的患者中男6例，女4例，年龄23～60岁，平均43.2岁。其中乳腺癌2例(Ⅳ期T3N1M1术后复发1例，Ⅱb期T2N1M0术后完全缓解1例)，小细胞肺癌3例(ⅢA期T2N2M0复发1例，ⅢB期T2N2M0复发1例，ⅢB期T3N2M0复发1例)，恶性淋巴瘤4例(ⅢA期部分缓解1例，ⅡA期完全缓解1例、复发1例，ⅢB期部分缓解1例)，卵巢癌ⅡA期T2N0M0术后完全缓解1例。
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1.2 骨髓细胞的采集和保存 采用硬膜外麻醉。双侧髂前上棘多点穿刺抽取骨髓，总量700～1050ml(平均840ml)，有核细胞数为2.4～6.69×109/kg(平均4.29×109/kg)，骨髓贮存在含有肝素的RPIM-1640保养液中，4℃保存56～70小时。
1.3 预处理和骨髓回输 采髓后4小时药浴，进无菌层流病房进行预处理。10例患者均采用CEC方案，即：①环磷酰胺(C)：60mg/kg，-2天，-1天。②VP-16(E)：400mg/m2，-2天，-1天。③卡铂(C)：500mg/m2，-2天，-1天。3种药物28小时内用完，间隔24小时后回输未净化的自体骨髓，回输骨髓细胞数0.87～2.15×109/L，平均1.29×109/L，经台盼蓝拒染试验测定，活细胞回收率70%～90%。
1.4 支持治疗 所有患者均锁骨下静脉插管作为静脉通道。预处理期间，水化碱化尿液(24小时入量5000ml以上，尿pH值>7.0)。骨髓抑制期间，予以静脉高营养，体温>38℃者，给予广谱抗生素和间断输注静脉丙种球蛋白。给予惠尔血或特尔立促进骨髓恢复。均未输血和输注血小板治疗。
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2 结果
2.1 对造血系统的毒性作用和造血系统的恢复 CEC方案对骨髓的毁灭性作用是非常显著的。白细胞达到0的中位数时间为8.9天(7～14天)，伴随着血小板和血红蛋白的下降，血小板最低水平(平均19×109/L)的中位数时间14.5天(11～20天)。中性粒细胞恢复到大于0.5×109/L和1.0×109/L的中位数时间分别是18.2天(14～30天)和22.6天(16～32天)，伴随血小板和血红蛋白的恢复。血象完全恢复中位数时间是36.2天(28～44)天。
2.2 对非造血系统的毒性作用 所有 患者均表现有不同程度的纳差、恶心和呕吐等胃肠道反应，经枢复宁治疗能大大减轻。本组1例为乙型病毒性肝炎表面抗原阳性患者出现肝转氨酶升高，经积极保肝治疗，安全度过危险期。目前尚未发现CEC方案对心脏、肾脏、肺脏和中枢神经系统的明显的毒性作用。
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2.3 缓解期和生存期 3例完全缓解期行ABMT的患者仍处于缓解状态，目前只作随访检查，达到正常人的生活质量。5例复发和部分缓解患者经ABMT治疗，均可达到再次缓解，缓解期5～14个月，生活质量明显提高，生存期明显延长(10～24个月)。1例为恶性淋巴瘤部分缓解，移植后获得完全缓解，因急性肝坏死于ABMT后3个月死亡。
3 讨论
大剂量化疗和放疗加自体干细胞移植支持已经用以治疗实体瘤，尤其用于恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤等[1～5]。但临床实施中仍有相当的失败率，其主要原因是移植相关死亡和复发，而二者都与预处理密切相关。以较小剂量放疗和/或化疗进行预处理时，移植相关死亡率很低，但复发率很高；而加大预处理剂量虽可明显减少复发，但移植死亡相关则明显增加。因此，权衡二者关系，找出合理的剂量及找出新的高效低毒的预处理方案是提高BMT成功率的关键。由于自体骨髓移植造血干细胞(CFu-GM)4℃保存超过72小时，则CFu-GM的回收率明显减少，最好60小时内输注[6]。因此，预处理应在36小时内完成，预处理结束24小时后回输骨髓。国内外学者一直在寻找安全有效的方案，如TBI+环磷酰胺+VP-16作为恶性淋巴瘤的预处理方案，TBI+环磷酰胺作为急性白血病的经典预处理方案，这些方案的处理时间都在72小时以上，无法满足ABMT干细胞保存要求。
, 百拇医药
我院应用CEC作为预处理方案治疗实体瘤(恶性淋巴瘤、乳癌、卵巢癌及小细胞肺癌)共10例。所有病例均在7～14(平均8.9)天骨髓遭到摧毁(白细胞、网织红细胞均为0)，14～30天(平均18.2天)开始恢复造血，28～44天(平均36.2天)达到造血重建。其毒副作用以恶心、呕吐为主，发热常见，患者耐受较好，伴随骨髓恢复，毒副作用逐渐消失，无1例治疗相关死亡。从疗效上看，对于复发和部分缓解的患者，ABMT可以明显延长患者的生存期，且大大改善生活质量，而完全缓解者可以获得长期无病生存。因此我们认为CEC方案为一个毒性小、耐受性好、疗效高的预处理方案。
参考文献
1，D.C.Linch，D.Winfield & A.H.Goldstone，et al.Dose intensification with autologous bone-marrow transplantation in relapsd and resistant hodgkin′s disease：results of a BNLI randomised trial.The Lancet，1993，341：1051.
, http://www.100md.com
2，J.Fleury，M.Legros & P.Colombat，et al.High-dose therapy and autologous bone marrow transplantation in first complete or partial remission for poor prognosis hodgkins′disease.Leukemia and Lymphoma，1996，20：259.
3，R.Fanin，F.Silvestri & A.Geromin，et al.Autologous stem cell transplantation for aggressive non-Hodgkin′slymphomas in first complete or partial remission：a retrospective analysis of the outcome of 52 patients according to the age-adjusted interantional prognostic index.Bone Marrow Transplantation，1998，21：263.(0268-3369/98)
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4，Ternand JP，Ravaud P，and Chevret S，et al.High-dose therapy and autologous peripheral blood stem cell transplantation in multiple myeloma：up-front or rescue treatment？results of a multicerter sequential randomized clinical trial.Blood，1998，92(9)：3131：(0006-4971/98)
5，Vesole DH，Tricot G and Jagannath S，et al.Autotransplants in multiple myeloma：what have we learned？Blood，1996，88：838.(0006-4971/88)
6，Da WM.Intensive chemoradiotherapy and autologous bone marrow transplantation for treatment of patients with advaqnced malignant lymphoma.Bone Marow Transplantation，1987，2：112.(0268-3369/87)
(收稿日期：2000-10-10), http://www.100md.com