白介素在先心病合并肺动脉高压围术期的变化
作者：毛斌 王晓龙 周啸 周其文 韦华 来永强 张红
单位：北京安贞医院心脏外科 100029
关键词：白介素-6；白介素-8；先天性心脏病；肺动脉高压
心肺血管病杂志000210
摘要 探讨白介素-6和白介素-8在先心病围术期变化规律，以及在先心病合并肺动脉高压围术期的变化特点。从1996年9月至1998年1月，将32例左向右分流的先心病患者，分为肺动脉高压组和非肺动脉高压组。比较2组在开放升主动脉后1、2、4、6 h的白介素-6和白介素-8的水平。体外循环后，2组的白介素-6和白介素-8水平均高于术前水平(P<0.05)，而肺动脉高压组的白介素-6和白介素-8高于非肺动脉高压组(P<0.05)。说明体外循环使白介素-6和白介素-8合成增加，合并肺动脉高压者大于无肺动脉高压者。
, 百拇医药
心脏直视手术中，血液与体外循环管道的接触、手术创伤、组织的缺血再灌注损伤、体温的变化、内毒素的释放都可以诱发全身的炎症反应，包括补体、血小板、白细胞的激活，生成内皮素、血栓素、氧自由基、白介素-6、白介素-8、肿瘤坏死因子等炎症介质，这些炎症因子的释放与术后多器官衰竭的发生有密切的关系。先天性心脏病合并肺动脉高压的病人，内皮细胞表面粗糙，微绒毛增加，容易与血小板和白细胞粘附，发生更强烈的体外循环后炎症反应，是肺动脉高压病人围术期死亡率高的重要原因。
临床资料和方法
一、病例资料 从1996年9月至1998年1月，我们选择左向右分流的先心病患者32例，其中合并肺动脉高压的患者16例，无肺动脉高压者16例。全部患者采用芬太尼静脉复合麻醉，在低温体外循环下，进行心内畸型矫治术，全部患者使用美国Sarns 900型体外循环机和膜式氧合器。1.非肺动脉高压组 肺动脉平均压低于2.67kPa(20mmHg)为非肺动脉高压组。患者16例(男女各8例)，年龄7～23岁，平均12.18±5.32岁。单纯室间隔缺损10例，室间隔缺损合并房间隔缺损4例，室间隔缺损合并动脉导管未闭2例。术前肺动脉平均压为2.49kPa(19mmHg)±0.12kPa(0.8mmHg)，全肺阻力2.10±0.33 Wood。2.肺动脉高压组 肺动脉平均压大于6.67kPa(50mmHg)为肺动脉高压组。患者16例(男性9例，女性7例)，年龄7～27岁，平均年龄12.58±5.79岁。术前肺动脉平均压8.93kPa(67mmHg)±2.20kPa(16.5mmHg)，全肺阻力7.85±3.56 Wood。
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二、白介素-6(IL-6)的测定 采用北京北方生物技术研究所的I125放免药盒。分别于麻醉诱导后、开放升主动脉后1 h、2 h、4 h、6 h抽取桡动脉血2ml。
三、白介素-8(IL-8)的测定 采用比利时MEDGENIX公司的酶联免疫试剂盒。取血时间同白介素-6。
结 果
1.手术时间 非肺动脉高压组平均阻断时间68.11±13.46 min，平均转机时间88.53±14.90 min。肺动脉高压组平均阻断时间61.72±10.91 min，平均转机时间为92.21±19.72 min。2组阻断时间和转机时间均无显著性差异。
2.白介素-6 开放升主动脉后1～2 h，白介素-6逐渐升高并达高峰，然后逐渐下降，至开放升主动脉后6 h，基本恢复到术前水平。非肺动脉高压组，在开放升主动脉后2～4 h，其白介素-6水平显著高于麻醉诱导前(P<0.05)。肺动脉高压组，在开放升主动脉后1～2 h，其白介素-6水平非常显著地高于麻醉诱导前(P<0.01)。开放升主动脉后1 h，肺动脉高压组的白介素-6水平显著高于非肺动脉高压组(P<0.05)，见表1。
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表1 围术期IL-6的变化
非肺动脉高压组(pg/ml)
肺动脉高压组(pg/ml)
麻醉诱导前
开放升主动脉后1 h
开放升主动脉后2 h
开放升主动脉后4 h
开放升主动脉后6 h
0.21±0.05
0.28±0.10
0.34±0.15*
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0.30±0.06*
0.25±0.12
0.25±0.09
0.41±0.09*#
0.46±0.15*
0.30±0.08
0.24±0.07
注：* 表示与麻醉诱导前有显著性差异，P<0.05 # 表示肺动脉高压组与非肺动脉高压组有显著性差异，P<0.05
3.白介素-8 开放升主动脉后1～2 h，白介素-8逐渐升高并达高峰，然后逐渐下降，至开放升主动脉后6 h，基本恢复到术前水平。非肺动脉高压组，在开放升主动脉后4 h，其白介素-6水平显著高于麻醉诱导前(P<0.05)。肺动脉高压组，在开放升主动脉后1～4 h，其白介素-8水平非常显著地高于麻醉诱导前(P<0.01)。开放升主动脉后1～6 h，肺动脉高压组的白介素-8水平显著高于非肺动脉高压组(P<0.05)，见表2。
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表2 围术期IL-8的变化
非肺动脉高压组(pg/ml)
肺动脉高压组(pg/ml)
麻醉诱导前
开放升主动脉后1 h
开放升主动脉后2 h
开放升主动脉后4 h
开放升主动脉后6 h
5.42±4.01
26.67±22.29
21.67±14.72*
, 百拇医药
7.50±4.18
4.58±1.02
10.75±9.06
170.80±154.39**#
160.50±166.62*#
44.75±28.47**##
18.00±9.11#
注：* 表示与麻醉诱导前有显著性差异，P<0.05 ** 表示与麻醉诱导前有非常显著性差异，P<0.01 # 表示肺动脉高压组与非肺动脉高压组有显著性差异，P<0.05 ## 表示肺动脉高压组与非肺动脉高压组有非常显著性差异，P<0.01讨 论
, 百拇医药
本世纪80年代，心脏外科的先驱Kirklin[1]提出，心肺转流后，继发于血液与体外循环管道的接触，人体产生了广泛的炎症反应。它的特点是激活补体、激活凝血和纤溶系统、激活激肽释放酶系统。目前，人们进一步研究发现，体外循环可以激活补体、造成组织的缺血再灌注损伤、内毒素的释放，它们进一步促进细胞因子的释放(如IL-6，IL-8)，上述物质又可以激活中性粒细胞、内皮细胞、血小板，使它们产生氧自由基、一氧化氮、内皮素、血小板激活因子、花生四烯酸代谢产物和蛋白酶等物质，产生体外循环后炎症反应，造成组织损伤和多器官衰竭[2]。
本研究的结果表明，开放升主动脉后2～4 h的白介素-6水平显著高于麻醉诱导前；开放升主动脉后1～4 h的白介素-8水平显著高于麻醉诱导前，说明体外循环可以使白介素-6和白介素-8合成增加。白介素-6和白介素-8在细胞浆内无储存，从合成到释放约需2小时[3]，与本研究结果相符。白介素-6和白介素-8的高峰出现在开放升主动脉后1～2 h，然后迅速下降，开放升动脉后6 h基本恢复到术前水平。
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内皮细胞是白介素-6和白介素-8合成的重要产地，所以内皮细胞的功能状态对白介素-6和白介素-8的合成有显著影响。本研究结果表明，体外循环后，先心病合并肺动脉高压的患者合成白介素-6和白介素-8的水平显著高于非肺动脉高压的患者。这是由先天性心脏病合并肺动脉高压的肺血管病变的特点决定的。合并肺动脉高压的患者，肺血管肌层肥厚，内皮细胞表面呈绳索织物样，细胞之间的嵴深而弯曲，细胞表面的微绒毛增多，使内皮细胞表面粗糙，容易与血小板和内皮细胞粘附[4，5]。另外，肺动脉高压的病人，肺血管内皮细胞对缺血缺氧十分敏感，胞浆内粗面内质网增 加。在缺血缺氧刺激下能迅速合成炎症介质，加速白细胞和血小板的聚集。
白介素-8能增加中性粒细胞上的粘附分子的表达，是强大的白细胞趋化因子，促进中性粒细胞的浸润[6]，促进白细胞释放氧自由基和蛋白水解酶。白介素-8与体外循环后白细胞隔离在肺循环，并造成组织损伤有密切关系，注射白介素-8可以诱导白细胞在肺内存留。白介素-8抗体可以抑制白细胞的浸润，阻止白细胞介导的肺损伤[7]。 先天性心脏病合并肺动脉高压的病人体外循环后肺内白细胞浸润要比非肺动脉高压的病人严重，并且可见肺血管内皮细胞脱落，甚至部分小血管内皮细胞完全丢失，肺毛细血管被白细胞、红细胞、纤维组织堵塞，而在非肺动脉高压的患者中却见不到这种现象，其内皮细胞仍保持完整。合并肺动脉高压的患者，在体外循环后，其合成白介素-8的水平显著高于非肺动脉高压的患者，从而促进白细胞对肺组织的浸润，造成肺损伤，表现为术后的低氧血症、肺顺应性下降、气道阻力增加。白介素-6反映组织损伤程度，它导致发热、白细胞增多、负氮平衡、增加血管通透性，增加合成肝脏急性反应蛋白[8]。本研究表明，合并肺动脉高压的患者，体外循环后白介素-6显著高于非肺动脉高压的患者，说明合并肺动脉高压的患者在体外循环后，其组织损伤程度可能大于非肺动脉高压的患者。
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总之，白介素-6和白介素-8在体外循环后显著增加，合并肺动脉高压的患者，其升高的程度高于非肺动脉高压的患者，说明合并肺动脉高压的患者在体外循环后产生强烈的体外循环后炎症反应，并且与术后呼吸功能的衰竭可能有密切关系。
参考文献
1，Kirklin Jk,Westaby S,Blackstone EH,et al.Complement and the damaging effects of cardiopulmonary bypass.J Thorac Cardiovasc Surg，1983,86:845～857.
2，Wan S,LeClerc JL,Vincent JL.Inflammatory response to cardiopulmonary bypsss:Mechanisms involved and possible therapeutic strategies.Chest，1997,112:676～692.
, http://www.100md.com
3，Moat NE,Rebuck N,Shore DF,et al.Humoral and cellular activation in a simulated extracorporeal circuit.Ann Thorac Surg，1993,56:1509～1514.
4，Heath D,smith P.Electron microscopy of hypertensive pulmonary vascular disease.Br J Dis Chest，1983,77:1.
5，Meyrick B,Brid L.Ultrastructual finding in lung biopsy matrial from children with congenital heart defects.Am J Pathol，1980,101:527.
6，Huber AR,Kunkel SL,Todd RF,et al.Regulation of transendothelial neutrophil migration by endogenous interleukin-8.Science，1991,254:99～102.
, 百拇医药
7，Sekido N,Mukaida N,Harada A,et al.Prevention of lung reperfusion injury in rabbits by a monoclonal antibody against interleukin-8.Nature，1993,365:654～657.
8，Butler J,Chong GL,Baigrie RJ,et al.Cytokine response to cardiopulmonary bypass with membrane and bubble oxygenation.Ann Thorac Surg,1992,53:833～838.
收稿日期：1999-08-27, 百拇医药
单位：北京安贞医院心脏外科 100029
关键词：白介素-6；白介素-8；先天性心脏病；肺动脉高压
心肺血管病杂志000210
摘要 探讨白介素-6和白介素-8在先心病围术期变化规律，以及在先心病合并肺动脉高压围术期的变化特点。从1996年9月至1998年1月，将32例左向右分流的先心病患者，分为肺动脉高压组和非肺动脉高压组。比较2组在开放升主动脉后1、2、4、6 h的白介素-6和白介素-8的水平。体外循环后，2组的白介素-6和白介素-8水平均高于术前水平(P<0.05)，而肺动脉高压组的白介素-6和白介素-8高于非肺动脉高压组(P<0.05)。说明体外循环使白介素-6和白介素-8合成增加，合并肺动脉高压者大于无肺动脉高压者。
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心脏直视手术中，血液与体外循环管道的接触、手术创伤、组织的缺血再灌注损伤、体温的变化、内毒素的释放都可以诱发全身的炎症反应，包括补体、血小板、白细胞的激活，生成内皮素、血栓素、氧自由基、白介素-6、白介素-8、肿瘤坏死因子等炎症介质，这些炎症因子的释放与术后多器官衰竭的发生有密切的关系。先天性心脏病合并肺动脉高压的病人，内皮细胞表面粗糙，微绒毛增加，容易与血小板和白细胞粘附，发生更强烈的体外循环后炎症反应，是肺动脉高压病人围术期死亡率高的重要原因。
临床资料和方法
一、病例资料 从1996年9月至1998年1月，我们选择左向右分流的先心病患者32例，其中合并肺动脉高压的患者16例，无肺动脉高压者16例。全部患者采用芬太尼静脉复合麻醉，在低温体外循环下，进行心内畸型矫治术，全部患者使用美国Sarns 900型体外循环机和膜式氧合器。1.非肺动脉高压组 肺动脉平均压低于2.67kPa(20mmHg)为非肺动脉高压组。患者16例(男女各8例)，年龄7～23岁，平均12.18±5.32岁。单纯室间隔缺损10例，室间隔缺损合并房间隔缺损4例，室间隔缺损合并动脉导管未闭2例。术前肺动脉平均压为2.49kPa(19mmHg)±0.12kPa(0.8mmHg)，全肺阻力2.10±0.33 Wood。2.肺动脉高压组 肺动脉平均压大于6.67kPa(50mmHg)为肺动脉高压组。患者16例(男性9例，女性7例)，年龄7～27岁，平均年龄12.58±5.79岁。术前肺动脉平均压8.93kPa(67mmHg)±2.20kPa(16.5mmHg)，全肺阻力7.85±3.56 Wood。
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二、白介素-6(IL-6)的测定 采用北京北方生物技术研究所的I125放免药盒。分别于麻醉诱导后、开放升主动脉后1 h、2 h、4 h、6 h抽取桡动脉血2ml。
三、白介素-8(IL-8)的测定 采用比利时MEDGENIX公司的酶联免疫试剂盒。取血时间同白介素-6。
结 果
1.手术时间 非肺动脉高压组平均阻断时间68.11±13.46 min，平均转机时间88.53±14.90 min。肺动脉高压组平均阻断时间61.72±10.91 min，平均转机时间为92.21±19.72 min。2组阻断时间和转机时间均无显著性差异。
2.白介素-6 开放升主动脉后1～2 h，白介素-6逐渐升高并达高峰，然后逐渐下降，至开放升主动脉后6 h，基本恢复到术前水平。非肺动脉高压组，在开放升主动脉后2～4 h，其白介素-6水平显著高于麻醉诱导前(P<0.05)。肺动脉高压组，在开放升主动脉后1～2 h，其白介素-6水平非常显著地高于麻醉诱导前(P<0.01)。开放升主动脉后1 h，肺动脉高压组的白介素-6水平显著高于非肺动脉高压组(P<0.05)，见表1。
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表1 围术期IL-6的变化
非肺动脉高压组(pg/ml)
肺动脉高压组(pg/ml)
麻醉诱导前
开放升主动脉后1 h
开放升主动脉后2 h
开放升主动脉后4 h
开放升主动脉后6 h
0.21±0.05
0.28±0.10
0.34±0.15*
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0.30±0.06*
0.25±0.12
0.25±0.09
0.41±0.09*#
0.46±0.15*
0.30±0.08
0.24±0.07
注：* 表示与麻醉诱导前有显著性差异，P<0.05 # 表示肺动脉高压组与非肺动脉高压组有显著性差异，P<0.05
3.白介素-8 开放升主动脉后1～2 h，白介素-8逐渐升高并达高峰，然后逐渐下降，至开放升主动脉后6 h，基本恢复到术前水平。非肺动脉高压组，在开放升主动脉后4 h，其白介素-6水平显著高于麻醉诱导前(P<0.05)。肺动脉高压组，在开放升主动脉后1～4 h，其白介素-8水平非常显著地高于麻醉诱导前(P<0.01)。开放升主动脉后1～6 h，肺动脉高压组的白介素-8水平显著高于非肺动脉高压组(P<0.05)，见表2。
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表2 围术期IL-8的变化
非肺动脉高压组(pg/ml)
肺动脉高压组(pg/ml)
麻醉诱导前
开放升主动脉后1 h
开放升主动脉后2 h
开放升主动脉后4 h
开放升主动脉后6 h
5.42±4.01
26.67±22.29
21.67±14.72*
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7.50±4.18
4.58±1.02
10.75±9.06
170.80±154.39**#
160.50±166.62*#
44.75±28.47**##
18.00±9.11#
注：* 表示与麻醉诱导前有显著性差异，P<0.05 ** 表示与麻醉诱导前有非常显著性差异，P<0.01 # 表示肺动脉高压组与非肺动脉高压组有显著性差异，P<0.05 ## 表示肺动脉高压组与非肺动脉高压组有非常显著性差异，P<0.01讨 论
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本世纪80年代，心脏外科的先驱Kirklin[1]提出，心肺转流后，继发于血液与体外循环管道的接触，人体产生了广泛的炎症反应。它的特点是激活补体、激活凝血和纤溶系统、激活激肽释放酶系统。目前，人们进一步研究发现，体外循环可以激活补体、造成组织的缺血再灌注损伤、内毒素的释放，它们进一步促进细胞因子的释放(如IL-6，IL-8)，上述物质又可以激活中性粒细胞、内皮细胞、血小板，使它们产生氧自由基、一氧化氮、内皮素、血小板激活因子、花生四烯酸代谢产物和蛋白酶等物质，产生体外循环后炎症反应，造成组织损伤和多器官衰竭[2]。
本研究的结果表明，开放升主动脉后2～4 h的白介素-6水平显著高于麻醉诱导前；开放升主动脉后1～4 h的白介素-8水平显著高于麻醉诱导前，说明体外循环可以使白介素-6和白介素-8合成增加。白介素-6和白介素-8在细胞浆内无储存，从合成到释放约需2小时[3]，与本研究结果相符。白介素-6和白介素-8的高峰出现在开放升主动脉后1～2 h，然后迅速下降，开放升动脉后6 h基本恢复到术前水平。
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内皮细胞是白介素-6和白介素-8合成的重要产地，所以内皮细胞的功能状态对白介素-6和白介素-8的合成有显著影响。本研究结果表明，体外循环后，先心病合并肺动脉高压的患者合成白介素-6和白介素-8的水平显著高于非肺动脉高压的患者。这是由先天性心脏病合并肺动脉高压的肺血管病变的特点决定的。合并肺动脉高压的患者，肺血管肌层肥厚，内皮细胞表面呈绳索织物样，细胞之间的嵴深而弯曲，细胞表面的微绒毛增多，使内皮细胞表面粗糙，容易与血小板和内皮细胞粘附[4，5]。另外，肺动脉高压的病人，肺血管内皮细胞对缺血缺氧十分敏感，胞浆内粗面内质网增 加。在缺血缺氧刺激下能迅速合成炎症介质，加速白细胞和血小板的聚集。
白介素-8能增加中性粒细胞上的粘附分子的表达，是强大的白细胞趋化因子，促进中性粒细胞的浸润[6]，促进白细胞释放氧自由基和蛋白水解酶。白介素-8与体外循环后白细胞隔离在肺循环，并造成组织损伤有密切关系，注射白介素-8可以诱导白细胞在肺内存留。白介素-8抗体可以抑制白细胞的浸润，阻止白细胞介导的肺损伤[7]。 先天性心脏病合并肺动脉高压的病人体外循环后肺内白细胞浸润要比非肺动脉高压的病人严重，并且可见肺血管内皮细胞脱落，甚至部分小血管内皮细胞完全丢失，肺毛细血管被白细胞、红细胞、纤维组织堵塞，而在非肺动脉高压的患者中却见不到这种现象，其内皮细胞仍保持完整。合并肺动脉高压的患者，在体外循环后，其合成白介素-8的水平显著高于非肺动脉高压的患者，从而促进白细胞对肺组织的浸润，造成肺损伤，表现为术后的低氧血症、肺顺应性下降、气道阻力增加。白介素-6反映组织损伤程度，它导致发热、白细胞增多、负氮平衡、增加血管通透性，增加合成肝脏急性反应蛋白[8]。本研究表明，合并肺动脉高压的患者，体外循环后白介素-6显著高于非肺动脉高压的患者，说明合并肺动脉高压的患者在体外循环后，其组织损伤程度可能大于非肺动脉高压的患者。
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总之，白介素-6和白介素-8在体外循环后显著增加，合并肺动脉高压的患者，其升高的程度高于非肺动脉高压的患者，说明合并肺动脉高压的患者在体外循环后产生强烈的体外循环后炎症反应，并且与术后呼吸功能的衰竭可能有密切关系。
参考文献
1，Kirklin Jk,Westaby S,Blackstone EH,et al.Complement and the damaging effects of cardiopulmonary bypass.J Thorac Cardiovasc Surg，1983,86:845～857.
2，Wan S,LeClerc JL,Vincent JL.Inflammatory response to cardiopulmonary bypsss:Mechanisms involved and possible therapeutic strategies.Chest，1997,112:676～692.
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3，Moat NE,Rebuck N,Shore DF,et al.Humoral and cellular activation in a simulated extracorporeal circuit.Ann Thorac Surg，1993,56:1509～1514.
4，Heath D,smith P.Electron microscopy of hypertensive pulmonary vascular disease.Br J Dis Chest，1983,77:1.
5，Meyrick B,Brid L.Ultrastructual finding in lung biopsy matrial from children with congenital heart defects.Am J Pathol，1980,101:527.
6，Huber AR,Kunkel SL,Todd RF,et al.Regulation of transendothelial neutrophil migration by endogenous interleukin-8.Science，1991,254:99～102.
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7，Sekido N,Mukaida N,Harada A,et al.Prevention of lung reperfusion injury in rabbits by a monoclonal antibody against interleukin-8.Nature，1993,365:654～657.
8，Butler J,Chong GL,Baigrie RJ,et al.Cytokine response to cardiopulmonary bypass with membrane and bubble oxygenation.Ann Thorac Surg,1992,53:833～838.
收稿日期：1999-08-27, 百拇医药