高血压病患者细胞环核苷酸与循环血管活性物质的关系*
作者：商黔惠 王丕荣 李正非 许官学 姜黔峰 杨垒
单位：商黔惠 王丕荣 许官学 姜黔峰 杨垒：遵义医学院附属第一医院心内科，李正非：核医学科，遵义563003
关键词：高血压；肽类；去甲肾上腺素；环核苷酸
高血压杂志990416
摘要 目的：探讨环核苷酸与血管活性物质与高血压病的关系。
方法：观察107例高血压病患者和30例正常人淋巴细胞环核苷酸和血浆多种血管活性物质变化，其中31例高血压病患者服依那普利24周后复查各项指标。
结果：高血压病患者淋巴细胞环磷酸腺苷(cAMP)和环磷酸鸟苷(cGMP)高于对照组(P<0.01)；血浆内皮素(ET)、血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)、去甲肾上腺素(NE)、内源性洋地黄物质(EDLS)和心钠素(ANP)增高并与cAMP呈正相关，ANP与cGMP呈正相关(P<0.05～P<0.01);依那普利干预后，上述指标均低于治疗前(P<0.05～P<0.01))。
, http://www.100md.com
结论：细胞环核苷酸含量升高可能部分与循环多种血管活性物质水平增高有关，其相互作用改变可能参与高血压病的发病过程。
要点：高血压患者血管活性因子包括血ET，AngⅡ,NE，内源性类地高辛物质(EDLS)及心钠素(ANP)均有不同程度升高。环核苷酸在机体内有重要生理作用；经过对患者淋巴细胞cAMP及cGMP的测定，本文证实高血压患者的cAMP及cGMP呈现升高现象，并随高血压的依那普利的6个月治疗后，cAMP及cGMP随高血压患者的血管活性物质的下降而下降。
中图分类号：R544.1；Q52；Q516 文献标识码：A
文章编号：1006-2866(1999)04-0329-03
Intracellular Cyclic Nucleotides and Circulating Vasoactive Substancs in Patients with Essential Hypertension
, 百拇医药
SHANG Qianhui1, WANG Pirong1, LI Zhengfei2, XU Guanxue1,JIANG Qiangfeng1,YANG Lei1
(1.Department of Cardiology, 2.Department of Nuclear Medicine, First Affiliated Hospital, Zunyi Medical College, Zunyi 563003)
ABSTRACT Aim:To study the relationship between intracellular cyclic-nucleotides and circulating vasoactive substances in patients with essential hypertension (EH).
, 百拇医药
Methods：Plasma endothelin (ET), angiotensionⅡ(Ang Ⅱ), Norepinephrine (NE), endogenous digitalis-like substances(EDLS) and atrial natriuretic peptide (ANP) were determined, lymphocytic cGMP and cAMP were also measured in 107 EH patients and 30 normal subjects, and 31 EH patients wre examined before and after enalapril treatment.
Results：In EH patients, plasma ET, AngⅡ, EDLS, NE and ANP were all higher, lymphocytic cyclic adenosine 3',5'-monophosphate (cAMP) and cyclic guanosine 3',5'-monophosphate(cGMP) were higher significantly than those in normal controls (P<0.01,respectively). After the enalapril treatment,these parameters were decreased significantly compared with before treatment. ET, AngⅡ, NE, EDLS and ANP were correlated positively with cAMP, but ANP was correlated positively with cGMP (P<0.05～P<0.01).
, 百拇医药
Conclusions: The increased cAMP and cGMP in the cells might be in part related to the increase of ET, AngⅡ, NE, EDLS and ANP.
Key Words; hypertension; cyclic nucleotides; peptides; norepinephrine
环核苷酸对调节心血管系统的生理功能及与高血压等病的发生具有重要作用[1]。基础研究发现，环核苷酸能扩血管、抑制血管平滑肌细胞(VSMC)增生，影响血管活性物质的生物学效应[2～5]。但在人类高血压发病过程中，环核苷酸含量变化及其与血管活性物质的关系鲜有报道。血管紧张素转换酶抑制剂能减少循环和组织中内皮素(ET)、血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)、和去甲肾上腺素(NE)等多种血管活性物质的生成和释放[6～7]。本文通过观察高血压病患者淋巴细胞环核苷酸和血浆多种血管活性物质的变化，借助依那普利干预，旨在探讨细胞环核苷酸含量变化与循环血管活性物质与高血压的关系。
, 百拇医药
MATERIALS AND METHODS
1 对象：高血压病组107例，男58例，女49例，平均年龄55.8±6.3岁，体重指数24.9±3.4 kg/m2, 血压164±17/99±7 mmHg，病程1～38年。皆符合1978年WHO的高血压诊断标准，其中临界高血压21例，I期36例，Ⅱ期32例，Ⅲ期18例。根据1988年美国JNC对高血压舒张压水平分类：轻度高血压78例，中度27例，重度2例。所有病例经临床和实验室检查剔除继发性高血压及其他慢性疾病。正常对照组30例，男17例，女13例，平均年龄55.2±6.7岁，体重指数23.8±2.8 kg/m2，血压117±10/76±6 mmHg。两组年龄、性别比率和体重指数差异无显著性意义。
2 方法：停用降压药2周，实验前一天禁用茶叶、咖啡和香烟等，禁食12～14小时，于上午8～9点由专人用标准台式水银柱血压计测量休息30分钟后坐位右侧肱动脉血压、连续测量3次取平均值，收缩压和舒张压分别以Korotkoff 's第Ⅰ和第Ⅴ音为准。同时肘静脉采血，分离血浆置-70℃保存。血浆ET、AngⅡ、内源性洋地黄物质(EDLS)和心钠素(ANP)测定采用放射免疫法，药盒为北京东亚和北方免疫试剂研究所产品；血浆NE采用改良荧光法[6，8]，标准品为美国Fluka进口纯品。淋巴细胞环磷酸腺苷(cAMP)和环磷酸鸟苷(cGMP)测定采用放射免疫法，分离淋巴细胞、将其悬浮液置细胞超声破碎器上振荡(60 W，15 s)，显微镜下观察细胞全部破碎，经无水乙醇抽提、60℃水浴吹干，用上海中医药大学核医学研究室提供的药盒按说明书进行测定。随机选择31例高血压病患者服用依那普利2.5～15.0 mg/d ，2～4周随诊一次，控制血压在正常或接近正常水平，随访期间停用其他降压药物，治疗6月后由原来的观察者复查上述指标，各指标测定经方法学检验符合要求，同时制备质控血清进行内部质量控制。
, 百拇医药
3 统计学处理：数据以均数±标准差(
±s)表示。采用F或近似F检验、t检验和直线相关分析。双侧检验，P<0.05为差异有显著性。
RESULTS
1 环核苷酸和血管活性物质改变及依那普利干预：高血压病患者淋巴细胞cAMP和cGMP高于对照组(P<0.01)，血浆ET、AngⅡ、NE、EDLS和ANP高于对照组(P<0.01)。依那普利干预后，上述参数均明显低于治疗前(P<0.05～P<0.01)(Tab 1)。
Tab 1 Plasma vasoactive substances and lymphocytic cGMP,cAMP and before and after enalapril treatment in essential hypertension (±s)
, 百拇医药
Control
(n=30)
Hypertension
(n=107)
Enalapril(n=31)
Before
After
MAP(mmHg)
89±7
125±6**
122±7
102±6△
, 百拇医药
Plasma ET(pmol/L)
17.98±3.88
28.00±5.65**
29.38±6.74
18.84±5.08△△
Ang Ⅱ(pmol/L)
48.48±13.16
64.68±18.21**
61.48±15.70
43.70±11.47△△
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NE(nmol/L)
1.81±0.10
2.13±0.09**
2.15±0.11
1.91±0.29△△
EDLS(ng/L)
292.46±44.10
356.63±36.51**
365.20±39.69
340.60±40.82△
, 百拇医药
ANP(pmol/L)
27.53±5.10
41.29±13.91**
43.98±14.00
36.24±11.30△
Lyphocyte cAMP(pmol/106 cells)
2.66±0.57
3.15±0.58**
3.25±0.63
2.47±0.65△△
, 百拇医药
Lyphocyte cGMP(pmol/106 cells)
0.36±0.06
0.44±0.09**
0.46±0.09
0.39±0.09△△
**：P<0.01 vs control; △:P<0.05, △△:P<0.01, vs before treatment
2 高血压病患者环核苷酸与血管活性物质的相关分析：淋巴细胞cAMP与血浆ET、AngⅡ、NE、EDLS和ANP呈正相关，cGMP与ANP呈正相关(P<0.05～P<0.01)(Tab 2,Fig 1)。
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Tab 2 Correlation between plasma vasoactive substances and lymphocytic cyclic nucleotides in patients with essential hypertension (r)
ET
AngⅡ
EDLS
NE
ANP
cAMP
0.384**
0.204*
, http://www.100md.com
0.224*
0.660**
0.197*
cGMP
-0.014
0.073
0.076
0.021
0.760**
n=107,*P<0.05,**P<0.01
, 百拇医药
Fig 1 Corrrelation between plasma substances and lymphocytic cAMP in essential hypertension
DISCUSSION
高血压病的血管生物学改变主要是外周血管收缩，VSMC增生。目前认为，cAMP能引起血管舒张，其机制可能通过影响细胞内Ca2+调节的多种途径，使细胞内[Ca2+]i降低，VSMC舒张[2]。cGMP主要与硝基类扩血管物质、一氧化氮和ANP引起的VSMC舒张有关，其机制可能通过蛋白激酶G导致许多蛋白磷酸化、参与胞内Ca2+动员的调节等而起作用[2]。基础研究发现，实验性高血压大鼠血管壁cAMP和cGMP含量升高[1，9]，细胞内cAMP和cGMP含量升高均能抑制VSMC增生[3]。本研究发现高血压病患者细胞内cAMP和cGMP含量增高，可能系机体抗高血压的代偿机制之一。新近研究发现，黑人高血压及其并发症发生率高的原因可能与环核苷酸介导VSMC舒张作用减弱有关[10]。推测本组高血压发病可能与VSMC对环核苷酸介导的舒血管反应性减低有一定关系。这有待于进一步研究证实。
, 百拇医药
业已证明，血管活性物质平衡失调参与高血压病的发病机制，ET、AngⅡ、NE和EDLS能使血管收缩、VSMC增生、细胞内Ca2+增高，ANP则能对抗上述生物学效应[8]。但它们与环核苷酸之间的相互关系不十分清楚。据文献报道，给大鼠静注AngⅡ可引起血浆和组织细胞cAMP含量升高[1]；ET受体的另一种信号传递途径为偶联G蛋白影响cAMP生成，激动ETA受体导致cAMP积聚，刺激ETB受体抑制cAMP生成[11]。体外实验发现，cAMP和cGMP能对抗ET、AngⅡ等诱导的缩血管作用[2，4～5]，抑制AngⅡ等介导的Na+-Ca2+交换、Ca2+内流和细胞内Ca2+动员[5，12～13]，cAMP和cGMP可以抑制ET的释放[2，14～15]。本研究发现，高血压病患者血浆ET、AngⅡ、NE、EDLS和ANP水平增高，并分别与cAMP呈正相关，ANP与cGMP呈正相关。依那普利干预后，血浆ET、AngⅡ、NE、EDLS和ANP水平下降，同时细胞cAMP和cGMP含量降低。提示高血压病患者细胞cAMP和cGMP含量升高可能部分与体循环中ET、AngⅡ、NE、EDLS和ANP水平增高有关，结合上述基础研究结果，环核苷酸升高的作用可能是对抗ET、AngⅡ、NE和EDLS等引起的细胞内Ca2+增高、血管收缩和VSMC增生的效应，这可能是机体自稳态调节的机制之一。但本组病人细胞内Ca2+增加[8]，血压升高等病理生理改变，表明高血压发病可能还与环核苷酸与血管活性物质之间的相互作用失衡有一定关系，其具体机制尚需深入研究。
, 百拇医药
*：贵州省教委科研项目基金资助
REFERENCES
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, 百拇医药
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8 商黔惠，王丕荣，李琮辉等. 多种血管活性物质与细胞离子转运与 高血压的相互关系[J] 中华心血管病杂志 1998；26：340
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10 Cardillo C,Kilcoyne CM,Cannon RO, et al. Attenuation of cyclic nucleotide-mediated smooth muscle relaxation in blacks as a cause of radial differences in vasodilator function[J] Circulation 1999;99:90
, 百拇医药
11 Aramori I, Nakanishi S. Coupling of two endothelin receptor subtypes to differing signal transduction in transfected Chinese hamster ovary cells[J] J Biol Chem 1992;267:12468
12 Mene P, Pugliese F, Cinotti GA. Cyclic nucleotides inhibit Na+/Ca2+ exchange in cultured human mesangial cells[J] Exp Nephrol 1993;1:245
13 Orlow SN, Tremblay J, Hamet P. cAMP signaling inhibits dihydropyridine-sensitive Ca2+influx in vascular smooth muscle cells[J] Hypertens 1996;27(pt 2):774
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14 Durieu TO,Federici C,Creminon C, et al. Nitric oxide and endothelin secretion by brain microvessel endothelial cells: regulation by cyclic nucleotides[J] J Cell Physiol 1993;155:104
15 Vanhoutte PM. Is endothelin involved in the pathogenesis of hypertension?[] hypertens 1993;21:747
收稿日期：1999-03-15, http://www.100md.com
单位：商黔惠 王丕荣 许官学 姜黔峰 杨垒：遵义医学院附属第一医院心内科，李正非：核医学科，遵义563003
关键词：高血压；肽类；去甲肾上腺素；环核苷酸
高血压杂志990416
摘要 目的：探讨环核苷酸与血管活性物质与高血压病的关系。
方法：观察107例高血压病患者和30例正常人淋巴细胞环核苷酸和血浆多种血管活性物质变化，其中31例高血压病患者服依那普利24周后复查各项指标。
结果：高血压病患者淋巴细胞环磷酸腺苷(cAMP)和环磷酸鸟苷(cGMP)高于对照组(P<0.01)；血浆内皮素(ET)、血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)、去甲肾上腺素(NE)、内源性洋地黄物质(EDLS)和心钠素(ANP)增高并与cAMP呈正相关，ANP与cGMP呈正相关(P<0.05～P<0.01);依那普利干预后，上述指标均低于治疗前(P<0.05～P<0.01))。
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结论：细胞环核苷酸含量升高可能部分与循环多种血管活性物质水平增高有关，其相互作用改变可能参与高血压病的发病过程。
要点：高血压患者血管活性因子包括血ET，AngⅡ,NE，内源性类地高辛物质(EDLS)及心钠素(ANP)均有不同程度升高。环核苷酸在机体内有重要生理作用；经过对患者淋巴细胞cAMP及cGMP的测定，本文证实高血压患者的cAMP及cGMP呈现升高现象，并随高血压的依那普利的6个月治疗后，cAMP及cGMP随高血压患者的血管活性物质的下降而下降。
中图分类号：R544.1；Q52；Q516 文献标识码：A
文章编号：1006-2866(1999)04-0329-03
Intracellular Cyclic Nucleotides and Circulating Vasoactive Substancs in Patients with Essential Hypertension
, 百拇医药
SHANG Qianhui1, WANG Pirong1, LI Zhengfei2, XU Guanxue1,JIANG Qiangfeng1,YANG Lei1
(1.Department of Cardiology, 2.Department of Nuclear Medicine, First Affiliated Hospital, Zunyi Medical College, Zunyi 563003)
ABSTRACT Aim:To study the relationship between intracellular cyclic-nucleotides and circulating vasoactive substances in patients with essential hypertension (EH).
, 百拇医药
Methods：Plasma endothelin (ET), angiotensionⅡ(Ang Ⅱ), Norepinephrine (NE), endogenous digitalis-like substances(EDLS) and atrial natriuretic peptide (ANP) were determined, lymphocytic cGMP and cAMP were also measured in 107 EH patients and 30 normal subjects, and 31 EH patients wre examined before and after enalapril treatment.
Results：In EH patients, plasma ET, AngⅡ, EDLS, NE and ANP were all higher, lymphocytic cyclic adenosine 3',5'-monophosphate (cAMP) and cyclic guanosine 3',5'-monophosphate(cGMP) were higher significantly than those in normal controls (P<0.01,respectively). After the enalapril treatment,these parameters were decreased significantly compared with before treatment. ET, AngⅡ, NE, EDLS and ANP were correlated positively with cAMP, but ANP was correlated positively with cGMP (P<0.05～P<0.01).
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Conclusions: The increased cAMP and cGMP in the cells might be in part related to the increase of ET, AngⅡ, NE, EDLS and ANP.
Key Words; hypertension; cyclic nucleotides; peptides; norepinephrine
环核苷酸对调节心血管系统的生理功能及与高血压等病的发生具有重要作用[1]。基础研究发现，环核苷酸能扩血管、抑制血管平滑肌细胞(VSMC)增生，影响血管活性物质的生物学效应[2～5]。但在人类高血压发病过程中，环核苷酸含量变化及其与血管活性物质的关系鲜有报道。血管紧张素转换酶抑制剂能减少循环和组织中内皮素(ET)、血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)、和去甲肾上腺素(NE)等多种血管活性物质的生成和释放[6～7]。本文通过观察高血压病患者淋巴细胞环核苷酸和血浆多种血管活性物质的变化，借助依那普利干预，旨在探讨细胞环核苷酸含量变化与循环血管活性物质与高血压的关系。
, 百拇医药
MATERIALS AND METHODS
1 对象：高血压病组107例，男58例，女49例，平均年龄55.8±6.3岁，体重指数24.9±3.4 kg/m2, 血压164±17/99±7 mmHg，病程1～38年。皆符合1978年WHO的高血压诊断标准，其中临界高血压21例，I期36例，Ⅱ期32例，Ⅲ期18例。根据1988年美国JNC对高血压舒张压水平分类：轻度高血压78例，中度27例，重度2例。所有病例经临床和实验室检查剔除继发性高血压及其他慢性疾病。正常对照组30例，男17例，女13例，平均年龄55.2±6.7岁，体重指数23.8±2.8 kg/m2，血压117±10/76±6 mmHg。两组年龄、性别比率和体重指数差异无显著性意义。
2 方法：停用降压药2周，实验前一天禁用茶叶、咖啡和香烟等，禁食12～14小时，于上午8～9点由专人用标准台式水银柱血压计测量休息30分钟后坐位右侧肱动脉血压、连续测量3次取平均值，收缩压和舒张压分别以Korotkoff 's第Ⅰ和第Ⅴ音为准。同时肘静脉采血，分离血浆置-70℃保存。血浆ET、AngⅡ、内源性洋地黄物质(EDLS)和心钠素(ANP)测定采用放射免疫法，药盒为北京东亚和北方免疫试剂研究所产品；血浆NE采用改良荧光法[6，8]，标准品为美国Fluka进口纯品。淋巴细胞环磷酸腺苷(cAMP)和环磷酸鸟苷(cGMP)测定采用放射免疫法，分离淋巴细胞、将其悬浮液置细胞超声破碎器上振荡(60 W，15 s)，显微镜下观察细胞全部破碎，经无水乙醇抽提、60℃水浴吹干，用上海中医药大学核医学研究室提供的药盒按说明书进行测定。随机选择31例高血压病患者服用依那普利2.5～15.0 mg/d ，2～4周随诊一次，控制血压在正常或接近正常水平，随访期间停用其他降压药物，治疗6月后由原来的观察者复查上述指标，各指标测定经方法学检验符合要求，同时制备质控血清进行内部质量控制。
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3 统计学处理：数据以均数±标准差(
±s)表示。采用F或近似F检验、t检验和直线相关分析。双侧检验，P<0.05为差异有显著性。RESULTS
1 环核苷酸和血管活性物质改变及依那普利干预：高血压病患者淋巴细胞cAMP和cGMP高于对照组(P<0.01)，血浆ET、AngⅡ、NE、EDLS和ANP高于对照组(P<0.01)。依那普利干预后，上述参数均明显低于治疗前(P<0.05～P<0.01)(Tab 1)。
Tab 1 Plasma vasoactive substances and lymphocytic cGMP,cAMP and before and after enalapril treatment in essential hypertension (
±s), 百拇医药
Control
(n=30)
Hypertension
(n=107)
Enalapril(n=31)
Before
After
MAP(mmHg)
89±7
125±6**
122±7
102±6△
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Plasma ET(pmol/L)
17.98±3.88
28.00±5.65**
29.38±6.74
18.84±5.08△△
Ang Ⅱ(pmol/L)
48.48±13.16
64.68±18.21**
61.48±15.70
43.70±11.47△△
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NE(nmol/L)
1.81±0.10
2.13±0.09**
2.15±0.11
1.91±0.29△△
EDLS(ng/L)
292.46±44.10
356.63±36.51**
365.20±39.69
340.60±40.82△
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ANP(pmol/L)
27.53±5.10
41.29±13.91**
43.98±14.00
36.24±11.30△
Lyphocyte cAMP(pmol/106 cells)
2.66±0.57
3.15±0.58**
3.25±0.63
2.47±0.65△△
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Lyphocyte cGMP(pmol/106 cells)
0.36±0.06
0.44±0.09**
0.46±0.09
0.39±0.09△△
**：P<0.01 vs control; △:P<0.05, △△:P<0.01, vs before treatment
2 高血压病患者环核苷酸与血管活性物质的相关分析：淋巴细胞cAMP与血浆ET、AngⅡ、NE、EDLS和ANP呈正相关，cGMP与ANP呈正相关(P<0.05～P<0.01)(Tab 2,Fig 1)。
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Tab 2 Correlation between plasma vasoactive substances and lymphocytic cyclic nucleotides in patients with essential hypertension (r)
ET
AngⅡ
EDLS
NE
ANP
cAMP
0.384**
0.204*
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0.224*
0.660**
0.197*
cGMP
-0.014
0.073
0.076
0.021
0.760**
n=107,*P<0.05,**P<0.01
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Fig 1 Corrrelation between plasma substances and lymphocytic cAMP in essential hypertension
DISCUSSION
高血压病的血管生物学改变主要是外周血管收缩，VSMC增生。目前认为，cAMP能引起血管舒张，其机制可能通过影响细胞内Ca2+调节的多种途径，使细胞内[Ca2+]i降低，VSMC舒张[2]。cGMP主要与硝基类扩血管物质、一氧化氮和ANP引起的VSMC舒张有关，其机制可能通过蛋白激酶G导致许多蛋白磷酸化、参与胞内Ca2+动员的调节等而起作用[2]。基础研究发现，实验性高血压大鼠血管壁cAMP和cGMP含量升高[1，9]，细胞内cAMP和cGMP含量升高均能抑制VSMC增生[3]。本研究发现高血压病患者细胞内cAMP和cGMP含量增高，可能系机体抗高血压的代偿机制之一。新近研究发现，黑人高血压及其并发症发生率高的原因可能与环核苷酸介导VSMC舒张作用减弱有关[10]。推测本组高血压发病可能与VSMC对环核苷酸介导的舒血管反应性减低有一定关系。这有待于进一步研究证实。
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业已证明，血管活性物质平衡失调参与高血压病的发病机制，ET、AngⅡ、NE和EDLS能使血管收缩、VSMC增生、细胞内Ca2+增高，ANP则能对抗上述生物学效应[8]。但它们与环核苷酸之间的相互关系不十分清楚。据文献报道，给大鼠静注AngⅡ可引起血浆和组织细胞cAMP含量升高[1]；ET受体的另一种信号传递途径为偶联G蛋白影响cAMP生成，激动ETA受体导致cAMP积聚，刺激ETB受体抑制cAMP生成[11]。体外实验发现，cAMP和cGMP能对抗ET、AngⅡ等诱导的缩血管作用[2，4～5]，抑制AngⅡ等介导的Na+-Ca2+交换、Ca2+内流和细胞内Ca2+动员[5，12～13]，cAMP和cGMP可以抑制ET的释放[2，14～15]。本研究发现，高血压病患者血浆ET、AngⅡ、NE、EDLS和ANP水平增高，并分别与cAMP呈正相关，ANP与cGMP呈正相关。依那普利干预后，血浆ET、AngⅡ、NE、EDLS和ANP水平下降，同时细胞cAMP和cGMP含量降低。提示高血压病患者细胞cAMP和cGMP含量升高可能部分与体循环中ET、AngⅡ、NE、EDLS和ANP水平增高有关，结合上述基础研究结果，环核苷酸升高的作用可能是对抗ET、AngⅡ、NE和EDLS等引起的细胞内Ca2+增高、血管收缩和VSMC增生的效应，这可能是机体自稳态调节的机制之一。但本组病人细胞内Ca2+增加[8]，血压升高等病理生理改变，表明高血压发病可能还与环核苷酸与血管活性物质之间的相互作用失衡有一定关系，其具体机制尚需深入研究。
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*：贵州省教委科研项目基金资助
REFERENCES
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收稿日期：1999-03-15, http://www.100md.com