氯沙坦对SHR血浆及心血管组织中血管紧张素Ⅱ水平的影响
作者：张承俊 张静 朱兴雷
单位：张承俊：济南市第一人民医院 250011；张静：济南军区总医院；朱兴雷：山东省立医院
关键词：氯沙坦；血管紧张素Ⅱ；左室肥厚；主动脉肥厚
摘要 目的
摘要 目的：观察氯沙坦对自发性高血压大鼠(SHR)血浆、左室及主动脉组织中血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)水平的影响，并探讨其降压和逆转心血管肥厚的作用与心血管局部组织中AngⅡ的关系。
方法：将16周龄的SHR随机分成SHR-L(氯沙坦治疗)组与SHR-C(非治疗对照)组，另设同源正常血压大鼠WKY组。饲养时间共六周。大鼠的收缩压和心率用尾套法测量，实验前及实验开始后每两周测一次。左室重量指数(LVⅠ)及主动脉中膜与内径比率在第六周实验结束前测量。血浆、心肌和主动脉AngⅡ含量用放免法测量。以SHR-C组做直线相关分析。
, 百拇医药
结果：氯沙坦能显著降低SHR的收缩压，在4周后降至最低水平，对心率无影响。SHR-L与SHR-C组比较LVⅠ及主动脉中膜与内径比值下降，但未降至WKY水平。左室及主动脉AngⅡSHR-C组高于WKY组，且分别与LVⅠ及主动脉中膜与内径比值呈正相关。SHL-L组AngⅡ水平均高于SHR-C组，且以血浆升高最明显。
结论：SHR左室及主动脉组织中AngⅡ升高是造成左室及主动脉肥厚的重要因素。氯沙坦通过阻断AT1受体产生降压及逆转心血管肥厚的作用。
要点：氯沙坦治疗6周后，虽对SHR有降压作用及能逆转心血管的肥厚的明显作用，但SHR血浆AngⅡ水平有极显著的增高，局部组织的AngⅡ亦有显著水平的增高。
中图分类号：R544.1;R972 文献标识码：A
文章编号：1006-2866(1999)04-0371-02
, 百拇医药
The Study of Losartan Affecting Angiotensin Ⅱ in Plasma and Cardio-vascular Tissues of Spontaneously Hypertensive Rats
ZHANG Chengjun1，ZHANG Jing2，ZHU Xinglei3
(1.Department of Cardiology,Jinan First Hospital; 2. Department of Cardiology,Jinan General Hospital of PLA; 3.Department of Cardiology.Shandong Provincial Hospital)
ABSTRACT Objective:To investigate the effects of losartan on hypertension,left ventricular and aortic hypertrophy as well as the relationship between AngⅡ contents and cardiovascular hyertrophy in spontaneously hypertensive rats(SHR).
, http://www.100md.com
Methods:16-week-old SHR were devided into two groups:SHR-L(treated with losartan)and SHR-C(untreated).Age-matched Wistar-Kyoto(WKY)rats served as controls.All the rats were observed for 6 weeks. Systolic blood pressure and heart rate were measured by a tail-cuff method before every two weeks after experiment.Left ventricular mass index(LVMI) and aortic media/lumen radio were measured as the indicators of left ventricular and aortic hypertrophy. AngⅡ contents in left ventricle, aorta and plasma were determined by radioimmunoassay.
, http://www.100md.com
Results:Losartan significantly lowered systolic blood pressure. SBP was lowest after 4 weeks of treatment with no effect on heart rate. LVMI and aortic media/lumen ratio were reduced in SHR-L compared with SHR-C, but not to the level of WKY. Left ventricular and aortic AngⅡ were higher in SHR-C than in WKY and possitively corrlated with LVMI and aortic media/lumen respectively. Left ventricular,aortic and plasmic AngⅡ were higher in SHR-L than in SHR-C.
Conclusions:The locally increased AngⅡmay contribute to the cardiovascular hypertrophy and losartan could lower blood pressure and reverse cardiovascular hypertrophy by blockading AT1 receptor.
, 百拇医药
Key words:losartan; angiotensinⅡ; left ventricular hypertrophy; aortic hypertrophy.
由于肾素-血管紧张素系统(RAS) 在血压调节机制中起着极为重要的作用,目前高血压的治疗正日益集中在抑制血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)的水平上。一系列的大规模临床试验表明，ACEI在治疗高血压、充血性心衰及某些肾脏疾病方面已取得成功，但由于ACEI只是抑制而非完全阻断了AngⅡ的产生,且有病人不易耐受的咳嗽和血管性水肿等副作用，使人们对研究新的阻断RAS的药物AngⅡ受体亚型(AT1受体)拮抗剂产生了浓厚的兴趣 , 并已有以氯沙坦(losartan)为代表的非肽类AT1受体拮抗剂的问世,开始在临床上用来治疗高血压。本研究以自发性高血压大鼠(SHR)为对象以观察氯沙坦对血浆及心血管组织中AngⅡ含量的影响及其逆转心血管肥厚的作用。
MATERIALS AND METHODS
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1 动物分组及治疗：将16周龄SHR随机分成SHR-L(氯沙坦治疗组)与SHR-C(非治疗对照组),每组10只,雌雄各半,两组间性别、体重、血压无差别。另设同源正常血压大鼠WKY(Wistar-Kyoto)组,共10只,雌雄各半,周龄同SHR。以上大鼠购自上海市高血压研究所。
药物组采用灌胃法,参照文献报道的剂量(20 mg.kg-1.d-1)用蒸馏水配成溶液,每日8时用灌胃器喂药，饲养时间共6周。保持室温,由光照控制保证各12小时明、暗的条件,环境安静,以标准饲料及自来水喂养。药品由杭州默沙东制药有限公司惠赠。
2 收缩压，心率测量：实验前及实验开始后每2周测血压，心率一次。血压是以尾套法测量的大鼠尾动脉的收缩压(SBP)，须在大鼠安静、清醒状态下进行，连测三次，取其均值。仪器为HX-Ⅱ大鼠血压心率测量仪(湖南医科大学研制)。
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3 AngⅡ测定及左室重量指数(LVI)计算
3.1 血浆AngⅡ:大鼠称重后以20%乌拉坦(1g/kg)腹腔内注射麻醉，迅速打开胸腔,右心室穿刺取血2 ml迅速注入放在冰水浴冷却的含有酶抑制剂的抗凝管中,摇匀,4℃,1000 rpm离心5 min，分离血浆于-20℃以下保存待测。此操作在15 min内完成。
3.2 LVI测量:抽血完毕后,迅速取出心脏,用预冷的PBS(0.02 mol/L.PH7.4)充分灌洗,滤纸吸干,沿房室环剪去心房及右室游离壁, 将余下的左室游离壁及室间隔作为左室重量于电子天平上称重,以左室重(mg)与体重(g)的比值作为左室重量指数(LVI)。
3.3 左室及主动脉组织中AngⅡ测定:取心尖组织及主动脉血管(从升主动脉到肾动脉分叉处)各100 mg分别置入1 mol的冰醋酸1ml试管中,煮沸15min,冷却后用匀浆器匀浆,然后4℃ ,3000 rpm离心,15 min,取上清液置于-20C 以下保存待测。将剩余左室及留取膈肌上主动脉血管5 mm置于10%福尔马林溶液中固定,作HE染色。AngⅡ用放免法测定,试剂盒购自北京北方生物试剂研究所,批内变异系数<5%，批间变异系数<10%，严格按说明书操作。
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4 心肌细胞横径(TDM)及主动脉中膜与内径比值测量:选择左室中部做冠状切片(4 μm)经HE染色后。用测微计以核心居中的心肌细胞横或纵切面测量TDM,每张切片随机选择20个心肌细胞,取其均值。同样用测微计测量胸主动脉中膜及内径，并计算出其比值。
5 统计学分析:所有数据以均数±标准差表示,组间比较采用非配对的t检验,并做直线相关分析,P<0.05被认为有统计学意义。
RESULTS
共26只大鼠完成了最后实验,SHR-C及SHR-L各有2只死亡,解剖证实,死于消化道穿孔1只(SHR-C)，死于肺脓肿1只(SHR-L),另2只死因不明。
1 收缩压、心率的变化:SHR-C组SBP在不同周次均显高于WKY组(P<0.01), 且两组血压均稳定在一定水平。SHR-L组在用药2周后血压下降明显。平均降压37 mmHg, 降压幅度达20%,与SHR-C组比较P<0.01。用药4周后血压进一步下降至最低水平 ,第6周时未见有变化趋势。各组在不同时间及组间的心率比较无差别,SHR-L组在第6周时心率似有减慢,但与以前比较无统计学意义(见表1)。
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表1 各组间血压(mmHg)、心率变化(bpm)比较
(w)
WKY
SHR-C
SHR-L
SBP
HR
SBP
HR
SBP
HR
0
115±17
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418±43
179±21*
440±21
181±22
385±59
2
116±18
420±50
172±23*
406±43
144±24△
376±57
, 百拇医药
4
118±21
406±47
173±26*
396±51
132±18△
370±52
6
114±19
390±47
168±24*
390±43
, 百拇医药
133±11△
355±52
*：P<0.01 SHR-C vs WKY; △:P<0.01 SHR-L vs SHR-C
2 左室重量指数及心肌细胞横经:SHR-C组LVI及TDM明显高于WKY组(P<0.01).SHR-L组LVI TDM 均低于SHR-C组(P<0.01),但仍高于WKY组(P<0.05)。结果表明:SHR- C组左室肥厚,心肌细胞增大明显,经氯沙坦治疗后SHR- L组左室肥厚及心肌细胞肥大减轻,但仍未恢复至正常。这可能与用药时间短有关。见表2
表2 各组间左室重量指数及心肌细胞横径变化比较
n
LVI(mg/g)
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TDM(μm)
WKY
10
2.35±0.20
12.8±0.32
SHR-C
8
3.80±0.28**
16.4±0.37**
SHR-L
8
3.22±0.43△△+
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14.0±0.35△△+
**:P<0.01 SHR-C vs WKY; △△P<0.01 SHR-L vs SHR-C +:P<0.05 SHR-L vs WKY
3 主动脉中膜厚度、内径及中膜与内径比值:SHR-C组与WKY相比较主动脉中膜厚度及中膜/内径均增加(P<0.01)， SHR-L组与SHR-C组比较,两项指标均降低(P<0.05) 。 各组间管腔内径未见差别。SHR-L及SHR-C组管腔内径均小于WKY组,但无统计学意义。结果表明高血压引起主动脉血管肥厚以中膜为主, 氯沙坦能逆转这一肥厚,见表3。
表3 各组主动脉中膜厚度、内径、中膜/内径
n
中膜厚度(μm)
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内径(μm)
中膜/内径(%)
WKY
10
98±6
1680±54
5.8
SHR-C
8
137±8△
1564±38
8.7△
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SHR-L
8
107±4*
1570±46
6.8*
*：P<0.05 vs SHR-C; △:P<0.01 vs WKY
4 血浆、心肌及主动脉AngⅡ ： 血浆AngⅡ在SHR-C组与WKY组之间无差别,但心肌及主动脉Ang Ⅱ则高于WKY组(P<0.05)。血浆、心肌及主动脉AngⅡSHR-L组均高于SHR-C组，以前者升高最明显,接近SHR-C组的两倍(P<0.01)。后两者P<0.01)。结果表明SHR与WKY血浆AngⅡ无差别,但心肌及主动脉AngⅡ则前者高于后者,氯沙坦能升高 SHR血浆、心肌及主动脉AngⅡ，见表4。
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表4 各组血浆、心肌、主动脉AngⅡ变化
n
血浆(pg/ml)
心肌(ng/g)
主动脉(ng/g)
WKY
10
137.31±12.21
5.45±0.73
4.63±0.35
SHR-C
8
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140.25±14.34
8.64±1.21*
6.78±0.41*
SHR-L
8
278.63±30.23△△
14.78±2.96△△
9.24±1.38△△
*:P<0.05 SHR-C vs WKY; △△:P<0.01 SHR-L vs SHR-C
, 百拇医药 5 局部AngⅡ与心血管肥厚的相关性:以SHR-C组作相关分析表明：左室肥厚及主动脉肥厚与SBP及血浆AngⅡ无相关性,而分别与左室及主动脉AngⅡ呈正相关,相关系数分别为r=0.73(P<0.01)及r=0.71(P<0.01).说明局部组织AngⅡ是造成左室及主动脉肥厚的重要因素。
DISCUSSION
氯沙坦是一种非肽类的特异性、竞争性AT1受体拮抗剂,通过与跨膜区的氨基酸相互作用并占据其螺旋结构空间而阻止AngⅡ与AT1受体的结合,对AT1受体具有高度选择性,较AT2受体高30000倍,从而在受体水平阻断了AngⅡ通过AT1介导的生物学效应[1,2]。
根据AngⅡ受体对非肽类AngⅡ受体拮抗剂Dup753(losartan)和 PD123177的亲合力不同，对前者亲合力较高者称AT1 受体， 对后者亲合力较高者称 AT2受体。经研究发现，两种受体所介导的作用似乎是相反的。AT1 受体介导的主要作用有：促血管收缩，促细胞生长及增殖，抗利尿钠，产生氧自由基，促醛固酮、内皮素、儿茶酚胺释放。而AT2受体介导的主要作用有：促血管扩张，抑制细胞生长，使细胞分化、凋亡，利尿钠，产生NO[2,3]。
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本研究发现左室及主动脉AngⅡ升高是造成左室及主动脉肥厚的重要因素,氯沙坦除了有明显的降压作用外,还有逆转左室及主动脉肥厚的作用。 氯沙坦能升高血浆、左室及主动脉组织中AngⅡ水平，其机制是在AT1受体阻断后AngⅡ通过AT1受体介导的作用消失，醛固酮生成减少，经负反馈机制激活肾素，使AngI及AngⅡ均升高。因循环中的AngⅡ70%来自ACE途径，因此血浆AngⅡ升高最明显[4,5]。心血管局部虽然也存在着完整的RAS,AT1受体阻断后也可使AngⅡ产生增加,但却没有血中明显,原因可能是心血管局部AngⅡ由 ACE途径产生的AngⅡ仅占20%,这种反馈调节机制有限,且AT1 受体阻断前的心血管局部RAS就已处于高功能状态,因此AngⅡ水平不可能再有较大幅度的提高[6]。
但必须指出的是血浆及心血管组织中AngⅡ水平，在用药后升高并未影响氯沙坦的降压效果及其逆转心血管肥厚的作用，这是由于AT1 受体被完全阻断的结果，在AT1受体被完全阻断的情况下，过量的AngⅡ反而会通过AT2受体产生更多的有益的心血管效应，这也正是AT1受体拮抗剂与 ACEI( 降低AngⅡ)的不同之处[6,7]。
, 百拇医药
REFERENCES
1 Kang PM,Landu AJ, Eberhardt RT et al. AngiotensinⅡreceptor antagonists:a new approach to blockade of the renin-angiotensin system[J] Am Heart J 1994;127:1388-1401
2 Goodfriend TL , Elliott ME, Catt KJ. Drug therapy:angiotensin receptors and their antagonists[J] N Engl J Med 1996;334:1649-1654
3 Fortuno MA, Ravassa S, Etayo JC et al. Overexpression of bax protein and enhanced apoptosis in the left ventricle of spontaneously hypertensive rats:effects of AT1 blockade with losartan[J] Hypertension 1998;32:280-286
, 百拇医药
4 Dzau VJ , Re R . Tissue angiotensin system in cardiovascular medicine :a paradigm shift?[J] Circulation 1994;89:493-498
5 Nunez E, Hosoya K, Susic D et al. Enalapril and losartan reduced cardiac mass and improved coronary hemodynamics in SHR[J] Hypertens 1997;29:519-524
6 Azizi M, Guyene TT,Chatellier G et al. Additive effects of losartan and enalapril on blood pressure and plasma active renin[J] Hypertens 1997;29;634-640
7 Goldberg MR,Bradstreet TE,Tanaka WK et al. Biochemical effects of losartan on the renin-angiotensin-aldosterone system[J] Hypertension 1995;25:37-46
收稿日期：1999-06-26, http://www.100md.com
单位：张承俊：济南市第一人民医院 250011；张静：济南军区总医院；朱兴雷：山东省立医院
关键词：氯沙坦；血管紧张素Ⅱ；左室肥厚；主动脉肥厚
摘要 目的
摘要 目的：观察氯沙坦对自发性高血压大鼠(SHR)血浆、左室及主动脉组织中血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)水平的影响，并探讨其降压和逆转心血管肥厚的作用与心血管局部组织中AngⅡ的关系。
方法：将16周龄的SHR随机分成SHR-L(氯沙坦治疗)组与SHR-C(非治疗对照)组，另设同源正常血压大鼠WKY组。饲养时间共六周。大鼠的收缩压和心率用尾套法测量，实验前及实验开始后每两周测一次。左室重量指数(LVⅠ)及主动脉中膜与内径比率在第六周实验结束前测量。血浆、心肌和主动脉AngⅡ含量用放免法测量。以SHR-C组做直线相关分析。
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结果：氯沙坦能显著降低SHR的收缩压，在4周后降至最低水平，对心率无影响。SHR-L与SHR-C组比较LVⅠ及主动脉中膜与内径比值下降，但未降至WKY水平。左室及主动脉AngⅡSHR-C组高于WKY组，且分别与LVⅠ及主动脉中膜与内径比值呈正相关。SHL-L组AngⅡ水平均高于SHR-C组，且以血浆升高最明显。
结论：SHR左室及主动脉组织中AngⅡ升高是造成左室及主动脉肥厚的重要因素。氯沙坦通过阻断AT1受体产生降压及逆转心血管肥厚的作用。
要点：氯沙坦治疗6周后，虽对SHR有降压作用及能逆转心血管的肥厚的明显作用，但SHR血浆AngⅡ水平有极显著的增高，局部组织的AngⅡ亦有显著水平的增高。
中图分类号：R544.1;R972 文献标识码：A
文章编号：1006-2866(1999)04-0371-02
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The Study of Losartan Affecting Angiotensin Ⅱ in Plasma and Cardio-vascular Tissues of Spontaneously Hypertensive Rats
ZHANG Chengjun1，ZHANG Jing2，ZHU Xinglei3
(1.Department of Cardiology,Jinan First Hospital; 2. Department of Cardiology,Jinan General Hospital of PLA; 3.Department of Cardiology.Shandong Provincial Hospital)
ABSTRACT Objective:To investigate the effects of losartan on hypertension,left ventricular and aortic hypertrophy as well as the relationship between AngⅡ contents and cardiovascular hyertrophy in spontaneously hypertensive rats(SHR).
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Methods:16-week-old SHR were devided into two groups:SHR-L(treated with losartan)and SHR-C(untreated).Age-matched Wistar-Kyoto(WKY)rats served as controls.All the rats were observed for 6 weeks. Systolic blood pressure and heart rate were measured by a tail-cuff method before every two weeks after experiment.Left ventricular mass index(LVMI) and aortic media/lumen radio were measured as the indicators of left ventricular and aortic hypertrophy. AngⅡ contents in left ventricle, aorta and plasma were determined by radioimmunoassay.
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Results:Losartan significantly lowered systolic blood pressure. SBP was lowest after 4 weeks of treatment with no effect on heart rate. LVMI and aortic media/lumen ratio were reduced in SHR-L compared with SHR-C, but not to the level of WKY. Left ventricular and aortic AngⅡ were higher in SHR-C than in WKY and possitively corrlated with LVMI and aortic media/lumen respectively. Left ventricular,aortic and plasmic AngⅡ were higher in SHR-L than in SHR-C.
Conclusions:The locally increased AngⅡmay contribute to the cardiovascular hypertrophy and losartan could lower blood pressure and reverse cardiovascular hypertrophy by blockading AT1 receptor.
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Key words:losartan; angiotensinⅡ; left ventricular hypertrophy; aortic hypertrophy.
由于肾素-血管紧张素系统(RAS) 在血压调节机制中起着极为重要的作用,目前高血压的治疗正日益集中在抑制血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)的水平上。一系列的大规模临床试验表明，ACEI在治疗高血压、充血性心衰及某些肾脏疾病方面已取得成功，但由于ACEI只是抑制而非完全阻断了AngⅡ的产生,且有病人不易耐受的咳嗽和血管性水肿等副作用，使人们对研究新的阻断RAS的药物AngⅡ受体亚型(AT1受体)拮抗剂产生了浓厚的兴趣 , 并已有以氯沙坦(losartan)为代表的非肽类AT1受体拮抗剂的问世,开始在临床上用来治疗高血压。本研究以自发性高血压大鼠(SHR)为对象以观察氯沙坦对血浆及心血管组织中AngⅡ含量的影响及其逆转心血管肥厚的作用。
MATERIALS AND METHODS
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1 动物分组及治疗：将16周龄SHR随机分成SHR-L(氯沙坦治疗组)与SHR-C(非治疗对照组),每组10只,雌雄各半,两组间性别、体重、血压无差别。另设同源正常血压大鼠WKY(Wistar-Kyoto)组,共10只,雌雄各半,周龄同SHR。以上大鼠购自上海市高血压研究所。
药物组采用灌胃法,参照文献报道的剂量(20 mg.kg-1.d-1)用蒸馏水配成溶液,每日8时用灌胃器喂药，饲养时间共6周。保持室温,由光照控制保证各12小时明、暗的条件,环境安静,以标准饲料及自来水喂养。药品由杭州默沙东制药有限公司惠赠。
2 收缩压，心率测量：实验前及实验开始后每2周测血压，心率一次。血压是以尾套法测量的大鼠尾动脉的收缩压(SBP)，须在大鼠安静、清醒状态下进行，连测三次，取其均值。仪器为HX-Ⅱ大鼠血压心率测量仪(湖南医科大学研制)。
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3 AngⅡ测定及左室重量指数(LVI)计算
3.1 血浆AngⅡ:大鼠称重后以20%乌拉坦(1g/kg)腹腔内注射麻醉，迅速打开胸腔,右心室穿刺取血2 ml迅速注入放在冰水浴冷却的含有酶抑制剂的抗凝管中,摇匀,4℃,1000 rpm离心5 min，分离血浆于-20℃以下保存待测。此操作在15 min内完成。
3.2 LVI测量:抽血完毕后,迅速取出心脏,用预冷的PBS(0.02 mol/L.PH7.4)充分灌洗,滤纸吸干,沿房室环剪去心房及右室游离壁, 将余下的左室游离壁及室间隔作为左室重量于电子天平上称重,以左室重(mg)与体重(g)的比值作为左室重量指数(LVI)。
3.3 左室及主动脉组织中AngⅡ测定:取心尖组织及主动脉血管(从升主动脉到肾动脉分叉处)各100 mg分别置入1 mol的冰醋酸1ml试管中,煮沸15min,冷却后用匀浆器匀浆,然后4℃ ,3000 rpm离心,15 min,取上清液置于-20C 以下保存待测。将剩余左室及留取膈肌上主动脉血管5 mm置于10%福尔马林溶液中固定,作HE染色。AngⅡ用放免法测定,试剂盒购自北京北方生物试剂研究所,批内变异系数<5%，批间变异系数<10%，严格按说明书操作。
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4 心肌细胞横径(TDM)及主动脉中膜与内径比值测量:选择左室中部做冠状切片(4 μm)经HE染色后。用测微计以核心居中的心肌细胞横或纵切面测量TDM,每张切片随机选择20个心肌细胞,取其均值。同样用测微计测量胸主动脉中膜及内径，并计算出其比值。
5 统计学分析:所有数据以均数±标准差表示,组间比较采用非配对的t检验,并做直线相关分析,P<0.05被认为有统计学意义。
RESULTS
共26只大鼠完成了最后实验,SHR-C及SHR-L各有2只死亡,解剖证实,死于消化道穿孔1只(SHR-C)，死于肺脓肿1只(SHR-L),另2只死因不明。
1 收缩压、心率的变化:SHR-C组SBP在不同周次均显高于WKY组(P<0.01), 且两组血压均稳定在一定水平。SHR-L组在用药2周后血压下降明显。平均降压37 mmHg, 降压幅度达20%,与SHR-C组比较P<0.01。用药4周后血压进一步下降至最低水平 ,第6周时未见有变化趋势。各组在不同时间及组间的心率比较无差别,SHR-L组在第6周时心率似有减慢,但与以前比较无统计学意义(见表1)。
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表1 各组间血压(mmHg)、心率变化(bpm)比较
(w)
WKY
SHR-C
SHR-L
SBP
HR
SBP
HR
SBP
HR
0
115±17
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418±43
179±21*
440±21
181±22
385±59
2
116±18
420±50
172±23*
406±43
144±24△
376±57
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4
118±21
406±47
173±26*
396±51
132±18△
370±52
6
114±19
390±47
168±24*
390±43
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133±11△
355±52
*：P<0.01 SHR-C vs WKY; △:P<0.01 SHR-L vs SHR-C
2 左室重量指数及心肌细胞横经:SHR-C组LVI及TDM明显高于WKY组(P<0.01).SHR-L组LVI TDM 均低于SHR-C组(P<0.01),但仍高于WKY组(P<0.05)。结果表明:SHR- C组左室肥厚,心肌细胞增大明显,经氯沙坦治疗后SHR- L组左室肥厚及心肌细胞肥大减轻,但仍未恢复至正常。这可能与用药时间短有关。见表2
表2 各组间左室重量指数及心肌细胞横径变化比较
n
LVI(mg/g)
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TDM(μm)
WKY
10
2.35±0.20
12.8±0.32
SHR-C
8
3.80±0.28**
16.4±0.37**
SHR-L
8
3.22±0.43△△+
, 百拇医药
14.0±0.35△△+
**:P<0.01 SHR-C vs WKY; △△P<0.01 SHR-L vs SHR-C +:P<0.05 SHR-L vs WKY
3 主动脉中膜厚度、内径及中膜与内径比值:SHR-C组与WKY相比较主动脉中膜厚度及中膜/内径均增加(P<0.01)， SHR-L组与SHR-C组比较,两项指标均降低(P<0.05) 。 各组间管腔内径未见差别。SHR-L及SHR-C组管腔内径均小于WKY组,但无统计学意义。结果表明高血压引起主动脉血管肥厚以中膜为主, 氯沙坦能逆转这一肥厚,见表3。
表3 各组主动脉中膜厚度、内径、中膜/内径
n
中膜厚度(μm)
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内径(μm)
中膜/内径(%)
WKY
10
98±6
1680±54
5.8
SHR-C
8
137±8△
1564±38
8.7△
, 百拇医药
SHR-L
8
107±4*
1570±46
6.8*
*：P<0.05 vs SHR-C; △:P<0.01 vs WKY
4 血浆、心肌及主动脉AngⅡ ： 血浆AngⅡ在SHR-C组与WKY组之间无差别,但心肌及主动脉Ang Ⅱ则高于WKY组(P<0.05)。血浆、心肌及主动脉AngⅡSHR-L组均高于SHR-C组，以前者升高最明显,接近SHR-C组的两倍(P<0.01)。后两者P<0.01)。结果表明SHR与WKY血浆AngⅡ无差别,但心肌及主动脉AngⅡ则前者高于后者,氯沙坦能升高 SHR血浆、心肌及主动脉AngⅡ，见表4。
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表4 各组血浆、心肌、主动脉AngⅡ变化
n
血浆(pg/ml)
心肌(ng/g)
主动脉(ng/g)
WKY
10
137.31±12.21
5.45±0.73
4.63±0.35
SHR-C
8
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140.25±14.34
8.64±1.21*
6.78±0.41*
SHR-L
8
278.63±30.23△△
14.78±2.96△△
9.24±1.38△△
*:P<0.05 SHR-C vs WKY; △△:P<0.01 SHR-L vs SHR-C
, 百拇医药 5 局部AngⅡ与心血管肥厚的相关性:以SHR-C组作相关分析表明：左室肥厚及主动脉肥厚与SBP及血浆AngⅡ无相关性,而分别与左室及主动脉AngⅡ呈正相关,相关系数分别为r=0.73(P<0.01)及r=0.71(P<0.01).说明局部组织AngⅡ是造成左室及主动脉肥厚的重要因素。
DISCUSSION
氯沙坦是一种非肽类的特异性、竞争性AT1受体拮抗剂,通过与跨膜区的氨基酸相互作用并占据其螺旋结构空间而阻止AngⅡ与AT1受体的结合,对AT1受体具有高度选择性,较AT2受体高30000倍,从而在受体水平阻断了AngⅡ通过AT1介导的生物学效应[1,2]。
根据AngⅡ受体对非肽类AngⅡ受体拮抗剂Dup753(losartan)和 PD123177的亲合力不同，对前者亲合力较高者称AT1 受体， 对后者亲合力较高者称 AT2受体。经研究发现，两种受体所介导的作用似乎是相反的。AT1 受体介导的主要作用有：促血管收缩，促细胞生长及增殖，抗利尿钠，产生氧自由基，促醛固酮、内皮素、儿茶酚胺释放。而AT2受体介导的主要作用有：促血管扩张，抑制细胞生长，使细胞分化、凋亡，利尿钠，产生NO[2,3]。
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本研究发现左室及主动脉AngⅡ升高是造成左室及主动脉肥厚的重要因素,氯沙坦除了有明显的降压作用外,还有逆转左室及主动脉肥厚的作用。 氯沙坦能升高血浆、左室及主动脉组织中AngⅡ水平，其机制是在AT1受体阻断后AngⅡ通过AT1受体介导的作用消失，醛固酮生成减少，经负反馈机制激活肾素，使AngI及AngⅡ均升高。因循环中的AngⅡ70%来自ACE途径，因此血浆AngⅡ升高最明显[4,5]。心血管局部虽然也存在着完整的RAS,AT1受体阻断后也可使AngⅡ产生增加,但却没有血中明显,原因可能是心血管局部AngⅡ由 ACE途径产生的AngⅡ仅占20%,这种反馈调节机制有限,且AT1 受体阻断前的心血管局部RAS就已处于高功能状态,因此AngⅡ水平不可能再有较大幅度的提高[6]。
但必须指出的是血浆及心血管组织中AngⅡ水平，在用药后升高并未影响氯沙坦的降压效果及其逆转心血管肥厚的作用，这是由于AT1 受体被完全阻断的结果，在AT1受体被完全阻断的情况下，过量的AngⅡ反而会通过AT2受体产生更多的有益的心血管效应，这也正是AT1受体拮抗剂与 ACEI( 降低AngⅡ)的不同之处[6,7]。
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REFERENCES
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2 Goodfriend TL , Elliott ME, Catt KJ. Drug therapy:angiotensin receptors and their antagonists[J] N Engl J Med 1996;334:1649-1654
3 Fortuno MA, Ravassa S, Etayo JC et al. Overexpression of bax protein and enhanced apoptosis in the left ventricle of spontaneously hypertensive rats:effects of AT1 blockade with losartan[J] Hypertension 1998;32:280-286
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4 Dzau VJ , Re R . Tissue angiotensin system in cardiovascular medicine :a paradigm shift?[J] Circulation 1994;89:493-498
5 Nunez E, Hosoya K, Susic D et al. Enalapril and losartan reduced cardiac mass and improved coronary hemodynamics in SHR[J] Hypertens 1997;29:519-524
6 Azizi M, Guyene TT,Chatellier G et al. Additive effects of losartan and enalapril on blood pressure and plasma active renin[J] Hypertens 1997;29;634-640
7 Goldberg MR,Bradstreet TE,Tanaka WK et al. Biochemical effects of losartan on the renin-angiotensin-aldosterone system[J] Hypertension 1995;25:37-46
收稿日期：1999-06-26, http://www.100md.com