端粒、端粒酶与肿瘤和高血压病
作者：陈慧
单位：福建省心研所内科
关键词：
高血压杂志000102 文章编号：1006-2866(2000)01-0003-03
分类号：R544.1;R7 3;Q78 文献标识码：A
Telomere and Telomease in Tumor and Hypertension
(Medical Depertment of Fujian Heart Disease Institue,Fuzhow Fujian 3500 01)▲
已知肿瘤和高血压病均为细胞增殖性病变，而且这两种病均存在原癌基因过度表达及抗 癌基因低表达，说明肿瘤和高血压病确实存在某种内在联系。近年来报导端粒酶(Telomeras e)是细胞增殖活性的分子水平标记物，为此本文就端粒、端粒酶与肿瘤和高血压病的可能关 系进行阐述。
, 百拇医药
1 端粒(Telomere)与端粒酶是真核生物染色体线性DNA分子末端的特殊结构，对维持染色体稳定性和DNA完整复制具有重要作用:。早在60年前Muller[1]就发现用X射线照射染色体，能使其断裂，断裂的染色体 末端可相互连接形成端粒融合，减少或丢失，从而形成各种类型的染色体畸变，而天然 的染色 体末端则不能与其他片段连接，因此，将染色体末端的特殊序列命名为“端粒”。1978年Bl ackburn[2]等从四膜虫的染色体中分离出端粒并且确定端粒是染色体末端DNA和特 异结合蛋白的复合体，端粒DNA序列为5’-TTAGGG-3'的重复核苷酸序列。在随后的几十 年里，相继报道了其它生物也存在类似的端粒重复序列，但不同物种的端粒DNA序列并不一 样。人类 染色体的端粒序列于1988年被查明，主要由5'-TTAGGG-3'重复序列构成，端粒长度为10～ 50 kb[3]。在细胞有 些分裂过程中，随细胞每次分裂，端粒长度进行性缩短，一般认为每次细胞分裂端粒大约丢 失50～200 bp的端粒序列。所以认为端粒长度是细胞有丝分裂的“计数器”,是决定细胞寿 命和细胞增殖力的分子标志。目前研究表明：影响端粒长度的因素很多，其中主要有端粒酶 ，端粒结合蛋白，端粒酶蛋白及DNA复制酶，而端粒酶又是最主要的影响因素，其他一些因 素对端粒的调节也与端粒酶有关。
, 百拇医药
1985年Greider[4]实验室用四膜虫在体外进行端粒“加尾”实验中发现了端粒酶 。1987年该室又证明端粒酶是一种RNA-蛋白质复合物，其中RNA是合成端粒的膜板，蛋白质是一种反转录酶，发挥RNA指导的DNA合成作用，向端粒末端添加(TTAGGG)n序列，使端粒延长，延长细胞的寿命甚 至使细胞永生[5]。1989年美国加州大学Morin教授[6]，首次在宫颈癌细 胞株Hela细胞中，发现并鉴定了端粒酶，其后Greider等克隆了人端粒酶RNA组份基因(hTR基因),定位于3号染色体。hTR基因约450个碱基的转录本,其中包含5'-CUAACCCUAAC共11个 碱基的互补序列。这个模板互补序列刚好每次与1.5个端粒DNA序列(TTAGGG)互补而特异地 合成人的染色体端粒DNA。
近几年来人们证明了正常细胞中端粒酶的调控。1996年Steenbergen[7]将HPV-16 和HPV-18转染人包皮角质细胞，使细胞成为永生型，则端粒酶活性由弱或无而变强，进一 步研究发现其永生性与染色体3p+11q/18q/10p的等位基因的丢失有关，这表明3p和10p上可 能存在着碥码调整端粒酶的基因。Autexier [8]等通过核酸酶的消化去掉hTR基因中主要的445个核苷酸，然后通过体外转录hTR 的添加来重建端粒酶活性。利用这种分析方法来判定hTR功能区。结果证明在全长hTR中只要 170～179，180～189，190～199的突变几乎使端粒酶丧失活性，提示这30个核苷酸区的序列 结构是活性所必须，其机制可能是通过端粒结合蛋白质成分对活性产生影响。此外，端粒酶 的活性还与其它多种因素有关。一般认为分裂较快的组织端粒酶活性较高。Yasumoto[ 9]等利用TRAP技术(Telomeric Repeat Amplication Protocol)进行检测，结果显示正 常人体增生活跃的组织(如生殖系统，皮肤生发层、 毛囊、小肠粘膜、胎儿组织、骨髓和外周血白细胞等)可表达程度不同的端粒酶活性。Wrig ht[10]等将能表达端粒酶永生型细胞和缺乏端粒酶活性的正常体细胞进行杂交，对 获得的杂合细胞进行检测，发现其寿命短于永生型细胞，端粒酶的活性也有所降低，说明在 杂合细胞中端粒酶受到了抑制，提示可能各种细胞都具有端粒酶抑制机制。1995年Hirama [11]首先报道了人类正常细胞端粒酶活性的调节。他采用体外致有丝分裂原刺激正常 人T，B细胞，发现端粒酶活性明显增高，第一次证明端粒酶是一种可调节酶。随后，采用抗 CD3单抗刺激人类外周淋巴细胞而诱导端粒酶活性[12]。结果显示：新鲜分离的 人淋巴细胞不表达端粒酶活性。用抗CD3单抗诱导后，淋巴细胞端粒酶活性增高，说明端 粒酶是以抑制状态存在于正常细胞，又可被某些因素激活，也提示端粒酶在人类T细胞增殖 中发挥作用。
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2 端粒、端粒酶与肿瘤:
1997年Wright[13]等提出细胞衰老和永生的“端粒假说”，该假说认为：在细 胞有些分裂中，端粒长度不断缩短，当缩短到一定长度时，细胞周期检查 点发出周期停止信号，细胞分裂被阻止在死亡M1期，如果此时细胞被病毒转化或某个抑癌 基因突变(如P53，RB)，细胞可越过M1期继续分裂，端粒继续缩短，染色体出现 异常，绝大多数细胞由于端粒太短失去功能，而死于M2期，但其中极少数细胞在此阶段激 活端粒酶，该酶以自身RNA为模板合成端粒DNA序列，使端粒长度得以稳定，从而细胞逃 避M2期而获得永生，发展为具有无限增殖力的肿瘤细胞。此假说被后来的实验所证实， 如Counter[14]等用SV40转化人胚肾细胞，检测转化前和转化后的细胞端粒 长度及端粒酶活性，发现细胞增殖一次端粒长度大约丢失65 bp，当端粒长度缩短到1.5 kb 时，出现染色体异常，继而出现端粒酶活性及端粒长度不再缩短，细胞获得永生。有人用SV 40转染人成纤维细胞，或用突变的P53转染乳腺细胞也得到同样结果，说明端粒酶活 化是细胞永生的重要条件。
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近年来国内外文献报告绝大多数肿瘤细胞的端粒酶呈阳性，而正常组织却无表达(除生殖细 胞及造血干细胞外)，提示端粒酶可能是一个广泛的肿瘤标记物。据报告端粒酶在肿瘤发生 ，发展中的作用因肿瘤不同而异。有人认为端粒酶活性在某些组织可作为鉴别良恶性肿瘤的 “标准”[15]，酶活性高低可作为肿瘤恶性度及予后的判断。亦有人认为端粒酶可 作为肿瘤治疗的新靶点，即用基因治疗手段，抑制恶性肿瘤细胞端粒酶的活性，以导致肿瘤 细胞凋亡[16]。Yashima[17]等发现肺癌衍变过程中支气管上皮端粒酶阳 性率呈进行性增加：正常为26%，过度增生为71%，化生为80%，异常增生为82%，原位癌则为 100%，所以认为端粒酶的激活可能在肿瘤发生的演进阶段。与此相反，Mao等在头颈鳞癌细 胞端粒酶活性检测中发现，正常和过度角化组织无端粒酶活性表达，过度增生和异常增生组 织端粒酶呈100%阳性，而侵袭性癌时只有90%为阳性，提示端粒酶活性的激活可能发生在肿 瘤形成早期。
3 端粒、端粒酶与高血压病
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血压调节是一个复杂的过程，引起血压升 高的机制也十分复杂，一般认为除遗传因素外，心输出量和总外周血管阻力的变化是血压升 高的重要因素。总外周血管阻力增加则是原发性高血压最主要的病理生理基础。高血压的细 胞学本质是平滑肌细胞和成纤维细胞增生，并向内膜下迁移，产生大量胶原，以致血管腔变 窄，变厚，外周阻力增加。因此，高血压是以平滑肌细胞增生为主的疾病。从分子心血管病 学观点看，一些基因结构和表达异常是高血压的发病原因之一。例如，高血压与原癌基因激 活和抑癌基因突变有密切关系。经研究表明myc和fos原癌基因的激活是平滑肌细胞 增生的起 始因素之一。P53基因突变可能也参与了高血压的发病[18]。从目前的研究看，高 血压和肿瘤的共同特性均为细胞增殖性病变，而端粒长度的保持是细胞能够旺盛增殖的条件 ，端粒酶能合成端粒，保持端粒长度使细胞得以旺盛增殖，端粒酶能赋予细胞旺盛增殖能力 。因此，我们推测细胞衰老与永生的“端粒假说”与高血压病发生、发展也有关。
一般认为端粒酶是由胚胎发育期细胞产生，以维持细胞的端粒长度，使胚胎细胞保持旺盛的 增殖能力，一旦个体发育完成，大多数细 胞中的端粒酶就不再表达。有人指出胚胎期和胎儿期的正常发育有赖于细胞快速增殖和细胞 凋亡的动态平衡。端粒和端粒酶决定着细胞增殖与凋亡之间的平衡关系。端粒长度在细胞水 平上控制着生命的全过程。但在胚胎期和出生后端粒长度还受宫内外环境的影响，在不同组 织细胞中合成的端粒长度可反映细胞端粒酶活性与细胞增殖和/或凋亡之间的平衡。例如端 粒酶激活和抑制的时控紊乱，使胎儿在宫内生长延迟及其重要 器官中端粒缩短。出生后端粒长度主要与该组织中细胞增殖速度有关，生长延迟的胎儿出生 后机体加速生长，身高和体重明显增加，但肾脏不能相应增大，造成肾脏生长和体重失衡， 从而易于导致高血压[19]。对儿童的研究已发现出生时低体重儿，出生后体重和身 高增长速度快者血压水平也较高[20]。而且对肾移植病人的研究发现，接受有 高血压供者肾的移植病人，肾移植术后血压明显升高，提示高血压与肾有关[21]。近期的研究还显示在高动力区血管内皮细胞的端粒比低动力血管区的内皮细胞短，说明 血压升高可导致内皮细胞更新率加快[22]。对体外和基因高血压动物研究发现血管 平滑肌细胞增殖与凋亡失衡可能与血管平滑肌端粒消耗加速有关[19]。而且有人推 测在高血压病合并症中端粒的损伤可能不仅限于血管壁的细胞，也涉及造血细胞[23、 24]。 近来我们对90例高血压病患者和56例血压正常者外周血单核细胞端粒酶活性 的初步检测发现，前者端粒酶阳性率明显高于后者，阳性率分别为57%和23%，也提示端粒酶活性的变化可能与高血压有关。但这种端粒异常及端粒酶活化是原发 的，还是继发性损伤尚有待进一步探讨。
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白玉茹 胡锡衷审校■
REFERENCES：
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收稿日期：1999-08-16, 百拇医药
单位：福建省心研所内科
关键词：
高血压杂志000102 文章编号：1006-2866(2000)01-0003-03
分类号：R544.1;R7 3;Q78 文献标识码：A
Telomere and Telomease in Tumor and Hypertension
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1985年Greider[4]实验室用四膜虫在体外进行端粒“加尾”实验中发现了端粒酶 。1987年该室又证明端粒酶是一种RNA-蛋白质复合物，其中RNA是合成端粒的膜板，蛋白质是一种反转录酶，发挥RNA指导的DNA合成作用，向端粒末端添加(TTAGGG)n序列，使端粒延长，延长细胞的寿命甚 至使细胞永生[5]。1989年美国加州大学Morin教授[6]，首次在宫颈癌细 胞株Hela细胞中，发现并鉴定了端粒酶，其后Greider等克隆了人端粒酶RNA组份基因(hTR基因),定位于3号染色体。hTR基因约450个碱基的转录本,其中包含5'-CUAACCCUAAC共11个 碱基的互补序列。这个模板互补序列刚好每次与1.5个端粒DNA序列(TTAGGG)互补而特异地 合成人的染色体端粒DNA。
近几年来人们证明了正常细胞中端粒酶的调控。1996年Steenbergen[7]将HPV-16 和HPV-18转染人包皮角质细胞，使细胞成为永生型，则端粒酶活性由弱或无而变强，进一 步研究发现其永生性与染色体3p+11q/18q/10p的等位基因的丢失有关，这表明3p和10p上可 能存在着碥码调整端粒酶的基因。Autexier [8]等通过核酸酶的消化去掉hTR基因中主要的445个核苷酸，然后通过体外转录hTR 的添加来重建端粒酶活性。利用这种分析方法来判定hTR功能区。结果证明在全长hTR中只要 170～179，180～189，190～199的突变几乎使端粒酶丧失活性，提示这30个核苷酸区的序列 结构是活性所必须，其机制可能是通过端粒结合蛋白质成分对活性产生影响。此外，端粒酶 的活性还与其它多种因素有关。一般认为分裂较快的组织端粒酶活性较高。Yasumoto[ 9]等利用TRAP技术(Telomeric Repeat Amplication Protocol)进行检测，结果显示正 常人体增生活跃的组织(如生殖系统，皮肤生发层、 毛囊、小肠粘膜、胎儿组织、骨髓和外周血白细胞等)可表达程度不同的端粒酶活性。Wrig ht[10]等将能表达端粒酶永生型细胞和缺乏端粒酶活性的正常体细胞进行杂交，对 获得的杂合细胞进行检测，发现其寿命短于永生型细胞，端粒酶的活性也有所降低，说明在 杂合细胞中端粒酶受到了抑制，提示可能各种细胞都具有端粒酶抑制机制。1995年Hirama [11]首先报道了人类正常细胞端粒酶活性的调节。他采用体外致有丝分裂原刺激正常 人T，B细胞，发现端粒酶活性明显增高，第一次证明端粒酶是一种可调节酶。随后，采用抗 CD3单抗刺激人类外周淋巴细胞而诱导端粒酶活性[12]。结果显示：新鲜分离的 人淋巴细胞不表达端粒酶活性。用抗CD3单抗诱导后，淋巴细胞端粒酶活性增高，说明端 粒酶是以抑制状态存在于正常细胞，又可被某些因素激活，也提示端粒酶在人类T细胞增殖 中发挥作用。
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2 端粒、端粒酶与肿瘤:
1997年Wright[13]等提出细胞衰老和永生的“端粒假说”，该假说认为：在细 胞有些分裂中，端粒长度不断缩短，当缩短到一定长度时，细胞周期检查 点发出周期停止信号，细胞分裂被阻止在死亡M1期，如果此时细胞被病毒转化或某个抑癌 基因突变(如P53，RB)，细胞可越过M1期继续分裂，端粒继续缩短，染色体出现 异常，绝大多数细胞由于端粒太短失去功能，而死于M2期，但其中极少数细胞在此阶段激 活端粒酶，该酶以自身RNA为模板合成端粒DNA序列，使端粒长度得以稳定，从而细胞逃 避M2期而获得永生，发展为具有无限增殖力的肿瘤细胞。此假说被后来的实验所证实， 如Counter[14]等用SV40转化人胚肾细胞，检测转化前和转化后的细胞端粒 长度及端粒酶活性，发现细胞增殖一次端粒长度大约丢失65 bp，当端粒长度缩短到1.5 kb 时，出现染色体异常，继而出现端粒酶活性及端粒长度不再缩短，细胞获得永生。有人用SV 40转染人成纤维细胞，或用突变的P53转染乳腺细胞也得到同样结果，说明端粒酶活 化是细胞永生的重要条件。
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近年来国内外文献报告绝大多数肿瘤细胞的端粒酶呈阳性，而正常组织却无表达(除生殖细 胞及造血干细胞外)，提示端粒酶可能是一个广泛的肿瘤标记物。据报告端粒酶在肿瘤发生 ，发展中的作用因肿瘤不同而异。有人认为端粒酶活性在某些组织可作为鉴别良恶性肿瘤的 “标准”[15]，酶活性高低可作为肿瘤恶性度及予后的判断。亦有人认为端粒酶可 作为肿瘤治疗的新靶点，即用基因治疗手段，抑制恶性肿瘤细胞端粒酶的活性，以导致肿瘤 细胞凋亡[16]。Yashima[17]等发现肺癌衍变过程中支气管上皮端粒酶阳 性率呈进行性增加：正常为26%，过度增生为71%，化生为80%，异常增生为82%，原位癌则为 100%，所以认为端粒酶的激活可能在肿瘤发生的演进阶段。与此相反，Mao等在头颈鳞癌细 胞端粒酶活性检测中发现，正常和过度角化组织无端粒酶活性表达，过度增生和异常增生组 织端粒酶呈100%阳性，而侵袭性癌时只有90%为阳性，提示端粒酶活性的激活可能发生在肿 瘤形成早期。
3 端粒、端粒酶与高血压病
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血压调节是一个复杂的过程，引起血压升 高的机制也十分复杂，一般认为除遗传因素外，心输出量和总外周血管阻力的变化是血压升 高的重要因素。总外周血管阻力增加则是原发性高血压最主要的病理生理基础。高血压的细 胞学本质是平滑肌细胞和成纤维细胞增生，并向内膜下迁移，产生大量胶原，以致血管腔变 窄，变厚，外周阻力增加。因此，高血压是以平滑肌细胞增生为主的疾病。从分子心血管病 学观点看，一些基因结构和表达异常是高血压的发病原因之一。例如，高血压与原癌基因激 活和抑癌基因突变有密切关系。经研究表明myc和fos原癌基因的激活是平滑肌细胞 增生的起 始因素之一。P53基因突变可能也参与了高血压的发病[18]。从目前的研究看，高 血压和肿瘤的共同特性均为细胞增殖性病变，而端粒长度的保持是细胞能够旺盛增殖的条件 ，端粒酶能合成端粒，保持端粒长度使细胞得以旺盛增殖，端粒酶能赋予细胞旺盛增殖能力 。因此，我们推测细胞衰老与永生的“端粒假说”与高血压病发生、发展也有关。
一般认为端粒酶是由胚胎发育期细胞产生，以维持细胞的端粒长度，使胚胎细胞保持旺盛的 增殖能力，一旦个体发育完成，大多数细 胞中的端粒酶就不再表达。有人指出胚胎期和胎儿期的正常发育有赖于细胞快速增殖和细胞 凋亡的动态平衡。端粒和端粒酶决定着细胞增殖与凋亡之间的平衡关系。端粒长度在细胞水 平上控制着生命的全过程。但在胚胎期和出生后端粒长度还受宫内外环境的影响，在不同组 织细胞中合成的端粒长度可反映细胞端粒酶活性与细胞增殖和/或凋亡之间的平衡。例如端 粒酶激活和抑制的时控紊乱，使胎儿在宫内生长延迟及其重要 器官中端粒缩短。出生后端粒长度主要与该组织中细胞增殖速度有关，生长延迟的胎儿出生 后机体加速生长，身高和体重明显增加，但肾脏不能相应增大，造成肾脏生长和体重失衡， 从而易于导致高血压[19]。对儿童的研究已发现出生时低体重儿，出生后体重和身 高增长速度快者血压水平也较高[20]。而且对肾移植病人的研究发现，接受有 高血压供者肾的移植病人，肾移植术后血压明显升高，提示高血压与肾有关[21]。近期的研究还显示在高动力区血管内皮细胞的端粒比低动力血管区的内皮细胞短，说明 血压升高可导致内皮细胞更新率加快[22]。对体外和基因高血压动物研究发现血管 平滑肌细胞增殖与凋亡失衡可能与血管平滑肌端粒消耗加速有关[19]。而且有人推 测在高血压病合并症中端粒的损伤可能不仅限于血管壁的细胞，也涉及造血细胞[23、 24]。 近来我们对90例高血压病患者和56例血压正常者外周血单核细胞端粒酶活性 的初步检测发现，前者端粒酶阳性率明显高于后者，阳性率分别为57%和23%，也提示端粒酶活性的变化可能与高血压有关。但这种端粒异常及端粒酶活化是原发 的，还是继发性损伤尚有待进一步探讨。
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收稿日期：1999-08-16, 百拇医药