高血压患者生活质量及药物干预影响随机双盲研究(1026例报告)
作者：秦方 阮蕾 朱轼 徐俊波 范丽明 张静 阎亚非 陈尔琴 文瑞莲 周兰春 伍悦蕾
单位：成都市第一医院 成都，四川 610016
关键词：高血压；联合用药；随机双盲；生活质量
高血压杂志000117 摘 要：背景:随医学科学进展,各种治疗对患者生活质量的影响日益受到关注.改 善高血压患者生活质量为降压治疗主要目的之一.国内外尚少采用随机双盲方法,并以正常人为对照,在大系列人群中对新一代降压药物及联合用药对患者生活质量影响的评价.方法：随机双盲并行研究1026例高血压患者，经二周安慰剂洗脱后，按年龄分 层后随机分为6组：卡托普利组(卡组)171例，平均56mg/日；氨酰心安组(氨组)168例，平均剂量42 mg/d；尼群地平组(尼组)172例，平均剂量23 mg/d；卡氨组171例，卡45mg/日+氨26 mg/d；尼氨组173例，尼18 mg/d+氨26 mg/d；卡尼组171例，卡45 mg/d+尼18 mg/d。观察时间6月，观察内容包括血压、心率、副作用等指标。采用问卷自答的方法 ，对高血压患者治疗前后生活质量进行评定，并以600例正常人为对照。结果：本研究发现单一用药降压平均达标率为54.8%，尼组最好，卡组最低。 联合用药达标率均高于单用，平均为71.2%，尼氨组最好78.8%，卡尼组次之70.6%。高血压患者总体生活质量较正常人有不同程度降低，平均下降2.90%，生活质量不同指标受损程度从大到小依次为睡眠与性功能、认知能力，情绪、总体健康及生活工作能力。药物治疗后患者生活质量有不同程度改善。氨组对总体生活质量改善较卡组和尼组好(P<0.01)，更 能改善生活质量多个方面，包括生活与工作、智能、情绪、睡眠与性功。卡组亦较尼组好(P <0.01)，尼组有轻微副效应。联合用药组对QOL改善均优于单用组，卡尼优于卡氨及尼氨(P<0.0 1)，而卡氨及尼氨之间无显著性差异(P<0.01)。联合用药组对患者QOL改善率平均为5.3% ，较单用组平均0.8%高6倍(P<0.01)。
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结论：降压治疗对QOL均有改善,三种联合方式均较单用具有更好的综合降压效 果，对高血压患者生活质量的影响明显优于三药单用。
分类号：R544.1;R972;N34 文献标识码：A
文章编号：1006-2866(2000)01-0044-02
Impacts of Antihypertensive Drugs on Quality of Life, A Prospective,Ran domized, Double-blind Study
QIN Fang RUAN Lei ZHU Shi ZHANG Tingjie et al
(Chengdu No.1 Municipal Hospital, Chengdu 610016,Sichuan,PRC)
, 百拇医药
ABSTRACT：Objective:To campare the antihypert ensive effects of single drug or combined medication of nitrendipine, atenolol and captopril on the quality of life(QOL) o f hypertensives.Methods:A prospective, randomized, double-blind study was performe d on 1026 hypertensive patients of both sexes, aged 40～79 years with a blood pressure (BP )≥140/90 mmHg and <220/130 mmHg. Patients were randomly alloc ated to take one of the following regimen for 6 months:(1)Captopril group 56 mg/ d average(n=171);(2)Atenolol group average 42 mg/d(n=168); (3)Nitrendipi ne group 23 mg/d average(n=172); (4)Captopril 45 mg/d+Atenolol 26 mg/d group (n=171); (5)N itrendipine 18 mg/d+Atenolol 26 mg/d group(n=173); (6)Nitrendipine 18 mg/d+C aptopril 45 mg/d group(n=173) . The BP, HR and side effect were observed. All patients were asked to answer 6 serial questions referring to quality of life(QOL) on a self- determining inqui ring sheet before and after the treatment. Six-hundred age-matched normotensiv e subjects without chronic diseases served as control.Results: Normotensive subjects appeared to have a better QOL in all respects than hypertensive patients in the pre-treatment assessment, especially in emotions (P<0.05), well-being and feelings (P<0.05),sexual activity and sleeping (P<0.05),and total scores of QOL (P<0.05). All treatment groups except nitrendipine showed an improvement of QOL after the treatment groups. Furthermore, total scores of QOL indicat ed that the QOL in all combined medication groups were improved much better than in single drug groups . Among three combined medication groups, captopril plus nitrendipin e group showed a better QOL status compared to nitrendipine + atenolol or captopri l +atenolol(P<0.01). No significant difference in QOL was found between the latter two groups(P<0.05). Among the single dr ug groups, atenolol had a better score in cognition (P<0.01) and emotion (P<0.01) than those of captopril or nitrendipine group. The rate of improve ment of QOL in patients of combined medication groups (5.8%) was 6-fold higher than those of single drug groups(0.8%,P<0.01).Conclusion: It is concluded that combined medications of antihyperte nsive drugs is better than single drug either in the effect of decrease of blood pressure or in the improvement of QOL of hypertensive patients.
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Key Word：QOL; Hypertension; Combined medication; Ran domized study▲
过去10年中，慢性疾病与老年患者的生存质量日益受到关注[1 ～5]，这是由于科技与人类文明的发展使人们对人类存在意义更深入全面理解的结果。人类的生存包括生存时间与生存质量两方面，人类社会的发展(包括过去几千年)，决定早期医学主要解决生存时间的问题 ，只有现代才可能认识生存质量改善的必要。许多慢性疾病包括心脑血管病，当药物干予时，生存时间延长，常须生存质量付出高昂代价。高血压，尤其是轻中度患者，常有8～12年无症状期，虽然治疗可减少并发症与死亡，但治疗常可带来许多不利，包括对患者生活、机体功能、不适症状以及对血液生化与心血管结构的影响。当代有两个情况更强化了生活质量问题的重要性，其一是大多高血压患者须终身治疗，至少是长期治疗，其二是目前已有数百种药物可降压，因而，除费用外，药物对生存质量的利弊将是药物选择的最重要因素。近年国外有的研究包括TOMH在这方面进行了有益的探索[6]，国内也有少数零星报告 [7，8]。但生存质量的概念，评价方法，临床应用均无定论，并有待深化。本文报告600例正常对照及102 6例轻中度高血压患者，采用6种方式治疗对生存质量影响的随机双盲研究结果。
, 百拇医药
OBJECTIVES AND METHODS
研究设计：
本研究为前瞻性、双盲、随机并行协作研究，由成都制药四厂统一提供安慰剂及各组药物，参加观察医师及患者在双盲下按统一方案进行问诊、查体、化验及物理检查，由专门人员统一评定疗效、转归。
研究对象：
纳入标准：普查，初诊或住院患者，年龄40～79岁，男、女性，血压不同日测定SBP≥140/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，<220/130 mmHg。
排除标准：明确的继发高血压、纯舒张期高血压、心肌病、肺心病、糖尿病、心瓣病、有心肌梗塞、心衰、 中风、肾功不全史者，以及哮喘、肺功不全、病窦、严重窦缓、传导阻滞、妊娠、对药物有确切过敏史者。不能合作者。
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正常对照：年龄40～79岁血压正常，无其他慢性疾病者。
观察方法：
初选符合纳入标准者，经八周安慰剂洗脱期，血压仍符合标准者， 进行资料全面收集(病史、查体、身高体重、血压、生化测定、EKG、 超声心动图、生活质量调查等)。采用密封信封系统， 按年龄分层(≥60岁，〈60岁)后，随机分入以下6组：
A组 卡托普利组12.5 mg二次,无不良反应 25～75 mg/d 分次，平均剂量56 mg
B组 氨酰心安组12.5mg二次,无不良反应 25～50 mg/d分次，平均剂量42 mg
C组 尼群地平组5mg二次, 无不良反应 10～30 mg/d 分次，平均剂量23 mg
D组 A+B组，同A、B组,平均卡45 mg，氨26 mg。
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E组 B+C组，同B、C组,平均尼18 mg，氨26 mg。
F组 C+A组，同C、A组,平均尼18 mg，卡45 mg。
观察内容：
(1)血压变化：下降幅度、稳定性、达标率开始每周一次，以后2～4周一次；
(2)生化改变、超声心脏结构、体重指数(BMI＝体重kg/身高m2)；
(3)药物副作用：为减少人为误差，用药前后症状要求统一询问26 项主要症状，包括头晕、面潮红、心悸、胸闷、厌食、失眠、乏力、下肢水肿、头痛、心动过速、心动过缓、咳嗽、抑郁、心前区痛、尿多、 腹泻、性功能障碍、便秘、晕厥、味觉改变、皮疹、眩晕、严重低血压、腹痛、气短、血管性水肿、其他；
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(4)生活质量评定方法：按 Croog等评定标准[1]，个别项目曾稍加改动，采用 独立答卷方法，在医生指导下，由患者对所规定下述6个方面的内容中具体问题进行自我判定，同时调查600例40～79岁正常人生活质量。每个问题积分1～5分，每大项累加分，最低4分，最高20分：1.日常生活与工作，包括日常工作、日常生活、家务劳动、社交活动;2.智能，包括记忆、反应、自信；3.情绪，包括稳定性、压抑、焦虑、控制情绪能力；4.自觉健康情况，包括自觉状况、因病缺勤、其它不适或疾病、对生活满意程度；5.睡眠与性功能，包括睡眠、性功能、性欲；6.经济收入。总计最差19分，最好95分。
降压目标：
<140/90 mmHg, 治疗一月后血压仍≥180/100 mmHg或治疗二月后仍≥160/95 mmHg可加用双氢克尿塞12.5～25 mg/d，3月后如血压仍≥160/95该例属失败，可重新随机分入其他治疗组,随访6月。
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资料分析：资料全部汇入计算机存储库统一分析;全过程严格双盲，统计结束后 再揭晓用药; 统计分析：全部资料输入微机数据库，采用EPi info 5.0/a 软件分析系统， 有关参数分别测定均值、标准差、标准误，采用t检验分析组间差异，χ2 检验比较 率差异，方差分析比较成组资料。
RESULTS
本研究初选1832人，其中1369人符合入选标准，在安慰剂预试期血压<140/90 mmHg或因不能合作，排除217例，其中1152例进入随机分组试验。观察过程中17例(1.6%)失访，另外109例尚未结束观察，实际分析1026例,如附图所示。
图 1 病例筛选及随机
1 各组患者用药前基本情况(表 1):
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Tab 1 Clinical characteristics of randomized patients at bas eline
表 1 患者基本特征(
±s)
CA
NI
AT
CA
+NI
AT
+CA
NI
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+AT
Cases
171
172
168
171
171
173
Male(%)
0.44
0.42
0.41
0.42
, 百拇医药
0.42
0.42
BMI(kg/m2)
2.9
3.1
3.1
3.2
2.8
3.0
病程(年)
7.7
8.9
7.7
, 百拇医药
8.8
9.1
7.8
SBP
13.4
13.5
13.0
13.9
13.2
13.6
DBP
9.4
8.2
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9.3
9.0
8.8
9.2
心率
77
89
78
78
87
82
吸烟(%)
21.5
, 百拇医药 21.6
22.2
21.8
21.6
21.9
CA:Captopril;NI:Nitrendiping;AT:Atenolol
各组年龄、基础血压、体重指数、病程及心率无明显统计学差 异。
2 降压效果及心率:
本研究单一用药达标率可达48%～65%，尼群地平最好，撤药率卡托普利最高，达标率最低。合并用药达标率均高于单用，为64%～79%，尼氨组最高，降压幅度最大，撤药最少。心率在并用卡尼组最稳定。
, 百拇医药
3 治疗前各组患者生活质量积分:治疗前各组病人生活质量积分经χ2 检验无显著性差异。
4 高血压患者药前生活质量及对照组生活质量(表2)：正常对照组各项指标均优于高血压组。
表 2 高血压患者及同年龄正常组生活质量积分比较
Control
(n=600)
HT
(n=1026)
(%)
P
Activity
, 百拇医药
18.20±3.0
17.8±3.0
-2.20%
>0.05
Cognition
12.23±2.9
12.1±2.9
-1.07%
>0.05
Emotion
17.13±3.3
16.5±3.6
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-3.68%
<0.05
Well-being
18.57±3.8
17.7±3.3
-4.69%
<0.05
Sex-sleeping
10.58±3.4
10.1±3.4
-4.54%
<0.05
, 百拇医药
Salary
3.32±0.8
3.3±0.9
-0.60%
>0.05
Total score
79.81±2.9
77.5±2.8
-2.90%
<0.05
5 药物对患者生活质量影响(表 3)：表 3 各组用药前后生活质量变化
, 百拇医药 CA
NI
AT
CA
+NI
AT
+CA
NI
+AT
Activity
1.1±0.2
0.6±0.1
1.1±0.2
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5.1±0.9
2.3±0.4
5.0±0.9
Cognition
-3.5±0.4
0.0±0.0
3.3±0.4
10.7±1.3
8.47±1.0
9.9±1.2
Emotion
0.6±0.1
, 百拇医药
-1.2±0.2
1.2±0.2
6.1±1.5
7.8±1.3
7.8±1.3
Well-being
3.5±0.6
0.6±0.1
2.2±0.4
6.2±1.1
4.6±0.8
3.3±0.6
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Sex-sleeping
1.0±0.1
-5.8±0.6
0.0±0.0
15.0±1.5
10.0±1.0
7.0±0.7
Salary*
6.0±0.2
6.0±0.2
6.0±0.2
2.9±0.1
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6.0±0 .2
6.0±0.2
Total score
1.1±0.8
-0.5±0.4
1.8±1.4
8.3±6.4
6.1±4.7
6.3±4.9
注：社会适应包括日常生活、工作、家务劳动、社交活动； 认知能力 包括记忆、反应、自 信； 情绪状态包括控制情绪能力、稳定向、抑郁、焦虑； 总体健康包括自我感觉、缺勤 、其他疾病、生活满意度； 睡眠及性功包括睡眠状况、性功能、性欲；收入; 增减 情况 。
, 百拇医药
*:由于改革开放社会因素对收入影响大， 最后未纳入综合积分计算。由于篇幅原因， 药前和药后的均值及标准差略去。
本研究发现在单一用药组氨酰心安对总体QOL改善较卡托普利和尼群地平好(P<0.001)。氨较卡和尼更能改善QOL的多个方面，生活与工作(P<0.001)、智能(P<0.001)、情绪(P<0.001)、睡眠性功(P<0.001)，而对总体健康感觉 的改善与其它二药无显著性差异(P>0.05)，卡托普利较尼群地平效果好(P<0.001) ，尼群地平有轻度副效应。
联合用药组卡尼对总体QOL改善优于氨卡和尼氨(P<0.001)，而氨卡和尼氨之间无 显著性差异(P>0.05)。
联合用药组较单用组更能全面改善患者QOL(P<0.001)。平均单用组对患者QOL改善率为0.8%，而联合用药组平均为5.3%(P<0.001),后者改善程度为前者6.6倍。
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DISCUSSION
1 评定不良反应与生活质量的重要性: WHO对生活质量定义为：生活质量是个体在一定文化与价值概念背景下，人们对其所处地位及状况的感觉，是包括机体健康、心理状态、情感反应、生活水平、社会关系等范围很广的概念。 评定生活质量方法与指标很多，基本包括：心理、精神、生活能力、社会适应等[1～3,9]，但迄今尚无理想的统一标准.根据Dahlof[2]，Schoenberge r和Grimn的意见[6]，我们认为生活质量应是与个人在日常生活中有关功能的体现，它们包括：日常生活与工作能力、社会适应能力、情绪与认知能力、总体健康与感觉、睡眠与性功能以及涉及这些状况的综合客观效应，如经济收入，身体不适等症状。患者的症状与药物副作用较难区分[10 ]，因而一般文献及本研究未将其列入评价指标，将另文专题讨论。本研究将上述指标分为6类19项，每项再分5个等级，积分共95分。
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由于近年大型临床试验常以严重心脑血管事件及死亡为观察终点，患者症状常与预后无直接关系，并为临床熟知，故报告中常常忽略。而生存质量是现代医学发展的产物，概念尚未完全确定，且难于评价，故作为药物效果评定或治疗目的之一，探索尚欠广泛。但是由于多数慢性疾病，尤其高血压及心脑血管病治疗的长期或终身性质，药物不良反应常影响患者耐受或生活质量，决定患者依从性，进而影响治疗效果本身。同时,科学与医学高度发达的今天，如没有相应的生存质量，单纯生存时间的延长对社会与个人均是不可取的。因而临床与科研工作，对治疗尤其药物的不良反应和生活质量应当给予高度重视和进行更深入探讨。
评定生活质量方法与指标很多，由于疾病对个体的影响不同，因而评定不同疾病状态时指标应有不同，同时对这些指标的判断，还有不少困难，不同方法各有优缺点。由于QOL是一种主观感受，没有客观检测指标，常用的问卷方式由病员判断，可能因焦虑、或对问卷的认识及迎合医师而发生偏差；患者近亲常可较客观协助判断；另外医生对QOL理解较深，也有助判断，但常因对治疗的潜在期望，药物好恶，而影响结果；三者结合应是较理想方式，但临床常难于实施。本课题由患者答问卷，医师协助纠正某些逻辑误差，故而结果可信度较好。今后尚需进一步探索更客观准确判断QOL的方法。
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2 高血压患者QOL的特点: 许多慢性病均损害QOL，高血压患者与同年龄段正常人群比较，QOL有轻度受损，然而有统计意义，但若无并发症，障碍不是十分严重。患者QOL 按受影响程度由低到高分别为智能、生活、情绪、睡眠性功、总体。由于多种因素(社会环境)可影响收入，其变化不能全归咎高血压及药物，故本组最后未纳入分析。QOL受损相对较大的是总体感觉、睡眠、性功和情绪，其中性功有一定障碍者达80±%，由于中国文化传统背景，患者常常讳疾忌医，而医师对性医学常不熟悉，值得今后重视与改善。
3 几类药物对QOL影响: 研究药物对高血压患者QOL影响主要有2个原因：(1)一般高血压早期(约8～12年)或轻-中度高血压常无严重靶器官损害或症状，故而采用药疗时，应尽量避免不良作用；(2) 不同药物的副作用或副效应报告出入大，尤其市场竞争激烈时，争论更大。
但判断药物对QOL影响因素很多，诸如：(1)病员个人或医师都可有某些偏见；(2)QOL或某些症状无特异性，尤其睡眠障碍、情绪反应、性功能变化常不一定来自高血压，一个研究对健康人群调查[10]，过去24小时存在明显某种症状者，发现81%有一种，7%有 六种症状，且症状或感受常因年龄、性别等而不同；3.许多无症状患者在被告知患有高血压(或某种病)后，发生“标记效应”[10]，亦即出现许多主观症状如：疲乏、抑郁等，并 非真正由于药物，实际药疗常可消除某些症状。本研究发现50%患者用药后多种症状可消除，本组副作用仅指药前没有，而药后较长时期出现者，且对QOL调查问卷均填写于药物使用前，故而，可排除1、2 项因素的误差，但可能存在某种程度“标记效应”。如何减少前述因素对Q OL判断的影响，是今后的重要课题。
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迄今尚无研究评价不同联合用药方式对QOL影响,以往有少数研究报告涉及几类药物单用时的影响，Croog等在620例随机对照研究评价卡托普利、心得安、甲基多巴，用药6～8月后，积分约有2%改善，变异幅度为±5%，以卡托普利最佳，作者认为变异幅度虽小，但仍可反映患者状况[1]。Fletcher等[11]在125例确诊高血压，比较卡托 普利与氨酰心安，二者QOL差异不大，但前者7/63例，后者1/62例因血压控制不良撤药。Testa等[12] 研究发现虽同属转换酶抑制剂，依拉普利对QOL有不利影响，而卡托普利有利。Steiner等[ 13]比较360例患者用心得安、氨酰心安、卡托普利与依拉普利，结果心得安有轻度不良反应，其它三者均有改善。Dahlof等[14]在一双盲随机试验中，比较氨酰心安及美托洛尔 ，二者对控制血压与QOL均无差异。上述研究均未采用安慰剂对照，QOL改善幅度均相似。Dahlof等[15]在另一双盲随机研究中，在126例高血压比较硫氮卓酮与美多洛尔效果，二 者副作用与疗效相似，与安慰剂时期比较，QOL也无变化，提示二药均可很好耐受。作者还在另一组自愿正常人观察，发现大剂量美托洛尔(200 mg/d)对QOL有不良影响，而硫氮卓酮没有。某些研究证明药物副作用对QOL并无恒定影响，提示药物副作用作为指标评价QOL帮助不大，本组研究也有类似发现。最近报告的双盲随机安慰剂对照研究TOMNS(轻度高血压治疗研究)[6]较全面地评价血压及药物对QOL影响，共35项指标，药物有醋丁酰心安 、氨氯地平、氯噻嗪、多沙唑嗪(Doxazosin)及伊拉普利，结果5种药物均不损害QOL，而以氯噻嗪 及醋丁酰心安改善最明显。国内牟氏[8]等发现，美托洛尔可改善QOL。而彭氏[7] 等认为氨酰心安不利QOL，与多数报告结论不同，可能与用药剂量及研究方法有关。从目前国内外研究看，多数药物均可改善QOL，剂量过大则常损害QOL，血压更低者QOL改善更好。
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在本组单用药中，氨酰心安对QOL影响较好，其次为卡托普利(虽然其咳嗽高达38%) ，而尼群地平有轻度负面影响。三者用药后QOL变化幅度均不大，与前述国外研究相似。应 当强调的是本组联合用药者QOL均有较大幅度改善，可能与用药剂量小及联合用药减轻某些 不良反应及钝化机体过度反馈代偿有关。从QOL角度看联合用药是一有前途的治疗策略，采 取最低有效剂量对QOL将具良好影响。
总结： 随科学与人类社会发展，医学需解决的问题，由早期单纯改善生存时间发展为兼顾生存质量。QOL的评定代表医学在科学与艺术方面的重要进展。尤其慢性病的高血压，早期常常无症状，而治疗确切效益(减少死亡与并发症)常需数年至数十年才能表现。目前降压效能药物相差不大， 因而对药物的耐受度及对生活质量影响，将成为选择用药的主要因素。但迄今对 QOL定义与评价方法尚不统一。本组采用问卷方式，6类19项指标，对1026例患者及600例同年龄段无重大慢性疾病者，采用随机双盲研究评价高血压患者QOL， 及三种单用与三种联合用药对QOL影响，结果表明高血压患者QOL较正常对照有轻度降低，总体感觉受累最大，其次为睡眠,性功与情绪，用药后QOL常有改善，单用者氨酰心安较好，卡托普利次之，尼群地平个别项目有轻微负面影响。联合用药改善幅度远大于单用，为后者6.6倍 ，为可喜发现。作者建议评价QOL可采用半量化方法(以百分率表示)，有利研究之横向比 较。
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研究为成都市科委重点资助课题(97)成科鉴字049号
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收稿日期：1999-08-02, 百拇医药
单位：成都市第一医院 成都，四川 610016
关键词：高血压；联合用药；随机双盲；生活质量
高血压杂志000117 摘 要：背景:随医学科学进展,各种治疗对患者生活质量的影响日益受到关注.改 善高血压患者生活质量为降压治疗主要目的之一.国内外尚少采用随机双盲方法,并以正常人为对照,在大系列人群中对新一代降压药物及联合用药对患者生活质量影响的评价.方法：随机双盲并行研究1026例高血压患者，经二周安慰剂洗脱后，按年龄分 层后随机分为6组：卡托普利组(卡组)171例，平均56mg/日；氨酰心安组(氨组)168例，平均剂量42 mg/d；尼群地平组(尼组)172例，平均剂量23 mg/d；卡氨组171例，卡45mg/日+氨26 mg/d；尼氨组173例，尼18 mg/d+氨26 mg/d；卡尼组171例，卡45 mg/d+尼18 mg/d。观察时间6月，观察内容包括血压、心率、副作用等指标。采用问卷自答的方法 ，对高血压患者治疗前后生活质量进行评定，并以600例正常人为对照。结果：本研究发现单一用药降压平均达标率为54.8%，尼组最好，卡组最低。 联合用药达标率均高于单用，平均为71.2%，尼氨组最好78.8%，卡尼组次之70.6%。高血压患者总体生活质量较正常人有不同程度降低，平均下降2.90%，生活质量不同指标受损程度从大到小依次为睡眠与性功能、认知能力，情绪、总体健康及生活工作能力。药物治疗后患者生活质量有不同程度改善。氨组对总体生活质量改善较卡组和尼组好(P<0.01)，更 能改善生活质量多个方面，包括生活与工作、智能、情绪、睡眠与性功。卡组亦较尼组好(P <0.01)，尼组有轻微副效应。联合用药组对QOL改善均优于单用组，卡尼优于卡氨及尼氨(P<0.0 1)，而卡氨及尼氨之间无显著性差异(P<0.01)。联合用药组对患者QOL改善率平均为5.3% ，较单用组平均0.8%高6倍(P<0.01)。
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结论：降压治疗对QOL均有改善,三种联合方式均较单用具有更好的综合降压效 果，对高血压患者生活质量的影响明显优于三药单用。
分类号：R544.1;R972;N34 文献标识码：A
文章编号：1006-2866(2000)01-0044-02
Impacts of Antihypertensive Drugs on Quality of Life, A Prospective,Ran domized, Double-blind Study
QIN Fang RUAN Lei ZHU Shi ZHANG Tingjie et al
(Chengdu No.1 Municipal Hospital, Chengdu 610016,Sichuan,PRC)
, 百拇医药
ABSTRACT：Objective:To campare the antihypert ensive effects of single drug or combined medication of nitrendipine, atenolol and captopril on the quality of life(QOL) o f hypertensives.Methods:A prospective, randomized, double-blind study was performe d on 1026 hypertensive patients of both sexes, aged 40～79 years with a blood pressure (BP )≥140/90 mmHg and <220/130 mmHg. Patients were randomly alloc ated to take one of the following regimen for 6 months:(1)Captopril group 56 mg/ d average(n=171);(2)Atenolol group average 42 mg/d(n=168); (3)Nitrendipi ne group 23 mg/d average(n=172); (4)Captopril 45 mg/d+Atenolol 26 mg/d group (n=171); (5)N itrendipine 18 mg/d+Atenolol 26 mg/d group(n=173); (6)Nitrendipine 18 mg/d+C aptopril 45 mg/d group(n=173) . The BP, HR and side effect were observed. All patients were asked to answer 6 serial questions referring to quality of life(QOL) on a self- determining inqui ring sheet before and after the treatment. Six-hundred age-matched normotensiv e subjects without chronic diseases served as control.Results: Normotensive subjects appeared to have a better QOL in all respects than hypertensive patients in the pre-treatment assessment, especially in emotions (P<0.05), well-being and feelings (P<0.05),sexual activity and sleeping (P<0.05),and total scores of QOL (P<0.05). All treatment groups except nitrendipine showed an improvement of QOL after the treatment groups. Furthermore, total scores of QOL indicat ed that the QOL in all combined medication groups were improved much better than in single drug groups . Among three combined medication groups, captopril plus nitrendipin e group showed a better QOL status compared to nitrendipine + atenolol or captopri l +atenolol(P<0.01). No significant difference in QOL was found between the latter two groups(P<0.05). Among the single dr ug groups, atenolol had a better score in cognition (P<0.01) and emotion (P<0.01) than those of captopril or nitrendipine group. The rate of improve ment of QOL in patients of combined medication groups (5.8%) was 6-fold higher than those of single drug groups(0.8%,P<0.01).Conclusion: It is concluded that combined medications of antihyperte nsive drugs is better than single drug either in the effect of decrease of blood pressure or in the improvement of QOL of hypertensive patients.
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Key Word：QOL; Hypertension; Combined medication; Ran domized study▲
过去10年中，慢性疾病与老年患者的生存质量日益受到关注[1 ～5]，这是由于科技与人类文明的发展使人们对人类存在意义更深入全面理解的结果。人类的生存包括生存时间与生存质量两方面，人类社会的发展(包括过去几千年)，决定早期医学主要解决生存时间的问题 ，只有现代才可能认识生存质量改善的必要。许多慢性疾病包括心脑血管病，当药物干予时，生存时间延长，常须生存质量付出高昂代价。高血压，尤其是轻中度患者，常有8～12年无症状期，虽然治疗可减少并发症与死亡，但治疗常可带来许多不利，包括对患者生活、机体功能、不适症状以及对血液生化与心血管结构的影响。当代有两个情况更强化了生活质量问题的重要性，其一是大多高血压患者须终身治疗，至少是长期治疗，其二是目前已有数百种药物可降压，因而，除费用外，药物对生存质量的利弊将是药物选择的最重要因素。近年国外有的研究包括TOMH在这方面进行了有益的探索[6]，国内也有少数零星报告 [7，8]。但生存质量的概念，评价方法，临床应用均无定论，并有待深化。本文报告600例正常对照及102 6例轻中度高血压患者，采用6种方式治疗对生存质量影响的随机双盲研究结果。
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OBJECTIVES AND METHODS
研究设计：
本研究为前瞻性、双盲、随机并行协作研究，由成都制药四厂统一提供安慰剂及各组药物，参加观察医师及患者在双盲下按统一方案进行问诊、查体、化验及物理检查，由专门人员统一评定疗效、转归。
研究对象：
纳入标准：普查，初诊或住院患者，年龄40～79岁，男、女性，血压不同日测定SBP≥140/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，<220/130 mmHg。
排除标准：明确的继发高血压、纯舒张期高血压、心肌病、肺心病、糖尿病、心瓣病、有心肌梗塞、心衰、 中风、肾功不全史者，以及哮喘、肺功不全、病窦、严重窦缓、传导阻滞、妊娠、对药物有确切过敏史者。不能合作者。
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正常对照：年龄40～79岁血压正常，无其他慢性疾病者。
观察方法：
初选符合纳入标准者，经八周安慰剂洗脱期，血压仍符合标准者， 进行资料全面收集(病史、查体、身高体重、血压、生化测定、EKG、 超声心动图、生活质量调查等)。采用密封信封系统， 按年龄分层(≥60岁，〈60岁)后，随机分入以下6组：
A组 卡托普利组12.5 mg二次,无不良反应 25～75 mg/d 分次，平均剂量56 mg
B组 氨酰心安组12.5mg二次,无不良反应 25～50 mg/d分次，平均剂量42 mg
C组 尼群地平组5mg二次, 无不良反应 10～30 mg/d 分次，平均剂量23 mg
D组 A+B组，同A、B组,平均卡45 mg，氨26 mg。
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E组 B+C组，同B、C组,平均尼18 mg，氨26 mg。
F组 C+A组，同C、A组,平均尼18 mg，卡45 mg。
观察内容：
(1)血压变化：下降幅度、稳定性、达标率开始每周一次，以后2～4周一次；
(2)生化改变、超声心脏结构、体重指数(BMI＝体重kg/身高m2)；
(3)药物副作用：为减少人为误差，用药前后症状要求统一询问26 项主要症状，包括头晕、面潮红、心悸、胸闷、厌食、失眠、乏力、下肢水肿、头痛、心动过速、心动过缓、咳嗽、抑郁、心前区痛、尿多、 腹泻、性功能障碍、便秘、晕厥、味觉改变、皮疹、眩晕、严重低血压、腹痛、气短、血管性水肿、其他；
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(4)生活质量评定方法：按 Croog等评定标准[1]，个别项目曾稍加改动，采用 独立答卷方法，在医生指导下，由患者对所规定下述6个方面的内容中具体问题进行自我判定，同时调查600例40～79岁正常人生活质量。每个问题积分1～5分，每大项累加分，最低4分，最高20分：1.日常生活与工作，包括日常工作、日常生活、家务劳动、社交活动;2.智能，包括记忆、反应、自信；3.情绪，包括稳定性、压抑、焦虑、控制情绪能力；4.自觉健康情况，包括自觉状况、因病缺勤、其它不适或疾病、对生活满意程度；5.睡眠与性功能，包括睡眠、性功能、性欲；6.经济收入。总计最差19分，最好95分。
降压目标：
<140/90 mmHg, 治疗一月后血压仍≥180/100 mmHg或治疗二月后仍≥160/95 mmHg可加用双氢克尿塞12.5～25 mg/d，3月后如血压仍≥160/95该例属失败，可重新随机分入其他治疗组,随访6月。
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资料分析：资料全部汇入计算机存储库统一分析;全过程严格双盲，统计结束后 再揭晓用药; 统计分析：全部资料输入微机数据库，采用EPi info 5.0/a 软件分析系统， 有关参数分别测定均值、标准差、标准误，采用t检验分析组间差异，χ2 检验比较 率差异，方差分析比较成组资料。
RESULTS
本研究初选1832人，其中1369人符合入选标准，在安慰剂预试期血压<140/90 mmHg或因不能合作，排除217例，其中1152例进入随机分组试验。观察过程中17例(1.6%)失访，另外109例尚未结束观察，实际分析1026例,如附图所示。
图 1 病例筛选及随机
1 各组患者用药前基本情况(表 1):
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Tab 1 Clinical characteristics of randomized patients at bas eline
表 1 患者基本特征(
±s)CA
NI
AT
CA
+NI
AT
+CA
NI
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+AT
Cases
171
172
168
171
171
173
Male(%)
0.44
0.42
0.41
0.42
, 百拇医药
0.42
0.42
BMI(kg/m2)
2.9
3.1
3.1
3.2
2.8
3.0
病程(年)
7.7
8.9
7.7
, 百拇医药
8.8
9.1
7.8
SBP
13.4
13.5
13.0
13.9
13.2
13.6
DBP
9.4
8.2
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9.3
9.0
8.8
9.2
心率
77
89
78
78
87
82
吸烟(%)
21.5
, 百拇医药 21.6
22.2
21.8
21.6
21.9
CA:Captopril;NI:Nitrendiping;AT:Atenolol
各组年龄、基础血压、体重指数、病程及心率无明显统计学差 异。
2 降压效果及心率:
本研究单一用药达标率可达48%～65%，尼群地平最好，撤药率卡托普利最高，达标率最低。合并用药达标率均高于单用，为64%～79%，尼氨组最高，降压幅度最大，撤药最少。心率在并用卡尼组最稳定。
, 百拇医药
3 治疗前各组患者生活质量积分:治疗前各组病人生活质量积分经χ2 检验无显著性差异。
4 高血压患者药前生活质量及对照组生活质量(表2)：正常对照组各项指标均优于高血压组。
表 2 高血压患者及同年龄正常组生活质量积分比较
Control
(n=600)
HT
(n=1026)
(%)
P
Activity
, 百拇医药
18.20±3.0
17.8±3.0
-2.20%
>0.05
Cognition
12.23±2.9
12.1±2.9
-1.07%
>0.05
Emotion
17.13±3.3
16.5±3.6
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-3.68%
<0.05
Well-being
18.57±3.8
17.7±3.3
-4.69%
<0.05
Sex-sleeping
10.58±3.4
10.1±3.4
-4.54%
<0.05
, 百拇医药
Salary
3.32±0.8
3.3±0.9
-0.60%
>0.05
Total score
79.81±2.9
77.5±2.8
-2.90%
<0.05
5 药物对患者生活质量影响(表 3)：表 3 各组用药前后生活质量变化
, 百拇医药 CA
NI
AT
CA
+NI
AT
+CA
NI
+AT
Activity
1.1±0.2
0.6±0.1
1.1±0.2
, http://www.100md.com
5.1±0.9
2.3±0.4
5.0±0.9
Cognition
-3.5±0.4
0.0±0.0
3.3±0.4
10.7±1.3
8.47±1.0
9.9±1.2
Emotion
0.6±0.1
, 百拇医药
-1.2±0.2
1.2±0.2
6.1±1.5
7.8±1.3
7.8±1.3
Well-being
3.5±0.6
0.6±0.1
2.2±0.4
6.2±1.1
4.6±0.8
3.3±0.6
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Sex-sleeping
1.0±0.1
-5.8±0.6
0.0±0.0
15.0±1.5
10.0±1.0
7.0±0.7
Salary*
6.0±0.2
6.0±0.2
6.0±0.2
2.9±0.1
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6.0±0 .2
6.0±0.2
Total score
1.1±0.8
-0.5±0.4
1.8±1.4
8.3±6.4
6.1±4.7
6.3±4.9
注：社会适应包括日常生活、工作、家务劳动、社交活动； 认知能力 包括记忆、反应、自 信； 情绪状态包括控制情绪能力、稳定向、抑郁、焦虑； 总体健康包括自我感觉、缺勤 、其他疾病、生活满意度； 睡眠及性功包括睡眠状况、性功能、性欲；收入; 增减 情况 。
, 百拇医药
*:由于改革开放社会因素对收入影响大， 最后未纳入综合积分计算。由于篇幅原因， 药前和药后的均值及标准差略去。
本研究发现在单一用药组氨酰心安对总体QOL改善较卡托普利和尼群地平好(P<0.001)。氨较卡和尼更能改善QOL的多个方面，生活与工作(P<0.001)、智能(P<0.001)、情绪(P<0.001)、睡眠性功(P<0.001)，而对总体健康感觉 的改善与其它二药无显著性差异(P>0.05)，卡托普利较尼群地平效果好(P<0.001) ，尼群地平有轻度副效应。
联合用药组卡尼对总体QOL改善优于氨卡和尼氨(P<0.001)，而氨卡和尼氨之间无 显著性差异(P>0.05)。
联合用药组较单用组更能全面改善患者QOL(P<0.001)。平均单用组对患者QOL改善率为0.8%，而联合用药组平均为5.3%(P<0.001),后者改善程度为前者6.6倍。
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DISCUSSION
1 评定不良反应与生活质量的重要性: WHO对生活质量定义为：生活质量是个体在一定文化与价值概念背景下，人们对其所处地位及状况的感觉，是包括机体健康、心理状态、情感反应、生活水平、社会关系等范围很广的概念。 评定生活质量方法与指标很多，基本包括：心理、精神、生活能力、社会适应等[1～3,9]，但迄今尚无理想的统一标准.根据Dahlof[2]，Schoenberge r和Grimn的意见[6]，我们认为生活质量应是与个人在日常生活中有关功能的体现，它们包括：日常生活与工作能力、社会适应能力、情绪与认知能力、总体健康与感觉、睡眠与性功能以及涉及这些状况的综合客观效应，如经济收入，身体不适等症状。患者的症状与药物副作用较难区分[10 ]，因而一般文献及本研究未将其列入评价指标，将另文专题讨论。本研究将上述指标分为6类19项，每项再分5个等级，积分共95分。
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由于近年大型临床试验常以严重心脑血管事件及死亡为观察终点，患者症状常与预后无直接关系，并为临床熟知，故报告中常常忽略。而生存质量是现代医学发展的产物，概念尚未完全确定，且难于评价，故作为药物效果评定或治疗目的之一，探索尚欠广泛。但是由于多数慢性疾病，尤其高血压及心脑血管病治疗的长期或终身性质，药物不良反应常影响患者耐受或生活质量，决定患者依从性，进而影响治疗效果本身。同时,科学与医学高度发达的今天，如没有相应的生存质量，单纯生存时间的延长对社会与个人均是不可取的。因而临床与科研工作，对治疗尤其药物的不良反应和生活质量应当给予高度重视和进行更深入探讨。
评定生活质量方法与指标很多，由于疾病对个体的影响不同，因而评定不同疾病状态时指标应有不同，同时对这些指标的判断，还有不少困难，不同方法各有优缺点。由于QOL是一种主观感受，没有客观检测指标，常用的问卷方式由病员判断，可能因焦虑、或对问卷的认识及迎合医师而发生偏差；患者近亲常可较客观协助判断；另外医生对QOL理解较深，也有助判断，但常因对治疗的潜在期望，药物好恶，而影响结果；三者结合应是较理想方式，但临床常难于实施。本课题由患者答问卷，医师协助纠正某些逻辑误差，故而结果可信度较好。今后尚需进一步探索更客观准确判断QOL的方法。
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2 高血压患者QOL的特点: 许多慢性病均损害QOL，高血压患者与同年龄段正常人群比较，QOL有轻度受损，然而有统计意义，但若无并发症，障碍不是十分严重。患者QOL 按受影响程度由低到高分别为智能、生活、情绪、睡眠性功、总体。由于多种因素(社会环境)可影响收入，其变化不能全归咎高血压及药物，故本组最后未纳入分析。QOL受损相对较大的是总体感觉、睡眠、性功和情绪，其中性功有一定障碍者达80±%，由于中国文化传统背景，患者常常讳疾忌医，而医师对性医学常不熟悉，值得今后重视与改善。
3 几类药物对QOL影响: 研究药物对高血压患者QOL影响主要有2个原因：(1)一般高血压早期(约8～12年)或轻-中度高血压常无严重靶器官损害或症状，故而采用药疗时，应尽量避免不良作用；(2) 不同药物的副作用或副效应报告出入大，尤其市场竞争激烈时，争论更大。
但判断药物对QOL影响因素很多，诸如：(1)病员个人或医师都可有某些偏见；(2)QOL或某些症状无特异性，尤其睡眠障碍、情绪反应、性功能变化常不一定来自高血压，一个研究对健康人群调查[10]，过去24小时存在明显某种症状者，发现81%有一种，7%有 六种症状，且症状或感受常因年龄、性别等而不同；3.许多无症状患者在被告知患有高血压(或某种病)后，发生“标记效应”[10]，亦即出现许多主观症状如：疲乏、抑郁等，并 非真正由于药物，实际药疗常可消除某些症状。本研究发现50%患者用药后多种症状可消除，本组副作用仅指药前没有，而药后较长时期出现者，且对QOL调查问卷均填写于药物使用前，故而，可排除1、2 项因素的误差，但可能存在某种程度“标记效应”。如何减少前述因素对Q OL判断的影响，是今后的重要课题。
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迄今尚无研究评价不同联合用药方式对QOL影响,以往有少数研究报告涉及几类药物单用时的影响，Croog等在620例随机对照研究评价卡托普利、心得安、甲基多巴，用药6～8月后，积分约有2%改善，变异幅度为±5%，以卡托普利最佳，作者认为变异幅度虽小，但仍可反映患者状况[1]。Fletcher等[11]在125例确诊高血压，比较卡托 普利与氨酰心安，二者QOL差异不大，但前者7/63例，后者1/62例因血压控制不良撤药。Testa等[12] 研究发现虽同属转换酶抑制剂，依拉普利对QOL有不利影响，而卡托普利有利。Steiner等[ 13]比较360例患者用心得安、氨酰心安、卡托普利与依拉普利，结果心得安有轻度不良反应，其它三者均有改善。Dahlof等[14]在一双盲随机试验中，比较氨酰心安及美托洛尔 ，二者对控制血压与QOL均无差异。上述研究均未采用安慰剂对照，QOL改善幅度均相似。Dahlof等[15]在另一双盲随机研究中，在126例高血压比较硫氮卓酮与美多洛尔效果，二 者副作用与疗效相似，与安慰剂时期比较，QOL也无变化，提示二药均可很好耐受。作者还在另一组自愿正常人观察，发现大剂量美托洛尔(200 mg/d)对QOL有不良影响，而硫氮卓酮没有。某些研究证明药物副作用对QOL并无恒定影响，提示药物副作用作为指标评价QOL帮助不大，本组研究也有类似发现。最近报告的双盲随机安慰剂对照研究TOMNS(轻度高血压治疗研究)[6]较全面地评价血压及药物对QOL影响，共35项指标，药物有醋丁酰心安 、氨氯地平、氯噻嗪、多沙唑嗪(Doxazosin)及伊拉普利，结果5种药物均不损害QOL，而以氯噻嗪 及醋丁酰心安改善最明显。国内牟氏[8]等发现，美托洛尔可改善QOL。而彭氏[7] 等认为氨酰心安不利QOL，与多数报告结论不同，可能与用药剂量及研究方法有关。从目前国内外研究看，多数药物均可改善QOL，剂量过大则常损害QOL，血压更低者QOL改善更好。
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在本组单用药中，氨酰心安对QOL影响较好，其次为卡托普利(虽然其咳嗽高达38%) ，而尼群地平有轻度负面影响。三者用药后QOL变化幅度均不大，与前述国外研究相似。应 当强调的是本组联合用药者QOL均有较大幅度改善，可能与用药剂量小及联合用药减轻某些 不良反应及钝化机体过度反馈代偿有关。从QOL角度看联合用药是一有前途的治疗策略，采 取最低有效剂量对QOL将具良好影响。
总结： 随科学与人类社会发展，医学需解决的问题，由早期单纯改善生存时间发展为兼顾生存质量。QOL的评定代表医学在科学与艺术方面的重要进展。尤其慢性病的高血压，早期常常无症状，而治疗确切效益(减少死亡与并发症)常需数年至数十年才能表现。目前降压效能药物相差不大， 因而对药物的耐受度及对生活质量影响，将成为选择用药的主要因素。但迄今对 QOL定义与评价方法尚不统一。本组采用问卷方式，6类19项指标，对1026例患者及600例同年龄段无重大慢性疾病者，采用随机双盲研究评价高血压患者QOL， 及三种单用与三种联合用药对QOL影响，结果表明高血压患者QOL较正常对照有轻度降低，总体感觉受累最大，其次为睡眠,性功与情绪，用药后QOL常有改善，单用者氨酰心安较好，卡托普利次之，尼群地平个别项目有轻微负面影响。联合用药改善幅度远大于单用，为后者6.6倍 ，为可喜发现。作者建议评价QOL可采用半量化方法(以百分率表示)，有利研究之横向比 较。
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研究为成都市科委重点资助课题(97)成科鉴字049号
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收稿日期：1999-08-02, 百拇医药