苯那普利对SHR大鼠左心室细胞外基质的影响
作者：陈水龙 谢良地 吴可贵 许昌声
单位：福建医科大学附属第一医院，福建省高血压研究所，福州 350005
关键词：苯那普利；左心室肥厚；细胞外基质；自发性高血；压大鼠
高血压杂志000123 摘 要：目的:探讨苯那普利(一种血管紧张素转换酶抑制剂)是否具有将自发 性高血压大鼠(SHR)左心室肥厚(LVH)时增生的胶原和其它细胞外基质成份恢复到正常水平的作用。方法：6周龄的雄性SHR给予口服苯那普利(10 mg.kg-1.d-1)16周，性别 、年龄配对的SHR和Wistar-Kyoto(WKY)大鼠作为对照。测量血压、体重、左心室肥厚的指标，采用免疫组化方法作纤维粘连蛋白(FN)、层粘连蛋白(LN)和IV型胶原染色，计算机图像半定量分析。 结果：(1)苯那普利治疗组SHR的SBP和LVM/BW比显著低于对照组SHR;(2)治疗组I V型胶原、FN和LN含量也显著低于未治疗组。结论：苯那普利可减轻SHR大鼠左心室肥厚的发展，伴有心肌细胞外基质的减少。
, 百拇医药
分类号：R544.1;R541.3;Q591.2;R972;N33 文献标识码：A
文章编号：1006-2866(2000)01-0067-02
Effects of Benazepril on the Extracellular Matrix of Left
Ventricle in Spontaneously Hypertensive Rats
Chen Shuilong Xie Liangdi Wu kegui Xu Changsheng
(Institute of Hypertension Research, The First Affiliated Hospital of F ujian Medical University, Fuzhou 350005)
, 百拇医药
ABSTRACT：Aim:To evaluate the potential benefit of the angiotensin coverti ng enzyme inhibitor(ACEI) benazepril in reversal of the proliferation of collagen a nd other extracellular matrix(ECM) components in the myocardium of spontaneously hyperten sive rats (SHR).Methods:6-week-old male SHRs were given benazepril(10mg.k g-1.d-1) for 16 weeks. Sex and age matched SHR and WKY served as controls. The body weight(BW),systolic blood pressure(SBP) ,left ventricular mass(LVM) were examined. Myocardial deposition of collagen type IV and other ECM components (fibronectin, laminin) was analyzed by immunohistochemical techniques using specific antibodies.Results：(1)The SBP and LVM/BW in benazepril treatment SHR were sign ificantly lower than that of control SHR;(2)Collagen type IV, fibronectin and l aminin was significantly decreased in benazepril treated SHR compared with control.Conclusion:These results indicate that benazepril could attenuate the progression of left ventric ular hypertrophy in SHR, which is associated with a decrease in ECM component in the myocardium.
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Key Words：benazepril; left ventricular hypertrophy; extrac ellular matrix; spontaneously hypertensive rats▲
高血压左心室肥厚是高血压最常见的器官损害，也是心血管疾 病的独立危险因素。在肥厚的左室间质中可见到胶原纤维和其它的细胞外基质成分不成比例的过度堆积[1] ，引起心肌纤维化，是心功能障碍的病理基础[2]。动物实验表明，循环与心肌局 部的肾素—血管紧张素系统(RAS)在心肌纤维化形成中发挥着至关重要的作用。ACEI可以预防及逆转心肌纤维化，改善心功能，已得到多数学者的公认[3，4]。但目前的研究多集中于ACEI 对心脏中Ⅰ型、Ⅲ型胶原的影响方面，而对心肌细胞外基质中另外几种主要成分，LN、FN、IV型胶原的研究尚少，本研究旨在观察高血压左室肥厚时ACEI对LN、FN等细胞外非胶原基质成分和IV型胶原的增生是否具有逆转作用。
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MATERIALS AND METHODS
1 动物和治疗:实验所用动物由上海高血压研究室引种自行繁殖后代，8只雄性SHR大鼠自6周龄起给予苯那普利治疗(10mg.kg-1.d-1,北京诺华制药有限公司)，苯那 普利研粉与少量奶粉调成混合物每日顿服。年龄、性别、数量配对的未治疗SHR和WKY大鼠作对照，每日给予同量的奶粉喂养。大鼠每4只一笼，饲养在恒温(22±2℃)、恒湿(55±5%)、人工光照明暗各12小时的饲养室内。标准饲料(上海BK公司)和自来水随机取食。实验在大鼠22周龄测量血压和体重后进行。
2 方法:
2.1 血压的测量：采用MRB-ⅢA型电脑大鼠血压心率测定仪(上海高血压研究所制造)，在大鼠清醒状态下间接测量尾动脉收缩压和心率。
2.2 左心室重量(LVM)：22周龄大鼠称体重(BW)后，断头处死，取出心脏。沿房室交界处去除左右心房及大血管，去除右心室游离壁，将左心室加室间隔准确称量，作为LVM，并计算LVM与BW之比(LVM/BW)作为左心室肥厚的指标。
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2.3 左心室心肌细胞外基质免疫组化染色：取左室中段横截面心肌组织，10%福尔马林固定，制片(5 μm)后，进行SP法免疫组化染色。切片脱腊至水，3%H2O2溶液封闭内源性过氧化物酶活性，胃蛋白酶消化以暴露抗原，正常山羊血清消除非特异性反应。然后依次滴加兔抗层粘连蛋白，鼠抗纤维粘连蛋白，鼠抗IV型胶原，稀释度分别为1∶400、1∶200、1∶200，4℃冰箱过夜；羊抗兔、羊抗鼠抗体稀释度为1 ∶200，37℃温育20分钟；S-A/HRP稀释度为1∶200，37℃温育20分钟。以上各步骤间用0.05 mmol/l的PBS(pH7.2～7.4)浸洗切片3次，每次5分钟。最后用DAB-H2O2室温下显色5分钟，淡苏木素复染，酒精脱水，二甲苯透明，中性树胶封固。阴性对照片以PBS代替一抗、二抗和S-A/HRP进行孵育。试剂：兔抗人LN，鼠抗人FN，鼠抗人IV型胶原(Sigma公司产品)，SP试剂盒(Zymed公司产品)，DAB试剂盒均购自北京中山生物技术有限公司。
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2.4 心肌细胞外基质半定量分析：采用Video Pro 32 Colour Image Analysis(真彩色图像分析系统)，经标准灰密度校正后(范围0～256)，随机取心内膜5个视野，在同等条件下测LN、FN、IV型胶原的阳性染色物质的平均积分光密度IOD值(平均总积分减去平均背景积分)。
3 统计学处理：所有指标均用
±s表示，各组数据之间显著性用多个样本均数 比较及两两比较用ANOVA方差分析检验。P<0.05有显著性意义。
RESULTS
1 收缩压与左室重量：苯那普利治疗16周后，大鼠的收缩压在22周时较SHR对照组显著下降，但尚未达到WKY的正常血压水平。苯那普利治疗后，大鼠的左室重量较SHR对照组显著下降，，反映左心室肥厚的指标LVM/BW也显著低于未服药组，但仍显著高于WKY组(见表 1)。
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表 1 三组大鼠SBP,LVM,LVM/BW的比较(±s)
SBP(mmHg)
LVM(mg)
LVM/BW(mg/g)
SHR(n=8)
214.7±12.0*
992.5±43.3*
3.27±0.15*
SHRben(n=8)
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151.0±9.5
858.8±56.7
2.83±0.13
WKY(n=8)
131.2±7.3*
855.0±56.3
1.95±0.12*
注：*与SHRben组比较P<0.05 SHRben:苯那普利治疗组；SHR：SHR对照组 ；WKY：WKY对照组；SBP:收缩压；LVM:左心室重量；BW:体重。
2 左心室细胞外基质的定性分析：三组大鼠的左心室均有LN、FN、IV型 胶原的表达，FN在心肌细胞周围呈间断不连续分布，含量较少；而LN则弥漫性增加并环绕在各个心肌细胞周围；IV型胶原的分布类似于LN。左室的血管周围亦有FN、LN、IV型胶原的表达，各组间无明显差异。在心内膜处由于心肌的走向，这三种细胞外基质的分布情况较为清楚，可以作为我们分析的依据。在10x与40x的目镜下，我们可看出苯那普利治疗后，大鼠左心室的LN、FN、IV型胶原的分布范围及含量均较SHR对照组明显减少，但仍高于WKY组大鼠，见图1～9。(本文图1～9见第66页彩色插页)
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SHR:Light mocrography (×400) of left ventricular from 26-week-old SHR:(a)imm unolabel stained with antilaminin;(b)antifibronectin; (c)anticollagen type Ⅳ
SHRben:A lesser presence of laminin(a),fibronectin(b),and collagen type Ⅳ(c) compared with control SHR. But the quantity of ECM components in SHRben was sti ll significantly higher than that of WKY.
WKY:laminin(a),fibronectin(b),and collagen type Ⅳ(c)
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3 左室心肌细胞外基质半定量分析结果(见表 2)。
表 2 三组大鼠LN,FN,IV型胶原的含量(IOD值)比较(± s)
LN
FN
IV型胶原
SHR
2304.5±286.2*
1418.2±173.5*
1651.2±206.8*
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SHRben
1689.5±329.0
1187.8±131.1
1309.5±108.0
WKY
820.0±116.5*
494.7±82.0*
753.6±137. 2*
*：P<0.05 与SHRben组比
DISCUSSION
, http://www.100md.com SHR大鼠心肌间质增生的机制目前尚不清楚。高血压性心肌纤维化主要是心肌胶原基质的重塑，表现为心肌间质Ⅰ型和Ⅲ型胶原的合成增加。非胶原糖蛋白LN、FN在心肌细胞外基质中的含量虽很少，但在左室肥厚的发生发展中起着重要的作用。做为基底膜中主要成分的LN，同IV型胶原一起，构成心肌的基膜。LN对维持基膜的正常功能起着重要的作用，参与细胞的粘附、迁移、生长和分化[5]。而FN则通过与整合素受体的结合在 细胞的增殖和细胞外基质的产生和沉积中发挥着重要的作用[6]。心肌局部的细胞 外基质分 子可能具有类似局部肾素-血管紧张素-醛固酮系统的作用，刺激心肌细胞肥大和纤维化。在病理过程中，如压力超负荷下，成纤维细胞增生并产生更多的细胞外基质蛋白，包括FN、LN、Ⅰ型胶原和Ⅲ型胶原[7]。而增生的LN、FN通过与整合素的相互作用，介导细胞内外 的信号转导，在各种生长因子的作用下，又可引起心肌细胞肥大和成纤维细胞增生。这个过程持续发展，细胞外基质不成比例的过度积聚，最终导致心肌纤维化[8]。血管紧张素Ⅱ (AngⅡ)参与心脏中非心肌成分的重建，给大鼠服用亚升压剂量的AngⅡ可在两心室中观察到心肌纤维化的发生[9]。AngⅡ、表皮生长因子、血小板衍生的生长因子均可刺激大鼠和 人心肌成纤维细胞原癌基因的表达和DNA的合成，但只有AngⅡ可以显著促进细胞外基质的产生，包括FN、LN[10]，说明AngⅡ在心肌细胞外基质的增生中发挥着重要的作用。另外 醛固酮(Ald)在细胞外基质的增生中亦可能具有重要作用，Weber认为：心肌间质增生可能与血流动力学因素无关，而Ald等非血流动力学因素可能起主要作用[11]。ACEI在预防及逆转 心肌纤维化，改善心功能方面已得到大多数学者的公认。ACEI抑制间质增生的可能机制主要有(1) ：作用于心肌局部的RAS，抑制了RAS参与的间质增生反应；(2)抑制了SHR血浆中的AngⅡ和Ald水平，从而抑制了Ald引起的间质增生[12]。
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本研究表明，在自发性高血压大鼠左心室中，FN不连续分布于心肌细胞间，而LN则弥漫性增加并环绕在各个心肌细胞周围，IV型胶原的分布与LN相类似。这与文献报道中观察到的结果相符合[13]。本研究表明，在大鼠6周龄时给予苯那普利较长期(16 周)的治疗可使SHR大鼠的左室肥厚显著减轻，表现为LVM/BW的降低。但左室肥厚指标的降低主要反映心肌细胞肥厚的改善，尚不能反映心肌纤维化的恢复。本研究发现心肌细胞外基质LN、FN、Ⅳ型胶原含量显著减少，说明苯那普利可以逆转心脏的重建，并使心肌细胞外基质的增生得到逆转，揭示其在高血压病治疗中多方面的有益作用。我们早期的研究已经证明卡托普利可减轻SHR左心室肥厚并改善其左心室舒张和收缩功能[14]。左室肥厚的逆 转除心肌细胞本身外，还包括间质增生的逆转。苯那普利能抑制间质的增生，可能是左室功能改善的机制之一。
有关ACEI对高血压心肌细胞外基质干预的时机选择，干预的最佳剂量，心肌细胞外基质增生的分子生物学机制，增生过程中信号的转导机制等有待我们在进一步的研究中阐明。■
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REFERENCES：
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[2]Motz W, Vogt M, Scheler S, et al. Pharmacotherapeutic effects of antihypertensive agents on myocardium and coronary arteries in hypertension[J] Eur Heart J 1992；13:100-106
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收稿日期：1999-08-24
福建省自然科学基金资助项目(NO：C97044), http://www.100md.com
单位：福建医科大学附属第一医院，福建省高血压研究所，福州 350005
关键词：苯那普利；左心室肥厚；细胞外基质；自发性高血；压大鼠
高血压杂志000123 摘 要：目的:探讨苯那普利(一种血管紧张素转换酶抑制剂)是否具有将自发 性高血压大鼠(SHR)左心室肥厚(LVH)时增生的胶原和其它细胞外基质成份恢复到正常水平的作用。方法：6周龄的雄性SHR给予口服苯那普利(10 mg.kg-1.d-1)16周，性别 、年龄配对的SHR和Wistar-Kyoto(WKY)大鼠作为对照。测量血压、体重、左心室肥厚的指标，采用免疫组化方法作纤维粘连蛋白(FN)、层粘连蛋白(LN)和IV型胶原染色，计算机图像半定量分析。 结果：(1)苯那普利治疗组SHR的SBP和LVM/BW比显著低于对照组SHR;(2)治疗组I V型胶原、FN和LN含量也显著低于未治疗组。结论：苯那普利可减轻SHR大鼠左心室肥厚的发展，伴有心肌细胞外基质的减少。
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分类号：R544.1;R541.3;Q591.2;R972;N33 文献标识码：A
文章编号：1006-2866(2000)01-0067-02
Effects of Benazepril on the Extracellular Matrix of Left
Ventricle in Spontaneously Hypertensive Rats
Chen Shuilong Xie Liangdi Wu kegui Xu Changsheng
(Institute of Hypertension Research, The First Affiliated Hospital of F ujian Medical University, Fuzhou 350005)
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ABSTRACT：Aim:To evaluate the potential benefit of the angiotensin coverti ng enzyme inhibitor(ACEI) benazepril in reversal of the proliferation of collagen a nd other extracellular matrix(ECM) components in the myocardium of spontaneously hyperten sive rats (SHR).Methods:6-week-old male SHRs were given benazepril(10mg.k g-1.d-1) for 16 weeks. Sex and age matched SHR and WKY served as controls. The body weight(BW),systolic blood pressure(SBP) ,left ventricular mass(LVM) were examined. Myocardial deposition of collagen type IV and other ECM components (fibronectin, laminin) was analyzed by immunohistochemical techniques using specific antibodies.Results：(1)The SBP and LVM/BW in benazepril treatment SHR were sign ificantly lower than that of control SHR;(2)Collagen type IV, fibronectin and l aminin was significantly decreased in benazepril treated SHR compared with control.Conclusion:These results indicate that benazepril could attenuate the progression of left ventric ular hypertrophy in SHR, which is associated with a decrease in ECM component in the myocardium.
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Key Words：benazepril; left ventricular hypertrophy; extrac ellular matrix; spontaneously hypertensive rats▲
高血压左心室肥厚是高血压最常见的器官损害，也是心血管疾 病的独立危险因素。在肥厚的左室间质中可见到胶原纤维和其它的细胞外基质成分不成比例的过度堆积[1] ，引起心肌纤维化，是心功能障碍的病理基础[2]。动物实验表明，循环与心肌局 部的肾素—血管紧张素系统(RAS)在心肌纤维化形成中发挥着至关重要的作用。ACEI可以预防及逆转心肌纤维化，改善心功能，已得到多数学者的公认[3，4]。但目前的研究多集中于ACEI 对心脏中Ⅰ型、Ⅲ型胶原的影响方面，而对心肌细胞外基质中另外几种主要成分，LN、FN、IV型胶原的研究尚少，本研究旨在观察高血压左室肥厚时ACEI对LN、FN等细胞外非胶原基质成分和IV型胶原的增生是否具有逆转作用。
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MATERIALS AND METHODS
1 动物和治疗:实验所用动物由上海高血压研究室引种自行繁殖后代，8只雄性SHR大鼠自6周龄起给予苯那普利治疗(10mg.kg-1.d-1,北京诺华制药有限公司)，苯那 普利研粉与少量奶粉调成混合物每日顿服。年龄、性别、数量配对的未治疗SHR和WKY大鼠作对照，每日给予同量的奶粉喂养。大鼠每4只一笼，饲养在恒温(22±2℃)、恒湿(55±5%)、人工光照明暗各12小时的饲养室内。标准饲料(上海BK公司)和自来水随机取食。实验在大鼠22周龄测量血压和体重后进行。
2 方法:
2.1 血压的测量：采用MRB-ⅢA型电脑大鼠血压心率测定仪(上海高血压研究所制造)，在大鼠清醒状态下间接测量尾动脉收缩压和心率。
2.2 左心室重量(LVM)：22周龄大鼠称体重(BW)后，断头处死，取出心脏。沿房室交界处去除左右心房及大血管，去除右心室游离壁，将左心室加室间隔准确称量，作为LVM，并计算LVM与BW之比(LVM/BW)作为左心室肥厚的指标。
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2.3 左心室心肌细胞外基质免疫组化染色：取左室中段横截面心肌组织，10%福尔马林固定，制片(5 μm)后，进行SP法免疫组化染色。切片脱腊至水，3%H2O2溶液封闭内源性过氧化物酶活性，胃蛋白酶消化以暴露抗原，正常山羊血清消除非特异性反应。然后依次滴加兔抗层粘连蛋白，鼠抗纤维粘连蛋白，鼠抗IV型胶原，稀释度分别为1∶400、1∶200、1∶200，4℃冰箱过夜；羊抗兔、羊抗鼠抗体稀释度为1 ∶200，37℃温育20分钟；S-A/HRP稀释度为1∶200，37℃温育20分钟。以上各步骤间用0.05 mmol/l的PBS(pH7.2～7.4)浸洗切片3次，每次5分钟。最后用DAB-H2O2室温下显色5分钟，淡苏木素复染，酒精脱水，二甲苯透明，中性树胶封固。阴性对照片以PBS代替一抗、二抗和S-A/HRP进行孵育。试剂：兔抗人LN，鼠抗人FN，鼠抗人IV型胶原(Sigma公司产品)，SP试剂盒(Zymed公司产品)，DAB试剂盒均购自北京中山生物技术有限公司。
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2.4 心肌细胞外基质半定量分析：采用Video Pro 32 Colour Image Analysis(真彩色图像分析系统)，经标准灰密度校正后(范围0～256)，随机取心内膜5个视野，在同等条件下测LN、FN、IV型胶原的阳性染色物质的平均积分光密度IOD值(平均总积分减去平均背景积分)。
3 统计学处理：所有指标均用
±s表示，各组数据之间显著性用多个样本均数 比较及两两比较用ANOVA方差分析检验。P<0.05有显著性意义。RESULTS
1 收缩压与左室重量：苯那普利治疗16周后，大鼠的收缩压在22周时较SHR对照组显著下降，但尚未达到WKY的正常血压水平。苯那普利治疗后，大鼠的左室重量较SHR对照组显著下降，，反映左心室肥厚的指标LVM/BW也显著低于未服药组，但仍显著高于WKY组(见表 1)。
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表 1 三组大鼠SBP,LVM,LVM/BW的比较(
±s)SBP(mmHg)
LVM(mg)
LVM/BW(mg/g)
SHR(n=8)
214.7±12.0*
992.5±43.3*
3.27±0.15*
SHRben(n=8)
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151.0±9.5
858.8±56.7
2.83±0.13
WKY(n=8)
131.2±7.3*
855.0±56.3
1.95±0.12*
注：*与SHRben组比较P<0.05 SHRben:苯那普利治疗组；SHR：SHR对照组 ；WKY：WKY对照组；SBP:收缩压；LVM:左心室重量；BW:体重。
2 左心室细胞外基质的定性分析：三组大鼠的左心室均有LN、FN、IV型 胶原的表达，FN在心肌细胞周围呈间断不连续分布，含量较少；而LN则弥漫性增加并环绕在各个心肌细胞周围；IV型胶原的分布类似于LN。左室的血管周围亦有FN、LN、IV型胶原的表达，各组间无明显差异。在心内膜处由于心肌的走向，这三种细胞外基质的分布情况较为清楚，可以作为我们分析的依据。在10x与40x的目镜下，我们可看出苯那普利治疗后，大鼠左心室的LN、FN、IV型胶原的分布范围及含量均较SHR对照组明显减少，但仍高于WKY组大鼠，见图1～9。(本文图1～9见第66页彩色插页)
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SHR:Light mocrography (×400) of left ventricular from 26-week-old SHR:(a)imm unolabel stained with antilaminin;(b)antifibronectin; (c)anticollagen type Ⅳ
SHRben:A lesser presence of laminin(a),fibronectin(b),and collagen type Ⅳ(c) compared with control SHR. But the quantity of ECM components in SHRben was sti ll significantly higher than that of WKY.
WKY:laminin(a),fibronectin(b),and collagen type Ⅳ(c)
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3 左室心肌细胞外基质半定量分析结果(见表 2)。
表 2 三组大鼠LN,FN,IV型胶原的含量(IOD值)比较(
± s)LN
FN
IV型胶原
SHR
2304.5±286.2*
1418.2±173.5*
1651.2±206.8*
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SHRben
1689.5±329.0
1187.8±131.1
1309.5±108.0
WKY
820.0±116.5*
494.7±82.0*
753.6±137. 2*
*：P<0.05 与SHRben组比
DISCUSSION
, http://www.100md.com SHR大鼠心肌间质增生的机制目前尚不清楚。高血压性心肌纤维化主要是心肌胶原基质的重塑，表现为心肌间质Ⅰ型和Ⅲ型胶原的合成增加。非胶原糖蛋白LN、FN在心肌细胞外基质中的含量虽很少，但在左室肥厚的发生发展中起着重要的作用。做为基底膜中主要成分的LN，同IV型胶原一起，构成心肌的基膜。LN对维持基膜的正常功能起着重要的作用，参与细胞的粘附、迁移、生长和分化[5]。而FN则通过与整合素受体的结合在 细胞的增殖和细胞外基质的产生和沉积中发挥着重要的作用[6]。心肌局部的细胞 外基质分 子可能具有类似局部肾素-血管紧张素-醛固酮系统的作用，刺激心肌细胞肥大和纤维化。在病理过程中，如压力超负荷下，成纤维细胞增生并产生更多的细胞外基质蛋白，包括FN、LN、Ⅰ型胶原和Ⅲ型胶原[7]。而增生的LN、FN通过与整合素的相互作用，介导细胞内外 的信号转导，在各种生长因子的作用下，又可引起心肌细胞肥大和成纤维细胞增生。这个过程持续发展，细胞外基质不成比例的过度积聚，最终导致心肌纤维化[8]。血管紧张素Ⅱ (AngⅡ)参与心脏中非心肌成分的重建，给大鼠服用亚升压剂量的AngⅡ可在两心室中观察到心肌纤维化的发生[9]。AngⅡ、表皮生长因子、血小板衍生的生长因子均可刺激大鼠和 人心肌成纤维细胞原癌基因的表达和DNA的合成，但只有AngⅡ可以显著促进细胞外基质的产生，包括FN、LN[10]，说明AngⅡ在心肌细胞外基质的增生中发挥着重要的作用。另外 醛固酮(Ald)在细胞外基质的增生中亦可能具有重要作用，Weber认为：心肌间质增生可能与血流动力学因素无关，而Ald等非血流动力学因素可能起主要作用[11]。ACEI在预防及逆转 心肌纤维化，改善心功能方面已得到大多数学者的公认。ACEI抑制间质增生的可能机制主要有(1) ：作用于心肌局部的RAS，抑制了RAS参与的间质增生反应；(2)抑制了SHR血浆中的AngⅡ和Ald水平，从而抑制了Ald引起的间质增生[12]。
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本研究表明，在自发性高血压大鼠左心室中，FN不连续分布于心肌细胞间，而LN则弥漫性增加并环绕在各个心肌细胞周围，IV型胶原的分布与LN相类似。这与文献报道中观察到的结果相符合[13]。本研究表明，在大鼠6周龄时给予苯那普利较长期(16 周)的治疗可使SHR大鼠的左室肥厚显著减轻，表现为LVM/BW的降低。但左室肥厚指标的降低主要反映心肌细胞肥厚的改善，尚不能反映心肌纤维化的恢复。本研究发现心肌细胞外基质LN、FN、Ⅳ型胶原含量显著减少，说明苯那普利可以逆转心脏的重建，并使心肌细胞外基质的增生得到逆转，揭示其在高血压病治疗中多方面的有益作用。我们早期的研究已经证明卡托普利可减轻SHR左心室肥厚并改善其左心室舒张和收缩功能[14]。左室肥厚的逆 转除心肌细胞本身外，还包括间质增生的逆转。苯那普利能抑制间质的增生，可能是左室功能改善的机制之一。
有关ACEI对高血压心肌细胞外基质干预的时机选择，干预的最佳剂量，心肌细胞外基质增生的分子生物学机制，增生过程中信号的转导机制等有待我们在进一步的研究中阐明。■
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收稿日期：1999-08-24
福建省自然科学基金资助项目(NO：C97044), http://www.100md.com