谷-峰测定的方法学
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高血压杂志000101
我刊于97年第2期发表过编辑部述评，谈到关于谷峰测定的建议 。最近我刊 还不断收到有关降压药治疗效果评价的报导，其中不少涉及谷峰比(T/P)的测定。大多数 测定 都用ABPM，但控制条件多不严格，很少有作者写明测定是在什么条件下进行，如何计算，这 些数据的结果很难说明什么问题，更无法比较。经过这几年工作的实践，我们觉得T/P的测 定，还有不少问题值得重视。
什么时候测谷值？ 谷值一般好定，通常取下一次用药前2小时，测定8次 ，求均值就可以了，但要注意这2小时，病人必须都是清醒的，起床了的。有的作者用长效降压药。一天一次，每天早晨7时服药，这时测定谷值，用的是早晨5时到7时的血压均值，其中5时到6时，病人还在床上睡觉，这样的谷值不可靠，不能采用。
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问题较大的是测峰值 什么是最准确的峰值时间？像短效硝苯吡啶，它的 血药浓度与降压效果十分符合，在用药后1～2小时，血药浓度达到高峰，血压也降到最低。用这2小时测定的血压均值做峰值，就比较可靠。但有的药的血药浓度，达峰时间不那么明确，笼统 地说是6～12小时，这时峰值在什么时候来测定？是根据药品说明书上所说的血药浓度达峰测？ 还是测最低的血压？这两者往往不符合。目前有的长效钙拮抗剂如amlodipine，其半衰期长达 40小时，但T/P值仅0.67。问题就出在怎么选择峰值测定点。假如选定血压下降最明显的 那段2小时，T/P值永远不可能接近1。还有一些药，如β阻滞剂，利尿剂等，最大效应时间 不那么固定，这就很难说那一个是峰值。有的药一天用两次，问题就更复杂，是检查第一次 剂量的T/P值？还是检查第二次剂量作用的T/P值？还是检查一整天的T/P值？
此外，昼夜血压自身规律的变化，对测定T/P值有很大影响。有人研究一天二次的硝苯砒啶剂型，早晨用药T/P值为0.78，傍晚用药为0.51。Meredith等测20 mg依那普利，一天用药一次时，T/P值为0.33，而一天两次时T/P为0.75。 这时谷值在什么时间测定也很大影响；是在晨间用药前2小时测定，还是在傍晚那一次的前2 小时测定呢?
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测定T/P值时条件的控制 日常生活活动对血压的影响太大了，其影响的 程度有时超过药物的影响。早期测定T/P值多在实验室或在病房里用袖带法测量血压，求出 峰值和谷值。用药后2～3个月，还在实验室或在病房里类似的条件下，再测定一天作比较。 现在有用ABPM或在家里做ABPM，病人的条件控制不可能那么严格一致。如病人在安慰剂期间 ，睡了午觉，而在用药期测定的那一天做了剧烈运动；这时T/P值甚至会成为负值。此外体位也有明显的影响；如曾有报告哌唑嗪用药后，如在卧位测定T/P值为1.19，立位时为0.48。
无效的病人算不算？ 用药后无效的病人算不算？如病人用了安慰剂，血 压下降5 mmHg，用降压药以后血压只下降了2～3 mmHg，这时得出的T/P值应为负值，或T 为负值，P为正值；结果则无法解释。解决的办法各说不一;有的说应当报告全部病人的资料 ，以每个病人的T/P值，求出标准误。用+/-%来表示。有人则认为只要算有效的病例 。那不是片面性很大吧?
重现性差： 由于测定时T/P值的要求相当严格，许多研究达不到这一要 求，即使条件控制得很好，Omboni等人也发现整个大组，在治疗后不同时间例如3个月，12 个月的T/P值虽然还很相近，但每个个别病人的T/P值重现性却很差。在一个大组的高血压 病人T/P值测定中，T/P值不呈正态分布；常常出现>1.0或<0的意义不明的结果。此外 ，用药一次后，测定的T/P值与服药数周后的T/P值，也有很大差别。Ford测定Fosinopril 10，20，40 mg的T/P值，用药后一次分别为0.79，0.48，0.74；用药4周后 分别 为0.41，0.32，0.44。
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T/P值忽视了24小时血压的数据： T/P值只注意到血压降的最大和最小的两 处数值，只注意到血压降的均匀性，没有注意到血压在24小时内下降的程度。实际经验证明 24小时内血压下降的程度与靶器官恢复的程度相关性比T/P更好。有人研究证明用降压药物 治疗，一组药物的T/P>0.5的病人的LVMI，与T/P<0.5的一组病人LVMI没有区别。图 1示 两种药的治疗反应；药A：峰值(12-2)=10 mmHg,谷值(8-2)=6 mmHg,T/P=6/10=0.6。药B： 峰值(4-2)=2 mmHg,谷值(4-2)=2；/T/P=2/2=1;结论是药B的T/P值比药A大，但实际上 药B降压辐度很小，没有临床价值。
图 1 不同药物(药A与药B)的T/P值计算，与降压辐度的关系情况分析
由于血压测定的变异性如此之大，影响血压测定的因素又如此之多。所以在 尽可能控制条件的同时，要尽可能增加测定的次数。用增加n值的方法去减少标准差。意大 利搞ABPM的学者提出用平稳指数(smooth index)来考查降压疗效的均匀性，我刊曾于1 998年1期由李新立先生介绍这一方法。方法其实十分简单：把治疗后的24小时内每小时测定 的SBP的DBP分别减去治疗前相应时间的SBP和DBP，求差数均值，为ΔH，再求差数的标准差 ，为SDΔH(举例：求得治疗前后8，9，10，11AM…共24小时，24次的SBP或DBP差数 的标准差)。平稳指数(SI)=ΔH/SDΔH见图2：
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图2：SI=ΔH/SDΔH，上方为T/P值，下方为24小时经治疗前后血 压的差数(ΔH)，再求24个差数的标准差(SDΔH)，ΔH值越大，SI越大，SDΔH越小，SI越大 ，降压越均匀。
若现在我们用ABPM每15分钟测定血压一次，24小时可以得出96个SBP 与DBP的差数(H)，求96个差数的标准差，这样数据又多了4倍，结果应当是可靠的。
李新立先生介绍的一个图，说明可能出现T/P值很高，SI反而很小的虚假结果，很值得我们 在计算T/P值时考虑，见图 3。
图 3 T/P(8AM与12AM)=104%(引自高血压杂志1998第1期第74页
不过该图的T/P值只有一个8AM和12AM的数值，与目前T/P值测定时要 求在峰值谷值前后2个小时，每隔15分钟测定8个数据，应该说还不至于出现这么极端的现象 。
总之，本刊收到许多读者的意见，也有不少编委来信，呼吁在研究工作中，特别要考究方法学，本刊过去曾呼吁过：重视血压变异性研究的方法学，重视放射免疫测定的方法学，重视胰岛素抵抗研究的方法学，重视冠脉储备研究的方法学等等。因为方法学一错，全军皆墨 ，文章就不必往下看，结果必然不会可靠。愿与读者，作者共同在不断提高方法学的先进性 和可靠性方面共同努力。■, 百拇医药
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高血压杂志000101
我刊于97年第2期发表过编辑部述评，谈到关于谷峰测定的建议 。最近我刊 还不断收到有关降压药治疗效果评价的报导，其中不少涉及谷峰比(T/P)的测定。大多数 测定 都用ABPM，但控制条件多不严格，很少有作者写明测定是在什么条件下进行，如何计算，这 些数据的结果很难说明什么问题，更无法比较。经过这几年工作的实践，我们觉得T/P的测 定，还有不少问题值得重视。
什么时候测谷值？ 谷值一般好定，通常取下一次用药前2小时，测定8次 ，求均值就可以了，但要注意这2小时，病人必须都是清醒的，起床了的。有的作者用长效降压药。一天一次，每天早晨7时服药，这时测定谷值，用的是早晨5时到7时的血压均值，其中5时到6时，病人还在床上睡觉，这样的谷值不可靠，不能采用。
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问题较大的是测峰值 什么是最准确的峰值时间？像短效硝苯吡啶，它的 血药浓度与降压效果十分符合，在用药后1～2小时，血药浓度达到高峰，血压也降到最低。用这2小时测定的血压均值做峰值，就比较可靠。但有的药的血药浓度，达峰时间不那么明确，笼统 地说是6～12小时，这时峰值在什么时候来测定？是根据药品说明书上所说的血药浓度达峰测？ 还是测最低的血压？这两者往往不符合。目前有的长效钙拮抗剂如amlodipine，其半衰期长达 40小时，但T/P值仅0.67。问题就出在怎么选择峰值测定点。假如选定血压下降最明显的 那段2小时，T/P值永远不可能接近1。还有一些药，如β阻滞剂，利尿剂等，最大效应时间 不那么固定，这就很难说那一个是峰值。有的药一天用两次，问题就更复杂，是检查第一次 剂量的T/P值？还是检查第二次剂量作用的T/P值？还是检查一整天的T/P值？
此外，昼夜血压自身规律的变化，对测定T/P值有很大影响。有人研究一天二次的硝苯砒啶剂型，早晨用药T/P值为0.78，傍晚用药为0.51。Meredith等测20 mg依那普利，一天用药一次时，T/P值为0.33，而一天两次时T/P为0.75。 这时谷值在什么时间测定也很大影响；是在晨间用药前2小时测定，还是在傍晚那一次的前2 小时测定呢?
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测定T/P值时条件的控制 日常生活活动对血压的影响太大了，其影响的 程度有时超过药物的影响。早期测定T/P值多在实验室或在病房里用袖带法测量血压，求出 峰值和谷值。用药后2～3个月，还在实验室或在病房里类似的条件下，再测定一天作比较。 现在有用ABPM或在家里做ABPM，病人的条件控制不可能那么严格一致。如病人在安慰剂期间 ，睡了午觉，而在用药期测定的那一天做了剧烈运动；这时T/P值甚至会成为负值。此外体位也有明显的影响；如曾有报告哌唑嗪用药后，如在卧位测定T/P值为1.19，立位时为0.48。
无效的病人算不算？ 用药后无效的病人算不算？如病人用了安慰剂，血 压下降5 mmHg，用降压药以后血压只下降了2～3 mmHg，这时得出的T/P值应为负值，或T 为负值，P为正值；结果则无法解释。解决的办法各说不一;有的说应当报告全部病人的资料 ，以每个病人的T/P值，求出标准误。用+/-%来表示。有人则认为只要算有效的病例 。那不是片面性很大吧?
重现性差： 由于测定时T/P值的要求相当严格，许多研究达不到这一要 求，即使条件控制得很好，Omboni等人也发现整个大组，在治疗后不同时间例如3个月，12 个月的T/P值虽然还很相近，但每个个别病人的T/P值重现性却很差。在一个大组的高血压 病人T/P值测定中，T/P值不呈正态分布；常常出现>1.0或<0的意义不明的结果。此外 ，用药一次后，测定的T/P值与服药数周后的T/P值，也有很大差别。Ford测定Fosinopril 10，20，40 mg的T/P值，用药后一次分别为0.79，0.48，0.74；用药4周后 分别 为0.41，0.32，0.44。
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T/P值忽视了24小时血压的数据： T/P值只注意到血压降的最大和最小的两 处数值，只注意到血压降的均匀性，没有注意到血压在24小时内下降的程度。实际经验证明 24小时内血压下降的程度与靶器官恢复的程度相关性比T/P更好。有人研究证明用降压药物 治疗，一组药物的T/P>0.5的病人的LVMI，与T/P<0.5的一组病人LVMI没有区别。图 1示 两种药的治疗反应；药A：峰值(12-2)=10 mmHg,谷值(8-2)=6 mmHg,T/P=6/10=0.6。药B： 峰值(4-2)=2 mmHg,谷值(4-2)=2；/T/P=2/2=1;结论是药B的T/P值比药A大，但实际上 药B降压辐度很小，没有临床价值。
图 1 不同药物(药A与药B)的T/P值计算，与降压辐度的关系情况分析
由于血压测定的变异性如此之大，影响血压测定的因素又如此之多。所以在 尽可能控制条件的同时，要尽可能增加测定的次数。用增加n值的方法去减少标准差。意大 利搞ABPM的学者提出用平稳指数(smooth index)来考查降压疗效的均匀性，我刊曾于1 998年1期由李新立先生介绍这一方法。方法其实十分简单：把治疗后的24小时内每小时测定 的SBP的DBP分别减去治疗前相应时间的SBP和DBP，求差数均值，为ΔH，再求差数的标准差 ，为SDΔH(举例：求得治疗前后8，9，10，11AM…共24小时，24次的SBP或DBP差数 的标准差)。平稳指数(SI)=ΔH/SDΔH见图2：
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图2：SI=ΔH/SDΔH，上方为T/P值，下方为24小时经治疗前后血 压的差数(ΔH)，再求24个差数的标准差(SDΔH)，ΔH值越大，SI越大，SDΔH越小，SI越大 ，降压越均匀。
若现在我们用ABPM每15分钟测定血压一次，24小时可以得出96个SBP 与DBP的差数(H)，求96个差数的标准差，这样数据又多了4倍，结果应当是可靠的。
李新立先生介绍的一个图，说明可能出现T/P值很高，SI反而很小的虚假结果，很值得我们 在计算T/P值时考虑，见图 3。
图 3 T/P(8AM与12AM)=104%(引自高血压杂志1998第1期第74页
不过该图的T/P值只有一个8AM和12AM的数值，与目前T/P值测定时要 求在峰值谷值前后2个小时，每隔15分钟测定8个数据，应该说还不至于出现这么极端的现象 。
总之，本刊收到许多读者的意见，也有不少编委来信，呼吁在研究工作中，特别要考究方法学，本刊过去曾呼吁过：重视血压变异性研究的方法学，重视放射免疫测定的方法学，重视胰岛素抵抗研究的方法学，重视冠脉储备研究的方法学等等。因为方法学一错，全军皆墨 ，文章就不必往下看，结果必然不会可靠。愿与读者，作者共同在不断提高方法学的先进性 和可靠性方面共同努力。■, 百拇医药