高血压心力衰竭血浆肾上腺素质素及紧张素的变化
作者：孙宁玲 李明 郭实 唐朝枢 庞永正
单位：孙宁玲 李明 郭实(北京大学人民医院心内科，北京100044)；唐朝枢 庞永正(北京大学第一医院 100034)
关键词：高血压；心力衰竭；肾上腺髓质素；肾上腺紧张素
高血压杂志000422
摘要：目的：探讨高血压的心力衰竭过程中肾上腺髓质素(ADM)及肾上腺紧张素(ADT)的变化及作用。
方法：采用特异性放射免疫法(RIA)测定25例正常人、50例原发性高血压患者(13例高血压、12例高血压左室肥厚、25例高血压心力衰竭)血浆中ADM及ADT的浓度。
结果：(1)随着高血压心脏损害的加重，ADM明显增加，而ADT变化不大。(2)随着高血压心力衰竭中NYHA分级增高，ADM/ADT比值变低，ADT浓度明显增加，ADM代偿速度变慢。
, 百拇医药
结论：ADM代偿缓慢和ADT分泌过度是高血压心力衰竭过程中血管活性肽调节紊乱的一个特点。
中图分类号：R544.1；R541.6；Q57 文献标识码：A
文章编号：1006-2866(2000)11-328-02
The Change of Plasma Level of Adrenomedullin(ADM) and Adrenotensin(ADT) Patients with Heart Failure
SUN Ning-ling LI Ming GUO Shi
(Dept. of Cardiology，People's Hospital， Peking University 100044,China)
, 百拇医药
TANG Chao-shu PANG Yong-zheng
(The First Hospital，Peking University 100034,China)
Abstract：Aim：To assess the plasma levels of adrenomedullin (ADM) and adrenotensin(ADT) in relation to the development of heart failure in hypertensive patients.
Methods：The plasma levels of ADM and ADT were measured by radioimmuniassay(RIA) in 25 normotensive persons and 50 essential hypertensive patients including 13 hypertension，12 hypertension with left ventricular hypertrophy， 25 hypertension with heart failure).
, http://www.100md.com
Results：(1).With the development of heart failure ，the plasma level of ADM increased significantly，with little chnage of plasma ADT. (2)In hypertensive patients with heart failure，the ratio of ADM/ADT decreased with the deterioration of heart failure Conclusion：The oversecretion of ADT and slow compensation of ADM is a characteristic deregulation of vasoactive peptide in the process of hypertensive heart failure.
Key words：essential hypertension; heart failure; adrenomedullin; Adrenotensin
, 百拇医药
高血压的发病中神经、体液调节机制在其中起着重要作用，血管内皮细胞及平滑肌的结构及功能异常参与了这个过程，近期研究发现一些新的血管多肽[1]—肾上腺髓质素(Adrenomedullin 1-52 、ADM)作为扩血管多肽、肾上腺紧张素(Adrenotensin-proadrenmedullin 153-185 ADT)作为缩血管多肽参与了细胞旁分泌，自分泌调节，共同协调血管的张力及VSMC的增殖反应。 我们对高血压及高血压伴心脏病变的患者(左室肥厚及心力衰竭)进行上述血管活性肽的测定，探讨其在高血压发生、发展的作用及意义。
材料和方法:
研究对象：
1 正常健康组： 健康志愿者25例，男12例，女13例，平均年龄41.4±7.2，常规体检正常，血压平均值118.2±4.2/72.8±3.5 mmHg。
, 百拇医药
2 原发性高血压存在心肌肥厚25例，血压入选符合WHO/ISH 1996年标准。男性10例，女性15例，平均年龄56±8,平均血压150.3±4.7/92.3±2.5 mmHg。UCG均证实左室室间隔壁或左室后壁>1.2cm，E/A < 1 及LVEF为64.8%。
3、 原发性高血压心力衰竭组： 25例，男性14例，女性11例，平均年龄61.4±3.9岁，平均血压141.2±5.1/90.2±4.3 mmHg，平均LVEF为44.6%，NYHA分级Ⅱ级6例,Ⅲ级9例,Ⅳ级10例。
研究方法：
1 血样本的制备： 受试者经12小时禁食，清晨坐位取肘静脉血2 ml，立即置于含有50ul抑肽酶，50 μl10%EDTA的预冷试管中，在4℃以下3000 r/min离心15 min后，吸取血浆置于-30℃冰箱保存，统一进行放免测定。
, http://www.100md.com
2 ADM及ADT的放射免疫测定： 将溶解于缓冲液100 μl的ADM及溶解于缓冲液100 μl的ADT的抗血清，分别加入含有100 μl血样品的试管中，在4℃下孵育24小时，在进行的ADM的测定液中加入125I ADM(1～52)肾上腺髓质素，在进行ADT的测定液中加入125I ADT(153～185)肾上腺紧张素，再孵育24小时。在每只试管中加入100 μl正常的兔血清及100ul羊抗兔IgG室温下反应120 min，再加入100 μl缓冲液，在4℃、3500 r/min离心30 min，弃除上清夜，用γ-计数器测定沉淀物的125I放射性强度，再根据ADM及ADT标准曲线计算出样本中的ADM及ADT含量。ADM及ADT的测定盒由美国菲尼克斯制药有限公司提供，药盒灵敏度为IC50, 10 pg/tube，批内差异CV<5%。
3 统计学处理： 采用SSPS统计软件操作数据分析，计量资料以均数±标准误差表示。
, http://www.100md.com
结果:
1 在高血压患者中，高血压LVH组的血压高于高血压及高血压心衰组，随着高血压心脏损害程度加重，ADM值明显增高,ADM/ADT比值增大。而高血压的不同心脏损害组ADT值均低于正常组，ADT值以高血压组低的最明显,见表 1。
表 1 高血压患者血压水平、血浆中ADM、ADT的变化
正常人
(n=25)
高血压组
(n=13)
高血压左室肥厚
(n=12)
高血压心衰
, http://www.100md.com
(n=25)
SBP(mmHg)
118.2
±
4.2
150.2
±
5.2
156.3
±
4.7
141.2
±
, http://www.100md.com
5.1
DBP(mmHg)
72.4
±
3.5
92.4
±
4.2
98.8
±
2.5
90.2
±
, 百拇医药
4.3
ADM(pg/ml)
115.4
±
4.9
174.6
±
7.2*
246.2
±
6.5*##
399.3
, 百拇医药
±
10.5*##
ADT(pg/ml)
167.0
±
5.1
98.5
±
4.1*
103.3
±
4.2*#
, http://www.100md.com
127.9
±
6.8*#
ADM/ADT
0.68
1.77
2.38
3.12
*:P<0.05与正常组比较; ##：P<0.01与高血压组比较
Fig 1: Plasma ADM and ADT in hypertensives with and without complication
, 百拇医药
2 高血压心力衰竭组，按照NYHA分级发现：随着心衰分级的增加，ADM呈缓慢增加，而ADT的浓度增加明显，ADM/ADT比值下降，见表 2。
表 2 高血压心力衰竭,按照NYHA分级的参数变化(
±s n=25) NYHA分级
Ⅱ级(n=6)
Ⅲ级(n=9)
Ⅳ级(n=10)
LVD (cm)
5.64
±
0.32
, 百拇医药
6.0
±
0.46
6.12
±
0.42
LVEF%
54.5
±
7.02
45.2
±
5.4
, http://www.100md.com
39.8
±
5.01
ADM(ng/L)
372.2
±
14.3
394.1
±
13.8
412.1
±
13.4
, 百拇医药
ADT(ng/L)
108.1
±
10.2
128.4
±
7.8
163.2
±
10.1*
ADM/ADT
3.44
3.06
, 百拇医药
2.5
*P<0.05 与NYHAⅡ级相比较
讨论：
肾上腺髓质素(ADM)是Kitamura等人于1993年在人嗜铬细胞瘤中发现的一种具有降压活性的多肽,后发现在血管内皮细胞，血管平滑肌细胞，肾上腺髓质细胞均可以产生ADM,而VSMC富含ADM受体。近年发现：肾上腺髓质素前体原(preproadrenomedullin)[2]由185个氨基酸组成，在体内水解后产生四个不同的肽段，除了ADM外，还有proADM的N端20肽(preadrenomedullin NH2-terminal 20 peptide, PAMP)proADM 45～92 肽和肾上腺升压肽(adrenotensin ADT)又称肾上腺紧张素。已有研究证实：ADM及PAMP扩血管，而ADT则有收缩血管的效应。人的ADM(hADM)是由52个氨基酸组成，称ADM(1-52)具有舒张血管，抑制平滑肌细胞增殖，抑制醛固酮分泌等多种生物学效应。ADM(153～185)即ADT,是由Pro-ADM之C末端33个氨基酸组成的多肽，动物实验证实：ADT会产生剂量依赖性的主动脉的收缩，使大鼠的血压升高及VSMC促增殖作用，并且该作用可为相同浓度的ADM(1-52)所抑制。人的血液循环中存在着微量的ADM及ADT，其主要来源于血管内皮细胞(VEC)和血管平滑肌细胞(VSMC)。ADM通过与VEC及VSMC膜特异性受体的结合，使VEC及VSMC内的cGMP增加，舒张血管平滑肌，使动脉血压显著降低[3]。ADT在动物实验及离体鼠主动脉的实验中可发现：ADT可降低冠脉流量，对静息血管呈浓度依赖性的收缩5，并可明显使肺动脉产生强烈的收缩反应[4]。因此ADM与ADT是在同一肾上腺髓质素前体原上的两个不同的基因产物，是一对扩血管及缩血管活性肽物质。我们在研究中发现：高血压患者血浆中ADM高于正常患者，而ADT低于正常患者。提示：在血压增高过程中，可能由于血管长期持续痉挛，造成血管的缺血缺氧引起VEC及VSMC的损伤，而促发ADM的释放，从而抵消血管收缩物质的产生，以维持血压的相对稳定性。在高血压心力衰竭过程中，随着NYHA分级心脏扩大及LVEF减低，ADM/ADT比值逐渐降低(表 2)，从而提示在心衰早期ADM代偿的分泌强于ADT，而心衰晚期ADM代偿能力减弱，而ADT的代偿分泌明显增加，这可能是心衰加重的原因之一。基础研究发现；ADM不仅有扩血管效应[6]，还可以直接作用于肾小管发挥较强的利尿作用，以保持体液及电解质的稳定调节作用[7]。而ADT具有中等的缩血管效应，其降低肺动脉压作用强于周围血管。因此在高血压早期ADT并不增加，在心力衰竭阶段，体内的血液动力学发生障碍，肺循环淤血及肺动脉压逐渐升高，从而可激活ADT的释放。因此我们研究认为：ADM及ADT调节紊乱及ADM的代偿缓慢及ADT的过度释放，可能与心衰的加重有关，并促进了心衰的发展。
, 百拇医药
(致谢：对人民医院超声心动图室给予的超声检查及王鸿懿、洪婷婷研究生的参与给予一并致谢。)
作者简介：孙宁玲(女，47岁)，主任医师，研究生导师
参考文献:
[1] 李田昌,田青,赵冬,等. 肾上腺髓质素抑制内皮素的促血管平滑肌细胞增殖作用[J].高血压杂志,1996,171-174.
[2] Kitamurak,Sakata J,Kangawak,etal.Cloning and Chanacterization of CDNA encoding a precursor for human adenomedullin[J].Biochem Biophys Res Commun,1993,194:720-725.
[3] Kitamura K,Kangawa K,Kawamoto M,etal,Adrenomedullin:Anoval kypotensive peptide isolated from human pheochromocytoma[J],Biochem Biophys Res sommun,1993,192:553-556.
, http://www.100md.com
[4] Gumusel B,ChangJK,Hyman A,Lippton H,Adrenotensin:an adm gene product with the opppsite effects of ADM[J].Life Sci,1995,57;l87-90.
[5] 苏加林，汪丽惠，张继峰等，肾上腺髓质素前体不同肽段的心血管效应[J].基础医学与临床,1999，19(1)33-37.
[6] 赵冬、田青、赵云涛等，肾上腺髓质素(13-52)降压机制的探讨[J].生理学报,1995，47(3)：218-249.
[7] Samson WK,Murphy TC,Adrenomedullin inhibits salts appetite[J].Endocrinology,1997,138(2):613-616.
收稿日期：2000-06-23, 百拇医药
单位：孙宁玲 李明 郭实(北京大学人民医院心内科，北京100044)；唐朝枢 庞永正(北京大学第一医院 100034)
关键词：高血压；心力衰竭；肾上腺髓质素；肾上腺紧张素
高血压杂志000422
摘要：目的：探讨高血压的心力衰竭过程中肾上腺髓质素(ADM)及肾上腺紧张素(ADT)的变化及作用。
方法：采用特异性放射免疫法(RIA)测定25例正常人、50例原发性高血压患者(13例高血压、12例高血压左室肥厚、25例高血压心力衰竭)血浆中ADM及ADT的浓度。
结果：(1)随着高血压心脏损害的加重，ADM明显增加，而ADT变化不大。(2)随着高血压心力衰竭中NYHA分级增高，ADM/ADT比值变低，ADT浓度明显增加，ADM代偿速度变慢。
, 百拇医药
结论：ADM代偿缓慢和ADT分泌过度是高血压心力衰竭过程中血管活性肽调节紊乱的一个特点。
中图分类号：R544.1；R541.6；Q57 文献标识码：A
文章编号：1006-2866(2000)11-328-02
The Change of Plasma Level of Adrenomedullin(ADM) and Adrenotensin(ADT) Patients with Heart Failure
SUN Ning-ling LI Ming GUO Shi
(Dept. of Cardiology，People's Hospital， Peking University 100044,China)
, 百拇医药
TANG Chao-shu PANG Yong-zheng
(The First Hospital，Peking University 100034,China)
Abstract：Aim：To assess the plasma levels of adrenomedullin (ADM) and adrenotensin(ADT) in relation to the development of heart failure in hypertensive patients.
Methods：The plasma levels of ADM and ADT were measured by radioimmuniassay(RIA) in 25 normotensive persons and 50 essential hypertensive patients including 13 hypertension，12 hypertension with left ventricular hypertrophy， 25 hypertension with heart failure).
, http://www.100md.com
Results：(1).With the development of heart failure ，the plasma level of ADM increased significantly，with little chnage of plasma ADT. (2)In hypertensive patients with heart failure，the ratio of ADM/ADT decreased with the deterioration of heart failure Conclusion：The oversecretion of ADT and slow compensation of ADM is a characteristic deregulation of vasoactive peptide in the process of hypertensive heart failure.
Key words：essential hypertension; heart failure; adrenomedullin; Adrenotensin
, 百拇医药
高血压的发病中神经、体液调节机制在其中起着重要作用，血管内皮细胞及平滑肌的结构及功能异常参与了这个过程，近期研究发现一些新的血管多肽[1]—肾上腺髓质素(Adrenomedullin 1-52 、ADM)作为扩血管多肽、肾上腺紧张素(Adrenotensin-proadrenmedullin 153-185 ADT)作为缩血管多肽参与了细胞旁分泌，自分泌调节，共同协调血管的张力及VSMC的增殖反应。 我们对高血压及高血压伴心脏病变的患者(左室肥厚及心力衰竭)进行上述血管活性肽的测定，探讨其在高血压发生、发展的作用及意义。
材料和方法:
研究对象：
1 正常健康组： 健康志愿者25例，男12例，女13例，平均年龄41.4±7.2，常规体检正常，血压平均值118.2±4.2/72.8±3.5 mmHg。
, 百拇医药
2 原发性高血压存在心肌肥厚25例，血压入选符合WHO/ISH 1996年标准。男性10例，女性15例，平均年龄56±8,平均血压150.3±4.7/92.3±2.5 mmHg。UCG均证实左室室间隔壁或左室后壁>1.2cm，E/A < 1 及LVEF为64.8%。
3、 原发性高血压心力衰竭组： 25例，男性14例，女性11例，平均年龄61.4±3.9岁，平均血压141.2±5.1/90.2±4.3 mmHg，平均LVEF为44.6%，NYHA分级Ⅱ级6例,Ⅲ级9例,Ⅳ级10例。
研究方法：
1 血样本的制备： 受试者经12小时禁食，清晨坐位取肘静脉血2 ml，立即置于含有50ul抑肽酶，50 μl10%EDTA的预冷试管中，在4℃以下3000 r/min离心15 min后，吸取血浆置于-30℃冰箱保存，统一进行放免测定。
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2 ADM及ADT的放射免疫测定： 将溶解于缓冲液100 μl的ADM及溶解于缓冲液100 μl的ADT的抗血清，分别加入含有100 μl血样品的试管中，在4℃下孵育24小时，在进行的ADM的测定液中加入125I ADM(1～52)肾上腺髓质素，在进行ADT的测定液中加入125I ADT(153～185)肾上腺紧张素，再孵育24小时。在每只试管中加入100 μl正常的兔血清及100ul羊抗兔IgG室温下反应120 min，再加入100 μl缓冲液，在4℃、3500 r/min离心30 min，弃除上清夜，用γ-计数器测定沉淀物的125I放射性强度，再根据ADM及ADT标准曲线计算出样本中的ADM及ADT含量。ADM及ADT的测定盒由美国菲尼克斯制药有限公司提供，药盒灵敏度为IC50, 10 pg/tube，批内差异CV<5%。
3 统计学处理： 采用SSPS统计软件操作数据分析，计量资料以均数±标准误差表示。
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结果:
1 在高血压患者中，高血压LVH组的血压高于高血压及高血压心衰组，随着高血压心脏损害程度加重，ADM值明显增高,ADM/ADT比值增大。而高血压的不同心脏损害组ADT值均低于正常组，ADT值以高血压组低的最明显,见表 1。
表 1 高血压患者血压水平、血浆中ADM、ADT的变化
正常人
(n=25)
高血压组
(n=13)
高血压左室肥厚
(n=12)
高血压心衰
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(n=25)
SBP(mmHg)
118.2
±
4.2
150.2
±
5.2
156.3
±
4.7
141.2
±
, http://www.100md.com
5.1
DBP(mmHg)
72.4
±
3.5
92.4
±
4.2
98.8
±
2.5
90.2
±
, 百拇医药
4.3
ADM(pg/ml)
115.4
±
4.9
174.6
±
7.2*
246.2
±
6.5*##
399.3
, 百拇医药
±
10.5*##
ADT(pg/ml)
167.0
±
5.1
98.5
±
4.1*
103.3
±
4.2*#
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127.9
±
6.8*#
ADM/ADT
0.68
1.77
2.38
3.12
*:P<0.05与正常组比较; ##：P<0.01与高血压组比较
Fig 1: Plasma ADM and ADT in hypertensives with and without complication
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2 高血压心力衰竭组，按照NYHA分级发现：随着心衰分级的增加，ADM呈缓慢增加，而ADT的浓度增加明显，ADM/ADT比值下降，见表 2。
表 2 高血压心力衰竭,按照NYHA分级的参数变化(
±s n=25) NYHA分级Ⅱ级(n=6)
Ⅲ级(n=9)
Ⅳ级(n=10)
LVD (cm)
5.64
±
0.32
, 百拇医药
6.0
±
0.46
6.12
±
0.42
LVEF%
54.5
±
7.02
45.2
±
5.4
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39.8
±
5.01
ADM(ng/L)
372.2
±
14.3
394.1
±
13.8
412.1
±
13.4
, 百拇医药
ADT(ng/L)
108.1
±
10.2
128.4
±
7.8
163.2
±
10.1*
ADM/ADT
3.44
3.06
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2.5
*P<0.05 与NYHAⅡ级相比较
讨论：
肾上腺髓质素(ADM)是Kitamura等人于1993年在人嗜铬细胞瘤中发现的一种具有降压活性的多肽,后发现在血管内皮细胞，血管平滑肌细胞，肾上腺髓质细胞均可以产生ADM,而VSMC富含ADM受体。近年发现：肾上腺髓质素前体原(preproadrenomedullin)[2]由185个氨基酸组成，在体内水解后产生四个不同的肽段，除了ADM外，还有proADM的N端20肽(preadrenomedullin NH2-terminal 20 peptide, PAMP)proADM 45～92 肽和肾上腺升压肽(adrenotensin ADT)又称肾上腺紧张素。已有研究证实：ADM及PAMP扩血管，而ADT则有收缩血管的效应。人的ADM(hADM)是由52个氨基酸组成，称ADM(1-52)具有舒张血管，抑制平滑肌细胞增殖，抑制醛固酮分泌等多种生物学效应。ADM(153～185)即ADT,是由Pro-ADM之C末端33个氨基酸组成的多肽，动物实验证实：ADT会产生剂量依赖性的主动脉的收缩，使大鼠的血压升高及VSMC促增殖作用，并且该作用可为相同浓度的ADM(1-52)所抑制。人的血液循环中存在着微量的ADM及ADT，其主要来源于血管内皮细胞(VEC)和血管平滑肌细胞(VSMC)。ADM通过与VEC及VSMC膜特异性受体的结合，使VEC及VSMC内的cGMP增加，舒张血管平滑肌，使动脉血压显著降低[3]。ADT在动物实验及离体鼠主动脉的实验中可发现：ADT可降低冠脉流量，对静息血管呈浓度依赖性的收缩5，并可明显使肺动脉产生强烈的收缩反应[4]。因此ADM与ADT是在同一肾上腺髓质素前体原上的两个不同的基因产物，是一对扩血管及缩血管活性肽物质。我们在研究中发现：高血压患者血浆中ADM高于正常患者，而ADT低于正常患者。提示：在血压增高过程中，可能由于血管长期持续痉挛，造成血管的缺血缺氧引起VEC及VSMC的损伤，而促发ADM的释放，从而抵消血管收缩物质的产生，以维持血压的相对稳定性。在高血压心力衰竭过程中，随着NYHA分级心脏扩大及LVEF减低，ADM/ADT比值逐渐降低(表 2)，从而提示在心衰早期ADM代偿的分泌强于ADT，而心衰晚期ADM代偿能力减弱，而ADT的代偿分泌明显增加，这可能是心衰加重的原因之一。基础研究发现；ADM不仅有扩血管效应[6]，还可以直接作用于肾小管发挥较强的利尿作用，以保持体液及电解质的稳定调节作用[7]。而ADT具有中等的缩血管效应，其降低肺动脉压作用强于周围血管。因此在高血压早期ADT并不增加，在心力衰竭阶段，体内的血液动力学发生障碍，肺循环淤血及肺动脉压逐渐升高，从而可激活ADT的释放。因此我们研究认为：ADM及ADT调节紊乱及ADM的代偿缓慢及ADT的过度释放，可能与心衰的加重有关，并促进了心衰的发展。
, 百拇医药
(致谢：对人民医院超声心动图室给予的超声检查及王鸿懿、洪婷婷研究生的参与给予一并致谢。)
作者简介：孙宁玲(女，47岁)，主任医师，研究生导师
参考文献:
[1] 李田昌,田青,赵冬,等. 肾上腺髓质素抑制内皮素的促血管平滑肌细胞增殖作用[J].高血压杂志,1996,171-174.
[2] Kitamurak,Sakata J,Kangawak,etal.Cloning and Chanacterization of CDNA encoding a precursor for human adenomedullin[J].Biochem Biophys Res Commun,1993,194:720-725.
[3] Kitamura K,Kangawa K,Kawamoto M,etal,Adrenomedullin:Anoval kypotensive peptide isolated from human pheochromocytoma[J],Biochem Biophys Res sommun,1993,192:553-556.
, http://www.100md.com
[4] Gumusel B,ChangJK,Hyman A,Lippton H,Adrenotensin:an adm gene product with the opppsite effects of ADM[J].Life Sci,1995,57;l87-90.
[5] 苏加林，汪丽惠，张继峰等，肾上腺髓质素前体不同肽段的心血管效应[J].基础医学与临床,1999，19(1)33-37.
[6] 赵冬、田青、赵云涛等，肾上腺髓质素(13-52)降压机制的探讨[J].生理学报,1995，47(3)：218-249.
[7] Samson WK,Murphy TC,Adrenomedullin inhibits salts appetite[J].Endocrinology,1997,138(2):613-616.
收稿日期：2000-06-23, 百拇医药