精神振奋药莫达非尼的神经保护作用
作者：曾凡新 董志
单位：重庆医科大学药理教研室，重庆 400016
关键词：
中国临床药理学与治疗学000434
中图分类号 R971 7
莫达非尼(modafinil)是一种新型精神振奋药物，80年代由法国Lafon实验室作为adrafinil的一种副产物而被首先合成。动物实验和临床试验均证实莫达非尼有良好的精神振奋和警觉促进作用，现已成功用于临床治疗嗜眠症和发作性睡病，被公认是目前治疗这两种与睡眠有关疾病的最好药物。
近年来的研究发现，莫达非尼在多种动物模型中均表现明显的神经保护作用。本文就莫达非尼的神经保护作用及其可能的作用机制作一扼要综述。
, 百拇医药
1 理化性质与药代动力学特征
莫达非尼属酰胺类衍生物，化学名称为2_二苯甲基_亚磺酰基乙酰胺。分子式C15H15NO2S,化学结构式如下:莫达非尼为白色结晶性粉末，熔点164.6℃,不溶于水，溶于甲醇、丙酮。莫达非尼为手性分子，硫原子为其手性中心，左旋(L型)和右旋(D型)莫达非尼口服吸收良好。其表观分布容积(Vd/F)为50～60L，大于总体水，表明组织分布浓度较高。血浆蛋白结合率为60%。莫达非尼在肝脏代谢为两种无兴奋活性的代谢产物：莫达非尼酸(modafinilacid)和莫达非尼砜(modafinilsulfone)。莫达非尼从体内消除较慢，其消除速率受年龄性别影响[1]。老年慢于青年，女性慢于男性，平均消除半衰期t1/2为9～14h。血浆消除率为50L·min-1，而肾脏消除率只占血浆清除率的5%。其两种代谢产物均经肾脏分泌排泄，莫达非尼酸是尿中排泄的主要代谢产物。约占莫达非尼口服剂量的40%～60%，而体从体内的排泄也有差异，其右旋体比左旋体快3倍左右[2]。
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2 神经保护作用
临床治疗中发现，中枢兴奋性药物如苯丙胺、氯酯醒等，都具有神经保护作用，它们合并物理治疗能促进颅脑外伤者脑功能的恢复[3]。因此，莫达非尼是否具有同样的作用自然引起人们的兴趣。
1992年Fuxe等[4]首先报道了莫达非尼对1_甲基_4苯基_1、2、3、6_四氢吡啶(MPTP)诱导的黑鼠黑质纹状体多巴胺神经元变性的保护作用。此后Aguirre[5]等又运用酪氨酸免疫组化法和立体空向研究(stereologicalstudy)的方法观察一次性给予莫达非尼对MPTP诱导的黑质纹状体多巴胺系统损伤的影响，发现40mg·kg-1的MPTP可使酪氨酸羟化酶免疫反应(THIR)(+)和(-)的黑质神经元数量分别从28、380±902和37、868±3、300降低至13、501±522和20、568±1、270，而同时给予莫达非尼可使两类神经元数量都保持在正常范围内。这进一步证明莫达非尼不但对MPTP诱导损伤的多巴胺神经元，而且对非多巴胺能神经元也具有保护作用。
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Lallement等[6]将梭曼注入小鼠和大鼠体内造成其有机磷中毒，60mg·kg-1的梭曼注入小鼠体内,可使海马组织ω3外周型苯二氮结合位点(ω3peripheralbenzodiazepinebindingsites)的密度明显升高，预先给予600mg·kg-1的莫达非尼则可显著减小此结合位点密度的升高。梭曼中毒的大鼠海马CA1和CA3区神经元光镜下呈连续性损伤改变，锥体细胞层完整性破坏，而提前给予600mg·kg-1莫达非尼时，CA1和CA3区均没有明显的神经病变，锥体细胞层保持完整。
内皮素_1(ET_1)最初为从培养内皮细胞上清液中分离的一种21肽物质，具有强烈缩血管作用。ET_1可通过收缩局部血管而引起纹状体和海马组织的局灶性缺血[7]。Ueki等[8]研究莫达非尼对ET_1诱导的大鼠新纹状体缺血损伤的影响，莫达非尼10、30和100mg·kg-1连续7d每天腹腔注射1次，可呈剂量相关性对抗阿朴吗啡(apomor_phine)诱导的ET_1损伤大鼠的同侧旋转行为。用尼氏染色和胶质纤维酸性蛋白(GFAP)免疫组化法评价新纹状体的损伤程度，莫达非尼也呈剂量相关性减小ET_1诱导的新纹状体的缺血损伤体积，但对ET_1降低纹状体血流量的作用并无影响。
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此外，莫达非尼可对抗小鼠缺氧性惊厥发作，并明显改善缺氧所致恒河猴的行为紊乱[9]，提示莫达非尼对缺氧神经元也具有保护作用。
3 神经保护作用的可能机制
莫达非尼的神经保护作用机制未完全阐明，可能与其改善脑代谢和抑制兴奋性氨基酸的兴奋毒性有关。
3.1与脑能量代谢的关系脑是代谢最活跃的器官，消耗身体总氧耗的20%。有氧情况下葡萄糖燃烧生成CO2和H2O，释放出能量供脑代谢利用，多余能量则以ATP和磷酸肌酸(PCr)的形式贮存于脑内。当由于缺血/缺氧等致脑组织能量缺乏时，ATP即可被动员出来供脑利用，从而使脑内ATP含量迅速降低。同时，机体通过以下三种应急反应以延缓ATP的耗竭：
(1)PCr+ADP+H+Cr+ATP；
(2)ADP+ADPATP+AMP；
(3)Glusose2Lactate+2H++2ATP。
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研究发现莫达非尼可使脑内Cr_PCr池含量显著增加[10]。PCr通过上述第一条途径使ADP磷酸化形成ATP，脑细胞的能量代谢状态因此得以改善，从而有利脑细胞功能的维持。另一方面，缺血/缺氧情况下，细胞内乳酸的大量堆积也是造成细胞功能丧失和细胞死亡的原因之一[11]。乳酸的过度生成使胞内pH降低，可直接损伤神经细胞膜结构，并促使自由基生成和脂质过氧化，造成神经元的不可逆损伤。Ueki等[8]报道，莫达非尼可减小ET_1诱导的纹状体灌流液中乳酸含量的增加，这可能是因为莫达非尼改善脑细胞能量代谢状态，间接使葡萄糖无氧酵解减少，或通过直接抑制与细胞的厌氧代谢有关的酶活性，使乳酸生成减少，从而使载体转运至细胞外液的乳酸减少[12]。莫达非尼这种阻止胞内乳酸过度生成的作用可能也是其保护脑细胞的机制之一。
3.2与兴奋性氨基酸的关系缺血、缺氧、梭曼中毒等致神经元变性损伤时，兴奋性氨基酸(EAA)的兴奋毒性起了重要的促进作用[13,14]。莫达非尼对上述动物模型的神经元均有保护作用，这种作用是否与抑制EAA的作用有关显然值得研究。
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电刺激[3H]GABA从谷氨酸损伤的皮质神经元释放和重摄取，是评价谷氨酸的神经毒性和神经保护剂的一种有用的方法。Antonelli等[15]用此方法研究莫达非尼的神经保护效应，结果发现莫达非尼可使电刺激谷氨酸损伤的皮质神经元释放和重摄取的[3H]GABA量较之对照组明显减少(P<0.01)，证明莫达非尼确实具有减轻谷氨酸兴奋性细胞毒作用。
莫达非尼减轻EAA细胞毒性作用究竟通过作用于何种环节而发挥，目前仍然不很清楚。Pierard等[16]用微透析方法研究莫达非尼对大鼠脑皮质氨基酸含量的影响，发现莫达非尼对细胞外谷氨酸影响呈双向性改变，即给药后的短期内(1h)谷氨酸含量有所升高(可能与莫达非尼促进谷氨酸短期内释放增加有关)，而后呈持续性降低。天冬氨酸在初期无明显变化，2h后也呈持续性下降。由于莫达非尼可改善脑的能量代谢，因而认为其持续降低细胞外EAA含量可能与其促进EAA的重摄取和转化有关[17]。研究还发现，NMDA受体拮抗剂MK-801可加强莫达非尼的兴奋效应[18]，提示莫达非尼可能部分通过阻断EAA受体而发挥其抗兴奋性氨基酸细胞毒性作用，确切机制尚需进一步研究。
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4 副作用
大量动物实验和临床试验研究以及长期对嗜眠症患者的随访观察，未发现莫达非尼有明显的副作用。也未发现莫达非尼有其它中枢兴奋剂(如苯丙胺)的焦虑，成瘾性或药物依赖性的副作用[19]，而且，莫达非尼连续应用40wk仍能保持良好疗效而不出现耐药性。另有少数文献报道[20]，莫达非尼可引起试验者轻微的血压升高和心率加快，轻微的乏力，头痛和咽炎等，但均随着药物的减量而逐渐消失。
综上所述，莫达非尼作为一种新型精神振奋药物，在多种动物模型研究中均表现出显著的神经保护作用。莫达非尼的神经保护作用可能与其改善脑细胞能量代谢，减轻EAA的细胞毒性有关。缺血性脑血管病，颅脑外伤，帕金森氏病等引起神经元变性损伤的致病机制中，都涉及脑细胞的能量代谢障碍和EAA的过度兴奋毒性，加上莫达非尼的副作用极其轻微，因此可以预言，这类中枢疾病将可能是莫达非尼又一重要的临床应用适应证。
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参 考 文 献
1 Wang YN,King SP,Donna S,et al. Open_label,sin_ gle_dose pharmacokinetic study of modafinil tablets: Influence of age and gender in normal subjects. J Clin Pharmacol,1999; 39(3):281
2，Wang YN, King SP, Watson B,et al.Single_dose pharmacokineties of modafinil and methylphenidate_ given alone or in combination in healthy male volun_ teers. J Pharmacol, 1998; 38:276
3，Oalker_Batson D,smith P,Curtis S.Amphetamine paired with physical therapy accelerates motor recov_ ery after stroke:further evidence.Stroke,1995;26: 2254
, http://www.100md.com
4，Fuxe K,Janson AM, Rosen L,et al.Evidence for a protective action of the vigilance promoting drug modafinil on the MPTP_induced degeneration of the nigrostriatal dopamine neurons in the black mouse: an immunocytochemical and biochemical analysis. Exp Brain Res,1992; 88(1):117
5，Aguirre JA, Cintra A, Hillion J, et al. A stereologi_ cal study on the neuroprotective actions of acute modafinil treatment on 1_methyl_4_phenyl_1,2,3,6_ tetrahydropyridine_induced nigral lessions of the male black mouse.Neurosci Lett ,1999;275(3):215
, 百拇医药
6，Lallement G, Pierard C, Masqueliez C,et al. Neuro protective effect ofmodafinil against soman_induced hippocampal lessions.Med Sci Res ,1997;25(7):437
7，Fuxe K, Kurosawa M, Cintra A,et al. Endothelin_1 _induced lesion in the brain as a new model of focal ischemia. Exp Brain Res ,1992 b;88:131
8，Ueki A, Rosen L, Andbger B,et al.Evideence for a preventive action of the vigilance_promoting drug modafinil against striatal ischemic injury induced by endothelin_1 in the rat. Exp Brain Res,1993;96:89
, http://www.100md.com
9，Lagarde D,Trocherie S,Morlet T,et al.Evalution of theeffects of modafinil in hypobaric hypoxia in Rheses monkeys.Med Sci Res ,1993;21(17):633
10，Pierard C, Satabin P, Lagarde D, et al, Effects of a vigilance enhancing drug modafinil on rat brain metabolism: a 2D COSY 1H_NMR study. Brain Res, 1995; 693(2):251
11，Rehncrona S, Rosen I,Siesjo BK.Brain lactic acido_ sis and ischemic cell damage I. Biochemistry andneu_ rophysiology .J Cereb Blood Flow Metab,1981;1:297
, 百拇医药
12，Kuhr WG, Berg CJ Van Den, Korf J. In vivo identi fiction and quantitative evaluation of carricer_ medi_ ated transprot of lactate at the cellular level in the striatum of conscious freely moving rats.J Cereb Blood Flow Metab,1988; 8:848
13，Benveniste H, Drejer J, Schousboe A,et al. Elevation of the extracellular concentration of glutamate and aspartate in rat hippocampus during transient cerebral ischemia monitored by intracerebral microdialysis J Neurochem ,1984； 43:1369
, http://www.100md.com
14，Rothman SM, Olney JW. Glutamate and pathophysi_ ology of hypoxic_ischemic brain damage.Ann Neurol, 1986; 19:105
15，Antonelli T, Ferrraro L, Hillion J,et al. Modafinil prevents glutamate cytotoxicity in cultured cortical naurons.Neuropharmacol (neuroreport),1998;9:4209
16，Pierard C, Lagarde D, Barrere B,et al. Effects of a Vigilance enhancing drug, modafinil, on rat brain cortex amino acids a microdialysis study. Med Sci Res,1997; 25(1):51
, 百拇医药
17，Touret M, Sallanon_Moulin M, Fages C,et al.Effects of modafinil_induced wakefulness on glutamine syn_ thetase regulation in the rat brain.Mol Brain Res, 1991; 26(1):123
18，Lagarde D, Girault S, Pierard C,et al. Modulation of the stimulating effect of modafinil by glutamate ago_ nists and antagonists. Med Sci Res,1996; 24(10):687
19，Laffont F. Clinical assesment of modafinil. Drugs Today, 1996; 32(4):339
20，Nancy W,Lixia W, Linda H,et al.Comparison of the single dose pharmacokinetics and tolerability of modafinil and dextroamphetamine administered alone or in combination in healthy male Volunteers. J Clin Phamacol,1998; 38(10):971
2000- 09- 11 收稿, http://www.100md.com
单位：重庆医科大学药理教研室，重庆 400016
关键词：
中国临床药理学与治疗学000434
中图分类号 R971 7
莫达非尼(modafinil)是一种新型精神振奋药物，80年代由法国Lafon实验室作为adrafinil的一种副产物而被首先合成。动物实验和临床试验均证实莫达非尼有良好的精神振奋和警觉促进作用，现已成功用于临床治疗嗜眠症和发作性睡病，被公认是目前治疗这两种与睡眠有关疾病的最好药物。
近年来的研究发现，莫达非尼在多种动物模型中均表现明显的神经保护作用。本文就莫达非尼的神经保护作用及其可能的作用机制作一扼要综述。
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1 理化性质与药代动力学特征
莫达非尼属酰胺类衍生物，化学名称为2_二苯甲基_亚磺酰基乙酰胺。分子式C15H15NO2S,化学结构式如下:莫达非尼为白色结晶性粉末，熔点164.6℃,不溶于水，溶于甲醇、丙酮。莫达非尼为手性分子，硫原子为其手性中心，左旋(L型)和右旋(D型)莫达非尼口服吸收良好。其表观分布容积(Vd/F)为50～60L，大于总体水，表明组织分布浓度较高。血浆蛋白结合率为60%。莫达非尼在肝脏代谢为两种无兴奋活性的代谢产物：莫达非尼酸(modafinilacid)和莫达非尼砜(modafinilsulfone)。莫达非尼从体内消除较慢，其消除速率受年龄性别影响[1]。老年慢于青年，女性慢于男性，平均消除半衰期t1/2为9～14h。血浆消除率为50L·min-1，而肾脏消除率只占血浆清除率的5%。其两种代谢产物均经肾脏分泌排泄，莫达非尼酸是尿中排泄的主要代谢产物。约占莫达非尼口服剂量的40%～60%，而体从体内的排泄也有差异，其右旋体比左旋体快3倍左右[2]。
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2 神经保护作用
临床治疗中发现，中枢兴奋性药物如苯丙胺、氯酯醒等，都具有神经保护作用，它们合并物理治疗能促进颅脑外伤者脑功能的恢复[3]。因此，莫达非尼是否具有同样的作用自然引起人们的兴趣。
1992年Fuxe等[4]首先报道了莫达非尼对1_甲基_4苯基_1、2、3、6_四氢吡啶(MPTP)诱导的黑鼠黑质纹状体多巴胺神经元变性的保护作用。此后Aguirre[5]等又运用酪氨酸免疫组化法和立体空向研究(stereologicalstudy)的方法观察一次性给予莫达非尼对MPTP诱导的黑质纹状体多巴胺系统损伤的影响，发现40mg·kg-1的MPTP可使酪氨酸羟化酶免疫反应(THIR)(+)和(-)的黑质神经元数量分别从28、380±902和37、868±3、300降低至13、501±522和20、568±1、270，而同时给予莫达非尼可使两类神经元数量都保持在正常范围内。这进一步证明莫达非尼不但对MPTP诱导损伤的多巴胺神经元，而且对非多巴胺能神经元也具有保护作用。
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Lallement等[6]将梭曼注入小鼠和大鼠体内造成其有机磷中毒，60mg·kg-1的梭曼注入小鼠体内,可使海马组织ω3外周型苯二氮结合位点(ω3peripheralbenzodiazepinebindingsites)的密度明显升高，预先给予600mg·kg-1的莫达非尼则可显著减小此结合位点密度的升高。梭曼中毒的大鼠海马CA1和CA3区神经元光镜下呈连续性损伤改变，锥体细胞层完整性破坏，而提前给予600mg·kg-1莫达非尼时，CA1和CA3区均没有明显的神经病变，锥体细胞层保持完整。
内皮素_1(ET_1)最初为从培养内皮细胞上清液中分离的一种21肽物质，具有强烈缩血管作用。ET_1可通过收缩局部血管而引起纹状体和海马组织的局灶性缺血[7]。Ueki等[8]研究莫达非尼对ET_1诱导的大鼠新纹状体缺血损伤的影响，莫达非尼10、30和100mg·kg-1连续7d每天腹腔注射1次，可呈剂量相关性对抗阿朴吗啡(apomor_phine)诱导的ET_1损伤大鼠的同侧旋转行为。用尼氏染色和胶质纤维酸性蛋白(GFAP)免疫组化法评价新纹状体的损伤程度，莫达非尼也呈剂量相关性减小ET_1诱导的新纹状体的缺血损伤体积，但对ET_1降低纹状体血流量的作用并无影响。
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此外，莫达非尼可对抗小鼠缺氧性惊厥发作，并明显改善缺氧所致恒河猴的行为紊乱[9]，提示莫达非尼对缺氧神经元也具有保护作用。
3 神经保护作用的可能机制
莫达非尼的神经保护作用机制未完全阐明，可能与其改善脑代谢和抑制兴奋性氨基酸的兴奋毒性有关。
3.1与脑能量代谢的关系脑是代谢最活跃的器官，消耗身体总氧耗的20%。有氧情况下葡萄糖燃烧生成CO2和H2O，释放出能量供脑代谢利用，多余能量则以ATP和磷酸肌酸(PCr)的形式贮存于脑内。当由于缺血/缺氧等致脑组织能量缺乏时，ATP即可被动员出来供脑利用，从而使脑内ATP含量迅速降低。同时，机体通过以下三种应急反应以延缓ATP的耗竭：
(1)PCr+ADP+H+Cr+ATP；(2)ADP+ADPATP+AMP；(3)Glusose2Lactate+2H++2ATP。, 百拇医药
研究发现莫达非尼可使脑内Cr_PCr池含量显著增加[10]。PCr通过上述第一条途径使ADP磷酸化形成ATP，脑细胞的能量代谢状态因此得以改善，从而有利脑细胞功能的维持。另一方面，缺血/缺氧情况下，细胞内乳酸的大量堆积也是造成细胞功能丧失和细胞死亡的原因之一[11]。乳酸的过度生成使胞内pH降低，可直接损伤神经细胞膜结构，并促使自由基生成和脂质过氧化，造成神经元的不可逆损伤。Ueki等[8]报道，莫达非尼可减小ET_1诱导的纹状体灌流液中乳酸含量的增加，这可能是因为莫达非尼改善脑细胞能量代谢状态，间接使葡萄糖无氧酵解减少，或通过直接抑制与细胞的厌氧代谢有关的酶活性，使乳酸生成减少，从而使载体转运至细胞外液的乳酸减少[12]。莫达非尼这种阻止胞内乳酸过度生成的作用可能也是其保护脑细胞的机制之一。
3.2与兴奋性氨基酸的关系缺血、缺氧、梭曼中毒等致神经元变性损伤时，兴奋性氨基酸(EAA)的兴奋毒性起了重要的促进作用[13,14]。莫达非尼对上述动物模型的神经元均有保护作用，这种作用是否与抑制EAA的作用有关显然值得研究。
, http://www.100md.com
电刺激[3H]GABA从谷氨酸损伤的皮质神经元释放和重摄取，是评价谷氨酸的神经毒性和神经保护剂的一种有用的方法。Antonelli等[15]用此方法研究莫达非尼的神经保护效应，结果发现莫达非尼可使电刺激谷氨酸损伤的皮质神经元释放和重摄取的[3H]GABA量较之对照组明显减少(P<0.01)，证明莫达非尼确实具有减轻谷氨酸兴奋性细胞毒作用。
莫达非尼减轻EAA细胞毒性作用究竟通过作用于何种环节而发挥，目前仍然不很清楚。Pierard等[16]用微透析方法研究莫达非尼对大鼠脑皮质氨基酸含量的影响，发现莫达非尼对细胞外谷氨酸影响呈双向性改变，即给药后的短期内(1h)谷氨酸含量有所升高(可能与莫达非尼促进谷氨酸短期内释放增加有关)，而后呈持续性降低。天冬氨酸在初期无明显变化，2h后也呈持续性下降。由于莫达非尼可改善脑的能量代谢，因而认为其持续降低细胞外EAA含量可能与其促进EAA的重摄取和转化有关[17]。研究还发现，NMDA受体拮抗剂MK-801可加强莫达非尼的兴奋效应[18]，提示莫达非尼可能部分通过阻断EAA受体而发挥其抗兴奋性氨基酸细胞毒性作用，确切机制尚需进一步研究。
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4 副作用
大量动物实验和临床试验研究以及长期对嗜眠症患者的随访观察，未发现莫达非尼有明显的副作用。也未发现莫达非尼有其它中枢兴奋剂(如苯丙胺)的焦虑，成瘾性或药物依赖性的副作用[19]，而且，莫达非尼连续应用40wk仍能保持良好疗效而不出现耐药性。另有少数文献报道[20]，莫达非尼可引起试验者轻微的血压升高和心率加快，轻微的乏力，头痛和咽炎等，但均随着药物的减量而逐渐消失。
综上所述，莫达非尼作为一种新型精神振奋药物，在多种动物模型研究中均表现出显著的神经保护作用。莫达非尼的神经保护作用可能与其改善脑细胞能量代谢，减轻EAA的细胞毒性有关。缺血性脑血管病，颅脑外伤，帕金森氏病等引起神经元变性损伤的致病机制中，都涉及脑细胞的能量代谢障碍和EAA的过度兴奋毒性，加上莫达非尼的副作用极其轻微，因此可以预言，这类中枢疾病将可能是莫达非尼又一重要的临床应用适应证。
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参 考 文 献
1 Wang YN,King SP,Donna S,et al. Open_label,sin_ gle_dose pharmacokinetic study of modafinil tablets: Influence of age and gender in normal subjects. J Clin Pharmacol,1999; 39(3):281
2，Wang YN, King SP, Watson B,et al.Single_dose pharmacokineties of modafinil and methylphenidate_ given alone or in combination in healthy male volun_ teers. J Pharmacol, 1998; 38:276
3，Oalker_Batson D,smith P,Curtis S.Amphetamine paired with physical therapy accelerates motor recov_ ery after stroke:further evidence.Stroke,1995;26: 2254
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4，Fuxe K,Janson AM, Rosen L,et al.Evidence for a protective action of the vigilance promoting drug modafinil on the MPTP_induced degeneration of the nigrostriatal dopamine neurons in the black mouse: an immunocytochemical and biochemical analysis. Exp Brain Res,1992; 88(1):117
5，Aguirre JA, Cintra A, Hillion J, et al. A stereologi_ cal study on the neuroprotective actions of acute modafinil treatment on 1_methyl_4_phenyl_1,2,3,6_ tetrahydropyridine_induced nigral lessions of the male black mouse.Neurosci Lett ,1999;275(3):215
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6，Lallement G, Pierard C, Masqueliez C,et al. Neuro protective effect ofmodafinil against soman_induced hippocampal lessions.Med Sci Res ,1997;25(7):437
7，Fuxe K, Kurosawa M, Cintra A,et al. Endothelin_1 _induced lesion in the brain as a new model of focal ischemia. Exp Brain Res ,1992 b;88:131
8，Ueki A, Rosen L, Andbger B,et al.Evideence for a preventive action of the vigilance_promoting drug modafinil against striatal ischemic injury induced by endothelin_1 in the rat. Exp Brain Res,1993;96:89
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9，Lagarde D,Trocherie S,Morlet T,et al.Evalution of theeffects of modafinil in hypobaric hypoxia in Rheses monkeys.Med Sci Res ,1993;21(17):633
10，Pierard C, Satabin P, Lagarde D, et al, Effects of a vigilance enhancing drug modafinil on rat brain metabolism: a 2D COSY 1H_NMR study. Brain Res, 1995; 693(2):251
11，Rehncrona S, Rosen I,Siesjo BK.Brain lactic acido_ sis and ischemic cell damage I. Biochemistry andneu_ rophysiology .J Cereb Blood Flow Metab,1981;1:297
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12，Kuhr WG, Berg CJ Van Den, Korf J. In vivo identi fiction and quantitative evaluation of carricer_ medi_ ated transprot of lactate at the cellular level in the striatum of conscious freely moving rats.J Cereb Blood Flow Metab,1988; 8:848
13，Benveniste H, Drejer J, Schousboe A,et al. Elevation of the extracellular concentration of glutamate and aspartate in rat hippocampus during transient cerebral ischemia monitored by intracerebral microdialysis J Neurochem ,1984； 43:1369
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14，Rothman SM, Olney JW. Glutamate and pathophysi_ ology of hypoxic_ischemic brain damage.Ann Neurol, 1986; 19:105
15，Antonelli T, Ferrraro L, Hillion J,et al. Modafinil prevents glutamate cytotoxicity in cultured cortical naurons.Neuropharmacol (neuroreport),1998;9:4209
16，Pierard C, Lagarde D, Barrere B,et al. Effects of a Vigilance enhancing drug, modafinil, on rat brain cortex amino acids a microdialysis study. Med Sci Res,1997; 25(1):51
, 百拇医药
17，Touret M, Sallanon_Moulin M, Fages C,et al.Effects of modafinil_induced wakefulness on glutamine syn_ thetase regulation in the rat brain.Mol Brain Res, 1991; 26(1):123
18，Lagarde D, Girault S, Pierard C,et al. Modulation of the stimulating effect of modafinil by glutamate ago_ nists and antagonists. Med Sci Res,1996; 24(10):687
19，Laffont F. Clinical assesment of modafinil. Drugs Today, 1996; 32(4):339
20，Nancy W,Lixia W, Linda H,et al.Comparison of the single dose pharmacokinetics and tolerability of modafinil and dextroamphetamine administered alone or in combination in healthy male Volunteers. J Clin Phamacol,1998; 38(10):971
2000- 09- 11 收稿, http://www.100md.com