衰老机理研究进展
作者：李磷 丁安伟
单位：李磷 丁安伟(南京中医药大学 南京 210029)
关键词：
西北药学杂志000427 中图分类号：R977.9 文献标识码：A
进入90年代以来，衰老机理的实验研究已取得了一些进展。本文从宏观方面，组织器官水平、细胞分子水平方面综述衰老的机理和本质。
1 中枢神经系统
学习和记忆是大脑高级功能之一，记忆力减退是动物老化的早期症状。许多实验已证实神经递质及其受体的变化与脑功能的衰老有密切关系，表现为学习与记忆力障碍。
1.1 胆碱能神经系统 乙酰胆碱(Ach)是中枢胆碱能神经系统的重要递质。它由乙酰转移酶(ChAT)合成、乙酰胆酯酶(AchE)分解，通过乙酰胆碱受体(Ach-R)发挥生物学效应。ChAT和AchE共同维持Ach平衡。生物体年龄增长，胆碱能系统功能逐渐衰退，表现为代谢失调、受体数目和亲和力的变化，导致中枢神经生理异常。增加大鼠海马ChAT的活性，可提高大鼠空间学习的能力〔1〕。知母及其皂苷元对衰老动物有明显的上调脑胆碱能M受体的作用，并且主要上调与脑高级活动有关的皮质、海马、纹状体等部位的受体面密度〔2〕。刘氏等发现大鼠经训练后，皮质和海马中的Ach和ChAT升高。实验中可检测Ach含量、ChAT和AchE的活性及神经细胞Ach-R的数量和亲和力，以反映药物对胆碱能神经系统的调节作用。
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1.2 γ-氨基丁酸(GABA)能神经系统 神经电生理和神经化学研究表明，GABA是神经系统的主要抑制递质，谷氨酸(GLU)是其中锥体神经元的兴奋递质。GABA和GLU参与中枢神经系统生理功能的调节，并与学习记忆的形成和生物体的衰老密切相关〔7，8〕。GLU对学习记忆起正性调节作用，GABA起负性调节作用〔9〕。绞股蓝皂苷XLⅢ可翻转东莨菪碱的作用，使GABA下降，增强小鼠的记忆功能〔10〕。检测脑内GABA的含量、谷氨酸脱羧酶(GAD)及γ-氨基丁酸转氨酶(GABA-T)活性，推测在衰老过程中的作用机理，可反映药物对大脑学习记忆行为的影响。
1.3 单胺类神经系统 各种单胺类神经递质对记忆的形成和维持起着很重要的作用。脑中MAO-B随着年龄的增长活性迅速升高，递质高度氧化，使脑神经细胞内单胺类神经异常。脑内一些区域DA，5-HT，NE等递质的受体浓度随着年龄的增长而有不同程度的变化。测定脑组织单胺类神经递质或代谢产物含量的变化及其受体亲和力和数目的变化，可证实药物抗衰老作用。开心散能使老年大鼠的脑组织多巴胺(DA)、去甲肾上腺素(NE)、5-羟吲哚乙酸(5-HIAA)含量升高，5-羟色胺(5-HT)含量降低，可提高大鼠的记忆力，延缓衰老；也可对抗东莨菪碱所致大鼠记忆力获得障碍，增加大鼠脑皮质和间脑5-HT、DA含量，提高血浆、脑组织中SOD的含量，降低血浆LPO浓度，具有益智、健脑及抗衰老的功效〔11〕。
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1.4 神经肽能神经系统 神经肽参与中枢神经系统的活动。神经肽K和神经激肽A可提高T-迷宫行为模式的记忆力。将神经肽K定位注射到小鼠的海马和杏仁核处，可以使小鼠记忆力加强〔12〕。神经抑素(somatostain,SS)在下丘脑、大脑皮层和海马处含量最高。随着大鼠的衰老，认知功能逐渐减退，脑区SS基因表达均明显降低。海马是脑锌分布最高区之一。衰老过程中锌水平降低，导致海马SS含量降低，SS阳性神经元数目减少。缺锌大鼠海马SS神经元的粗面型内质网数目减少，表面的核糖体严重脱失。缺锌也可降低DNA和RNA聚合酶及DNA限速酶-胸腺嘧啶核酸激酶的活性，从复制和反转录水平影响SS能神经元的合成能力，导致机体记忆力的变化〔13〕。
2 氧自由基
随着年龄的增长，机体抗氧化酶的活性不断下降，机体中过量氧自由基迅速与核酸、蛋白质、氨基酸、脂质等反应，造成细胞代谢和功能形态上的变化，引起细胞衰老和死亡。脑缺血时产生大量的自由基，通过多种途径损伤神经细胞，尤其损伤线粒体中的DNA(mtDNA)，缺血可导致正常大鼠脑细胞出现mtDNA片段的缺失〔14〕。大鼠海马CA3区神经元线粒体密度随着增龄而减少，表明年龄增长，海马区的神经元细胞发生衰老现象。老年人的记忆减退和海马神经元的老化损伤引起的记忆力缺失有相似之处〔15〕。
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3 细胞凋亡
细胞凋亡是多细胞机体为保护自身组织的稳定，调控自身细胞的增殖和死亡之间的平衡。由基因控制的细胞主动性死亡过程，与病理情况下细胞坏死有本质的区别。成年鼠早期即有脑细胞凋亡，随着年龄的增长，细胞凋亡的速度加快，而对凋亡细胞的清除延缓，在老年鼠中表现的更为明显〔16〕。细胞凋亡可能是导致脑老化过程中神经细胞死亡的重要原因〔17〕。
一氧化氮(NO)是近年来被认识的一种神经递质，中枢神经系统各脑区存在NO合成酶(NOS)、L-精氨酸(L-arginine)在NOS的作用下分解成NO；L-arg的类似物如N-单甲基L-精氨酸(L-NMMA)、N-硝基L-精氨酸(L-NNA)等对NO生物合成起竞争性抑制作用〔18〕。大鼠脑室内注射硝普钠(自发性释放NO)证明，较低剂量的硝普钠使大鼠学习记忆力提高，高剂量使学习记忆力下降。一氧化氮合酶阻断剂则使学习成绩下降，说明适量的NO可促进学习能力，而过量的NO则有神经毒性〔21〕。
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此外，在生物体的衰老过程中，内分泌系统功能也发生变化。神经内分泌功能失调是机体衰老的重要特征，目前研究主要集中在下丘脑-垂体及其附属的三个靶腺，也有人从基因方面研究衰老。
参考文献
〔1〕 Dunbar GL, Rylett RJ, Schnidt BM, et al. Hippcampal choline actyltranferace activity correlates with spatial learning in aged rats. Brain Res. 1993,604:267
〔2〕 何路明，胡雅儿，易宁育，等.知母皂苷元对老年小鼠脑M受体上调机理的研究.上海医科大学学报，1996，16(6)：346
〔3〕 胡雅儿，石琐如，易宁育，等.用放射性自显影技术研究黄芪对老年大鼠脑M1胆碱受体的影响.中国中医基础医学杂志，1997，3(6)：13
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〔4〕 胡雅儿，易宁育，何路明，等.老年大鼠脑胆碱能M受体分布的放射显影研究.中华老年医学杂志，1996，15(2)：73
〔5〕 李承军，刘瑞华，陈玉英，等.衰老大鼠的神经递质代谢特点及温肾阳中药对代谢的影响.中国中医基础医学杂志，1997，3(6)：19
〔6〕 赵伟康.固真汤对老年大鼠海马的下丘脑单胺类神经递质含量的影响.中国老年学杂志，1994，14(6)：368
〔7〕 Flood JF, Baker ML, Davis JL. Modulation of memery processing by glutamic acid receptor agonists and antogonists. Brain Res. 1990,521:197
〔8〕 Collingridge GL, Sing W. Excitatory amino acid receptors and synaptic plasticity. Trends in pharmcol Sci. 1990,11:290
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〔9〕 张士善.脑内γ-氨基丁酸水平对学习记忆力的影响.中华老年医学杂志，1989，10(1)：10
〔10〕 冯冰虹，李伟煊，罗健，等.绞股蓝皂苷XLⅢ对小鼠脑内谷氨酸和γ-氨基丁酸的影响.中国药理学通报，1998，14(3)：234
〔11〕 黄玉芳，卞慧敏，郭海英，等.开心散对老年大鼠记忆力和单胺类神经递质的影响.中华老年医学杂志，1998，17(3)：154
〔12〕 Flood JF, Garland JS. Modulation of memory retention by neuropeptide Y varies with brain injection site. Brain Res. 1990,503:73
〔13〕 李积胜，徐鹏霄.衰老和缺锌大鼠海马生长抑素含量及阳性神经元的变化.中华老年医学杂志，1998，17(1)：40
, 百拇医药
〔14〕 曹昭惠，于宏升，张宗玉，等.小鼠与脑缺血时脑细胞线粒体DNA片断缺失.中华老年医学杂志，1998，17(3)：136
〔15〕 Main PB, Hippocampal pyramided cells and aging in the human: a quantitative study of neuronal loss in sectors CA1 to CA4. Exp Neurol, 1996,94:29
〔16〕 Zhang L, Kokkonen GS. Identification of neruonal programmed cell death in site in the striaum of normal adult rat brain and its relationship to death during aging. Brain Res, 1995,667:177
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〔17〕 朱健，王闻怡，李宁丽，等.老年大鼠老化神经细胞凋亡及基因调控研究.中国老年医学杂志，1998，18(3)：16
〔18〕 Dubbin PN, Zambetis M, Dusting GJ. Inhibition of endothelial nitric oxide biosynthesis by N-nitro-arginine. Clin Exp Pharmacol Physiol, 1990,17:281
〔19〕 Dawson VL, Dwson TW, London ED, et al. Nitric oxide mediates glumate neurotoxicity in primary cortical cultures. Proc Natl Acad Sci USA, 1993,90:5160
〔20〕 Pauwels PJ, Leysen JE. Blockade of nitric oxide formation does not prevent glutamate-include neurotoxicity in neuronal cultures from rat hippocampus. Neuro Sci Lett. 1992,143:27
〔21〕 刘勇林，李晨旭，邱学才.脑内一氧化氮对大鼠学习功能的影响.北京医科大学学报，1996，28：306
(收稿：2000-01-05), 百拇医药
单位：李磷 丁安伟(南京中医药大学 南京 210029)
关键词：
西北药学杂志000427 中图分类号：R977.9 文献标识码：A
进入90年代以来，衰老机理的实验研究已取得了一些进展。本文从宏观方面，组织器官水平、细胞分子水平方面综述衰老的机理和本质。
1 中枢神经系统
学习和记忆是大脑高级功能之一，记忆力减退是动物老化的早期症状。许多实验已证实神经递质及其受体的变化与脑功能的衰老有密切关系，表现为学习与记忆力障碍。
1.1 胆碱能神经系统 乙酰胆碱(Ach)是中枢胆碱能神经系统的重要递质。它由乙酰转移酶(ChAT)合成、乙酰胆酯酶(AchE)分解，通过乙酰胆碱受体(Ach-R)发挥生物学效应。ChAT和AchE共同维持Ach平衡。生物体年龄增长，胆碱能系统功能逐渐衰退，表现为代谢失调、受体数目和亲和力的变化，导致中枢神经生理异常。增加大鼠海马ChAT的活性，可提高大鼠空间学习的能力〔1〕。知母及其皂苷元对衰老动物有明显的上调脑胆碱能M受体的作用，并且主要上调与脑高级活动有关的皮质、海马、纹状体等部位的受体面密度〔2〕。刘氏等发现大鼠经训练后，皮质和海马中的Ach和ChAT升高。实验中可检测Ach含量、ChAT和AchE的活性及神经细胞Ach-R的数量和亲和力，以反映药物对胆碱能神经系统的调节作用。
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1.2 γ-氨基丁酸(GABA)能神经系统 神经电生理和神经化学研究表明，GABA是神经系统的主要抑制递质，谷氨酸(GLU)是其中锥体神经元的兴奋递质。GABA和GLU参与中枢神经系统生理功能的调节，并与学习记忆的形成和生物体的衰老密切相关〔7，8〕。GLU对学习记忆起正性调节作用，GABA起负性调节作用〔9〕。绞股蓝皂苷XLⅢ可翻转东莨菪碱的作用，使GABA下降，增强小鼠的记忆功能〔10〕。检测脑内GABA的含量、谷氨酸脱羧酶(GAD)及γ-氨基丁酸转氨酶(GABA-T)活性，推测在衰老过程中的作用机理，可反映药物对大脑学习记忆行为的影响。
1.3 单胺类神经系统 各种单胺类神经递质对记忆的形成和维持起着很重要的作用。脑中MAO-B随着年龄的增长活性迅速升高，递质高度氧化，使脑神经细胞内单胺类神经异常。脑内一些区域DA，5-HT，NE等递质的受体浓度随着年龄的增长而有不同程度的变化。测定脑组织单胺类神经递质或代谢产物含量的变化及其受体亲和力和数目的变化，可证实药物抗衰老作用。开心散能使老年大鼠的脑组织多巴胺(DA)、去甲肾上腺素(NE)、5-羟吲哚乙酸(5-HIAA)含量升高，5-羟色胺(5-HT)含量降低，可提高大鼠的记忆力，延缓衰老；也可对抗东莨菪碱所致大鼠记忆力获得障碍，增加大鼠脑皮质和间脑5-HT、DA含量，提高血浆、脑组织中SOD的含量，降低血浆LPO浓度，具有益智、健脑及抗衰老的功效〔11〕。
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1.4 神经肽能神经系统 神经肽参与中枢神经系统的活动。神经肽K和神经激肽A可提高T-迷宫行为模式的记忆力。将神经肽K定位注射到小鼠的海马和杏仁核处，可以使小鼠记忆力加强〔12〕。神经抑素(somatostain,SS)在下丘脑、大脑皮层和海马处含量最高。随着大鼠的衰老，认知功能逐渐减退，脑区SS基因表达均明显降低。海马是脑锌分布最高区之一。衰老过程中锌水平降低，导致海马SS含量降低，SS阳性神经元数目减少。缺锌大鼠海马SS神经元的粗面型内质网数目减少，表面的核糖体严重脱失。缺锌也可降低DNA和RNA聚合酶及DNA限速酶-胸腺嘧啶核酸激酶的活性，从复制和反转录水平影响SS能神经元的合成能力，导致机体记忆力的变化〔13〕。
2 氧自由基
随着年龄的增长，机体抗氧化酶的活性不断下降，机体中过量氧自由基迅速与核酸、蛋白质、氨基酸、脂质等反应，造成细胞代谢和功能形态上的变化，引起细胞衰老和死亡。脑缺血时产生大量的自由基，通过多种途径损伤神经细胞，尤其损伤线粒体中的DNA(mtDNA)，缺血可导致正常大鼠脑细胞出现mtDNA片段的缺失〔14〕。大鼠海马CA3区神经元线粒体密度随着增龄而减少，表明年龄增长，海马区的神经元细胞发生衰老现象。老年人的记忆减退和海马神经元的老化损伤引起的记忆力缺失有相似之处〔15〕。
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3 细胞凋亡
细胞凋亡是多细胞机体为保护自身组织的稳定，调控自身细胞的增殖和死亡之间的平衡。由基因控制的细胞主动性死亡过程，与病理情况下细胞坏死有本质的区别。成年鼠早期即有脑细胞凋亡，随着年龄的增长，细胞凋亡的速度加快，而对凋亡细胞的清除延缓，在老年鼠中表现的更为明显〔16〕。细胞凋亡可能是导致脑老化过程中神经细胞死亡的重要原因〔17〕。
一氧化氮(NO)是近年来被认识的一种神经递质，中枢神经系统各脑区存在NO合成酶(NOS)、L-精氨酸(L-arginine)在NOS的作用下分解成NO；L-arg的类似物如N-单甲基L-精氨酸(L-NMMA)、N-硝基L-精氨酸(L-NNA)等对NO生物合成起竞争性抑制作用〔18〕。大鼠脑室内注射硝普钠(自发性释放NO)证明，较低剂量的硝普钠使大鼠学习记忆力提高，高剂量使学习记忆力下降。一氧化氮合酶阻断剂则使学习成绩下降，说明适量的NO可促进学习能力，而过量的NO则有神经毒性〔21〕。
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此外，在生物体的衰老过程中，内分泌系统功能也发生变化。神经内分泌功能失调是机体衰老的重要特征，目前研究主要集中在下丘脑-垂体及其附属的三个靶腺，也有人从基因方面研究衰老。
参考文献
〔1〕 Dunbar GL, Rylett RJ, Schnidt BM, et al. Hippcampal choline actyltranferace activity correlates with spatial learning in aged rats. Brain Res. 1993,604:267
〔2〕 何路明，胡雅儿，易宁育，等.知母皂苷元对老年小鼠脑M受体上调机理的研究.上海医科大学学报，1996，16(6)：346
〔3〕 胡雅儿，石琐如，易宁育，等.用放射性自显影技术研究黄芪对老年大鼠脑M1胆碱受体的影响.中国中医基础医学杂志，1997，3(6)：13
, http://www.100md.com
〔4〕 胡雅儿，易宁育，何路明，等.老年大鼠脑胆碱能M受体分布的放射显影研究.中华老年医学杂志，1996，15(2)：73
〔5〕 李承军，刘瑞华，陈玉英，等.衰老大鼠的神经递质代谢特点及温肾阳中药对代谢的影响.中国中医基础医学杂志，1997，3(6)：19
〔6〕 赵伟康.固真汤对老年大鼠海马的下丘脑单胺类神经递质含量的影响.中国老年学杂志，1994，14(6)：368
〔7〕 Flood JF, Baker ML, Davis JL. Modulation of memery processing by glutamic acid receptor agonists and antogonists. Brain Res. 1990,521:197
〔8〕 Collingridge GL, Sing W. Excitatory amino acid receptors and synaptic plasticity. Trends in pharmcol Sci. 1990,11:290
, 百拇医药
〔9〕 张士善.脑内γ-氨基丁酸水平对学习记忆力的影响.中华老年医学杂志，1989，10(1)：10
〔10〕 冯冰虹，李伟煊，罗健，等.绞股蓝皂苷XLⅢ对小鼠脑内谷氨酸和γ-氨基丁酸的影响.中国药理学通报，1998，14(3)：234
〔11〕 黄玉芳，卞慧敏，郭海英，等.开心散对老年大鼠记忆力和单胺类神经递质的影响.中华老年医学杂志，1998，17(3)：154
〔12〕 Flood JF, Garland JS. Modulation of memory retention by neuropeptide Y varies with brain injection site. Brain Res. 1990,503:73
〔13〕 李积胜，徐鹏霄.衰老和缺锌大鼠海马生长抑素含量及阳性神经元的变化.中华老年医学杂志，1998，17(1)：40
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〔14〕 曹昭惠，于宏升，张宗玉，等.小鼠与脑缺血时脑细胞线粒体DNA片断缺失.中华老年医学杂志，1998，17(3)：136
〔15〕 Main PB, Hippocampal pyramided cells and aging in the human: a quantitative study of neuronal loss in sectors CA1 to CA4. Exp Neurol, 1996,94:29
〔16〕 Zhang L, Kokkonen GS. Identification of neruonal programmed cell death in site in the striaum of normal adult rat brain and its relationship to death during aging. Brain Res, 1995,667:177
, http://www.100md.com
〔17〕 朱健，王闻怡，李宁丽，等.老年大鼠老化神经细胞凋亡及基因调控研究.中国老年医学杂志，1998，18(3)：16
〔18〕 Dubbin PN, Zambetis M, Dusting GJ. Inhibition of endothelial nitric oxide biosynthesis by N-nitro-arginine. Clin Exp Pharmacol Physiol, 1990,17:281
〔19〕 Dawson VL, Dwson TW, London ED, et al. Nitric oxide mediates glumate neurotoxicity in primary cortical cultures. Proc Natl Acad Sci USA, 1993,90:5160
〔20〕 Pauwels PJ, Leysen JE. Blockade of nitric oxide formation does not prevent glutamate-include neurotoxicity in neuronal cultures from rat hippocampus. Neuro Sci Lett. 1992,143:27
〔21〕 刘勇林，李晨旭，邱学才.脑内一氧化氮对大鼠学习功能的影响.北京医科大学学报，1996，28：306
(收稿：2000-01-05), 百拇医药