高分子与药物
作者：窦后松
单位：华西医科大学药学院 成都 610041
关键词：
高分子与药物 提要 从化学结合力角度介绍了高分子药物的四种类型：1.高分子载体药物；2.与高分子链连接的低分子药物；3.具有药理活性的高分子药物；4.高分子络合物药物。在讨论特点及意义基础上，提出一些启示。
高分子分为天然高分子和合成高分子。天然高分子用于药物已有很长的历史，例如，淀粉、多糖、多肽和蛋白质及酶类药物的使用。自50年代初，合成高分子就开始用于药物辅料。现在，合成高分子在药物中的地位，已逐渐由从属、辅助作用向主导地位转变，形成了具有特征的高分子药物。高分子药物因其分子量大不易被分解，在血液中停留时间较长，故通常能提高药物的长效性并能降低药物的毒副作用。对某些低分子药物选择合适的高分子载体，可以接近进攻病变细胞的靶区或改变药物在靶区内的分布及增加渗透作用，导致增效。用高分子材料制备的微胶囊具有缓释作用等，高分子在药物上越来越具有广泛的用途。
, 百拇医药
1 高分子药物的几种类型
1.1 高分子载体药物
高分子载体药物是指将本身没有药理作用，也不与药物发生化学反应的高分子作为药物的载体，但二者间可存在微弱的氢键结合力形成的一类药物。虽然起治疗作用的仍然是所载的小分子药物，但高分子材料也起着十分有意义的作用。
1.1.1 胃溶性高分子载体药物
一些药物在胃吸收，要求药物在胃液(pH 1左右)酸性环境时易溶解。用聚乙烯吡啶、羟胺基醋酸纤维素及其衍生物等在酸性溶液易溶解的高分子作为药物包衣包覆药片并在表面涂上糖衣，在口腔中感觉不到药味，但进入胃10 min左右却被胃液溶解。
1.1.2 缓释肠溶性高分子载体药物
一些药物对胃有刺激，引起恶心、呕吐等不良反应，不宜在胃吸收。还有的药物本身为弱碱性，在胃液中高度质子化不易通过细胞膜吸收，而在较高pH(pH7～8)的肠内离解较少，以分子即脂溶性形式存在而易透过细胞膜吸收[1]，但这种弱碱性药物往往在它们到达肠前在胃酸中接触较长时间(数小时)而趋于破坏。采用像甲丙基烯酸酯和甲基丙烯酸这种在酸性下不易溶而在碱性下易溶的高分子作载体，则能达到避免在胃液中被破坏的目的。德国R
hm公司产的Eudragit L和Eudragit S就是使用甲基丙烯酸与丙烯酸甲酯摩尔比为1∶1或1∶2的共聚物为包衣载体，其结构代表式为[2]：
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这种共聚物在胃液酸性环境中能保存3～4 h，进入肠道后迅速溶解或崩溃，具有良好的缓释效果。
1.1.3 生化响应给药系统
正常人机体胰岛素的释放受机体反馈机制调节，以维持血糖水平的正常范围。糖尿病患者则需要注射胰岛素来控制血糖水平，但过量用药会引起低血糖危及生命。为使胰岛素用量控制在适宜水平，人们根据对响应性凝胶的研究[3]，设计出对葡萄糖响应的胰岛素给药系统。在这一类凝胶中包含有胰岛素，在血糖浓度低时，胰岛素被束缚在凝胶中不能扩散到凝胶外的血液中。在血糖浓度高时，葡萄糖扩散进入凝胶将胰岛素替换下来进入血液发挥药效。这一类药物载体称为生化响应给药系统。
1.1.4 其它高分子载体药物
根据在不同pH下高分子凝胶共聚物的溶胀度、渗透压变化不同，人们还设计出pH敏感给药系统[4]，使达到靶向给药、控制释放浓度的效果；对治疗某些发热，设计出根据体温变化给药的热敏给药系统[5]。此外，利用高分子制作的粘贴型外用药物和微胶囊等也都属于高分子载体药物。后者将孕甾酮用硅橡胶制成微胶囊植入子宫内，其避孕药效可达三年之久。
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1.2 与高分子链连接的低分子药物
这是指把具有药理活性的低分子与高分子通过化学反应形成共价键或离子链而连接起来的一类药物。这种药物中的高分子不仅仅是单独的载体，还具有增效、减毒以至改变药理活性等多种功能。
例如，阿斯匹林(乙酰水杨酸)是具有悠久历史的消炎镇痛药，近来发现它还有抗血小板凝聚作用，对心血管疾病有一定的预防效果，对糖尿病的血糖也有一定控制。但阿斯匹林对胃有很大的刺激，将阿斯匹林与聚乙烯醇进行熔融酯化，形成高分子化合物，则比游离的阿斯匹林有更长的药效，因而可减少用量或减少用药次数来降低对胃的刺激。
又如，通过高分子化将青霉素键合到乙烯醇和乙烯胺共聚物骨架上，得到的水溶性高分子抗菌素的药效保持时间比同类小分子青霉素延长30～40倍[6]。
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聚合型青霉素结构为：
低分子药物的高分子化使用的材料除了要从化学角度考虑其稳定性和反应性以外，还要考虑生成聚合物的可代谢性和代谢产物的毒性。口服给药或者外用时，聚合物骨架不被肠道吸收，可通过排泄器官排出体外；若通过静脉或者肌肉注射给药，由于血液中的非降解性大分子无法通过正常排泄器官排出体外，如果该聚合物不能降解或降解产物对人体有毒则不能使用。
1.3 具有药理活性的高分子药物
一些具有药理活性的合成高分子，也直接作为药物。人们有趣地发现在消防水龙带中加入微量(100ppm左右)的聚乙烯酰胺高分子，可以减少约40%的管道阻力。美国Greene等人在鸽子血液中注入这种高分子，使其维持在60ppm浓度，产生明显的改善动脉内血流动效果。据此，人们研究制出治疗动脉硬化的高分子药物[6]。
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又如，临床用于治疗动脉粥样硬化及肝硬化、胆石病引起的瘙痒症的降胆敏[7]，属于强碱性阴离子交换树脂型高分子药物，为聚苯乙烯三甲苄铵。分子式为-CH2CH2 C6H4 CH2 N+C (CH3)3
具有药理活性的高分子药物还有多胺类、聚氨基酸类聚合物抗癌剂[6]，顺丁烯二酸酐共聚物抗病毒药物[8]，具有乙烯基咪唑结构聚合物的合成酶及治疗腹泻便秘的肠道药[6]、镇痛药和抗辐射药物等。
1.4 高分子络合物药物
高分子化合物一些基团的氮、氧，对一些金属离子或小分子具有络合作用，能生成具有一定物理、化学稳定性的络合物。由于生成的络合物与原化合物(或元素)之间存在一种化学平衡，既可保持原化合物的生理活性，又可降低其毒性和刺激性，还能因平衡而保持一定的浓度，达到低毒、高效和缓释的作用。
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1.4.1 与金属离子形成的络合物
人们用聚乙烯醇(PVA)高分子和硝酸铜制备出聚乙烯醇-铜(Ⅱ)，由溶液的光谱、pH滴定曲线等确定是生成分子内具有配位键的络合物[9]。
陈文正、沈之荃等用聚乙烯醇和铜盐制备出聚乙烯醇-铜(Ⅱ)络合纤维，经金黄色葡萄球菌的抗菌实验，表明具有强的抗菌性和杀菌力[10]。除Cu(Ⅱ)外，Co(Ⅲ)、Cr(Ⅲ)和Fe(Ⅲ)等均能与高分子形成络合物[11，12]。
顺铂[cis-Pt(NH3)2Cl2]是临床常用而且有效的癌症化疗药物，但代谢半衰期短，副作用大，常让患者望而生畏。很多药物化学家设想将顺铂结合到高分子链上来弥补上述两大不足。美国的Allcock小组选用生物相容性好，水溶性的甲氨基聚膦腈高分子，将顺铂与聚膦腈主链的氮原子络合，形成顺铂-聚膦腈衍生物[13]，药理学研究表明，具有很好的抗癌效果。
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1.4.2 与小分子形成的络合物
碘(I2)是近百年来使用最广泛的最有价值的高效局部消毒剂。由于碘在水中的溶解度低和不稳定性，人们使用碘化钾的乙醇溶液来配制碘，这就是碘酊。实质上是利用I-3形成一种平衡。碘酊虽然大大增加I2的溶解度，但仍易产生过敏反应，对皮肤和粘膜有刺激性因而使用范围不广。现在，人们已研制出聚乙烯吡咯烷酮-碘(PVP-I)水溶性络合物，成为高分子药物中最著名的一种。
PVP-Ⅰ络合物又称聚维酮碘，其杀菌效力及杀菌谱与碘相当，对细菌、病毒、真菌、霉菌以及孢子都有较强的杀灭作用。它保留了碘最有价值的高效局部消毒剂的优点，又克服了碘溶解度低、不稳定、易产生过敏反应、对皮肤和粘膜有刺激性而使用范围窄小等缺点。现在，PVP-Ⅰ已成为世界发达国家首选的含碘杀菌消毒剂，广泛用于外科手术、预防术后感染，以及烫伤、溃疡、口腔炎和阴道炎等疾病的治疗，也收入我国1995年版药典。
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聚乙烯吡咯烷酮除与I2外，还能与β-胡萝卜素、甲苯磺丁脲、苯妥英、阿吗啉、灰黄霉素、利血平及多种磺胺药物等化合物络合[14]。
2 一点启示——一个有趣的仿生课题
铁缺乏是世界范围的最常见营养缺乏病。但目前使用的各种补铁剂，从简单的硫酸亚铁到各种有机铁盐，结果并不理想，不但对胃有很大刺激性，而且由于铁离子或简单铁复合物产生的*OH自由基可能存在对细胞损伤。此外，作为补铁剂的Fe(Ⅱ)盐在制备和贮存过程中易受氧化，而Fe(Ⅲ)盐在生理pH下又易水解聚合、影响吸收。现发现多糖与Fe(Ⅲ)结合可大大减弱铁造成的细胞损伤和有利吸收[15]，美国Central制药公司也研制出多糖天然高分子铁络合物补铁剂(Polysaccharide-Iron Complex)，商品名NIFEREXR-150(力蜚能-150)并用于临床。根据对细菌体内铁的运输的研究，发现细菌产生一种被称为铁传递色素(Siderochromes)的特殊螯合剂(一种在配位结合时能形成多环的配体)，对Fe(Ⅲ)有高亲和力，能形成亲脂性螯合物(多环络合物)并通过膜结合运送铁。然后在细胞壁上释放Fe(Ⅲ)单独通过或完全螯合进入细胞。这种特殊螯合剂是以羟肟酸或邻苯二酚母体为配位单位的多肽化合物等大分子[16]，它们与Fe(Ⅲ)络合的通式为
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这种络合使铁在运输前易摄取，以后又易释放，减少了对细胞的损伤和阻止了Fe(Ⅲ)的水解聚合，有利吸收。这对我们或许具有启示：研制和选择高分子羟肟酸类铁络合物，寻找稳定、生物利用度高和毒性小的补铁剂，将是一个有趣而有意义的仿生课题。
参考文献
1 王夔主编.无机化学，第2版.北京：人民卫生出版社，1995.123
2 奚念朱主编.药剂学.第3版.北京：人民卫生出版社，1997.325
3 何庆，盛京.功能高分子学报，1997，10(1)∶118
4 Kenji Kono, Fumio Tabata. J. Member Sci. 1993, 76∶233
5 You Han Bae, Teruo Onkano. Makromol, Chem. Rapid Commun, 1987, 8(10)∶481
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6 王德中主编.功能高分子材料.北京：中国物质出版社，1998.321
7 陈新谦主编.新编药物学，第14版.北京：人民卫生出版社，1997，298
8 Dokl. Akad Nauk SSSR. 1976, 229∶1496
9 北条舒正，白井汪芳阪田一彦等.工化，1970，73∶1862
10 陈文兴，沈之荃，刘冠峰等.高分子学报，1998，10(4)∶431
11 Y.Kurimura, E. Tsuchida, M. Kaneko, J. Polymer Sic. part A, 1971, 1(9)∶3511
12 I wei Liao, B.E. Eichinger. J. Polymer Sci, Prt A, 1990, 28(3)∶559
13 Allcock HR, Robert W Allen, John P O'Brien. J Am Chem Soc, 1977, 99(12)∶3984
14 严瑞宣主编.水溶性高分子.北京：化学工业出版社，1998，606
15 王夔主编.生命科学中的微量元素.下卷.北京：中国计量出版社,1992.462
16 邵懋昭.生物无机化学.北京：农业出版社，1988.210, 百拇医药
单位：华西医科大学药学院 成都 610041
关键词：
高分子与药物 提要 从化学结合力角度介绍了高分子药物的四种类型：1.高分子载体药物；2.与高分子链连接的低分子药物；3.具有药理活性的高分子药物；4.高分子络合物药物。在讨论特点及意义基础上，提出一些启示。
高分子分为天然高分子和合成高分子。天然高分子用于药物已有很长的历史，例如，淀粉、多糖、多肽和蛋白质及酶类药物的使用。自50年代初，合成高分子就开始用于药物辅料。现在，合成高分子在药物中的地位，已逐渐由从属、辅助作用向主导地位转变，形成了具有特征的高分子药物。高分子药物因其分子量大不易被分解，在血液中停留时间较长，故通常能提高药物的长效性并能降低药物的毒副作用。对某些低分子药物选择合适的高分子载体，可以接近进攻病变细胞的靶区或改变药物在靶区内的分布及增加渗透作用，导致增效。用高分子材料制备的微胶囊具有缓释作用等，高分子在药物上越来越具有广泛的用途。
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1 高分子药物的几种类型
1.1 高分子载体药物
高分子载体药物是指将本身没有药理作用，也不与药物发生化学反应的高分子作为药物的载体，但二者间可存在微弱的氢键结合力形成的一类药物。虽然起治疗作用的仍然是所载的小分子药物，但高分子材料也起着十分有意义的作用。
1.1.1 胃溶性高分子载体药物
一些药物在胃吸收，要求药物在胃液(pH 1左右)酸性环境时易溶解。用聚乙烯吡啶、羟胺基醋酸纤维素及其衍生物等在酸性溶液易溶解的高分子作为药物包衣包覆药片并在表面涂上糖衣，在口腔中感觉不到药味，但进入胃10 min左右却被胃液溶解。
1.1.2 缓释肠溶性高分子载体药物
一些药物对胃有刺激，引起恶心、呕吐等不良反应，不宜在胃吸收。还有的药物本身为弱碱性，在胃液中高度质子化不易通过细胞膜吸收，而在较高pH(pH7～8)的肠内离解较少，以分子即脂溶性形式存在而易透过细胞膜吸收[1]，但这种弱碱性药物往往在它们到达肠前在胃酸中接触较长时间(数小时)而趋于破坏。采用像甲丙基烯酸酯和甲基丙烯酸这种在酸性下不易溶而在碱性下易溶的高分子作载体，则能达到避免在胃液中被破坏的目的。德国R
hm公司产的Eudragit L和Eudragit S就是使用甲基丙烯酸与丙烯酸甲酯摩尔比为1∶1或1∶2的共聚物为包衣载体，其结构代表式为[2]：, 百拇医药
这种共聚物在胃液酸性环境中能保存3～4 h，进入肠道后迅速溶解或崩溃，具有良好的缓释效果。
1.1.3 生化响应给药系统
正常人机体胰岛素的释放受机体反馈机制调节，以维持血糖水平的正常范围。糖尿病患者则需要注射胰岛素来控制血糖水平，但过量用药会引起低血糖危及生命。为使胰岛素用量控制在适宜水平，人们根据对响应性凝胶的研究[3]，设计出对葡萄糖响应的胰岛素给药系统。在这一类凝胶中包含有胰岛素，在血糖浓度低时，胰岛素被束缚在凝胶中不能扩散到凝胶外的血液中。在血糖浓度高时，葡萄糖扩散进入凝胶将胰岛素替换下来进入血液发挥药效。这一类药物载体称为生化响应给药系统。
1.1.4 其它高分子载体药物
根据在不同pH下高分子凝胶共聚物的溶胀度、渗透压变化不同，人们还设计出pH敏感给药系统[4]，使达到靶向给药、控制释放浓度的效果；对治疗某些发热，设计出根据体温变化给药的热敏给药系统[5]。此外，利用高分子制作的粘贴型外用药物和微胶囊等也都属于高分子载体药物。后者将孕甾酮用硅橡胶制成微胶囊植入子宫内，其避孕药效可达三年之久。
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1.2 与高分子链连接的低分子药物
这是指把具有药理活性的低分子与高分子通过化学反应形成共价键或离子链而连接起来的一类药物。这种药物中的高分子不仅仅是单独的载体，还具有增效、减毒以至改变药理活性等多种功能。
例如，阿斯匹林(乙酰水杨酸)是具有悠久历史的消炎镇痛药，近来发现它还有抗血小板凝聚作用，对心血管疾病有一定的预防效果，对糖尿病的血糖也有一定控制。但阿斯匹林对胃有很大的刺激，将阿斯匹林与聚乙烯醇进行熔融酯化，形成高分子化合物，则比游离的阿斯匹林有更长的药效，因而可减少用量或减少用药次数来降低对胃的刺激。
又如，通过高分子化将青霉素键合到乙烯醇和乙烯胺共聚物骨架上，得到的水溶性高分子抗菌素的药效保持时间比同类小分子青霉素延长30～40倍[6]。
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聚合型青霉素结构为：
低分子药物的高分子化使用的材料除了要从化学角度考虑其稳定性和反应性以外，还要考虑生成聚合物的可代谢性和代谢产物的毒性。口服给药或者外用时，聚合物骨架不被肠道吸收，可通过排泄器官排出体外；若通过静脉或者肌肉注射给药，由于血液中的非降解性大分子无法通过正常排泄器官排出体外，如果该聚合物不能降解或降解产物对人体有毒则不能使用。
1.3 具有药理活性的高分子药物
一些具有药理活性的合成高分子，也直接作为药物。人们有趣地发现在消防水龙带中加入微量(100ppm左右)的聚乙烯酰胺高分子，可以减少约40%的管道阻力。美国Greene等人在鸽子血液中注入这种高分子，使其维持在60ppm浓度，产生明显的改善动脉内血流动效果。据此，人们研究制出治疗动脉硬化的高分子药物[6]。
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又如，临床用于治疗动脉粥样硬化及肝硬化、胆石病引起的瘙痒症的降胆敏[7]，属于强碱性阴离子交换树脂型高分子药物，为聚苯乙烯三甲苄铵。分子式为-CH2CH2 C6H4 CH2 N+C (CH3)3
具有药理活性的高分子药物还有多胺类、聚氨基酸类聚合物抗癌剂[6]，顺丁烯二酸酐共聚物抗病毒药物[8]，具有乙烯基咪唑结构聚合物的合成酶及治疗腹泻便秘的肠道药[6]、镇痛药和抗辐射药物等。
1.4 高分子络合物药物
高分子化合物一些基团的氮、氧，对一些金属离子或小分子具有络合作用，能生成具有一定物理、化学稳定性的络合物。由于生成的络合物与原化合物(或元素)之间存在一种化学平衡，既可保持原化合物的生理活性，又可降低其毒性和刺激性，还能因平衡而保持一定的浓度，达到低毒、高效和缓释的作用。
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1.4.1 与金属离子形成的络合物
人们用聚乙烯醇(PVA)高分子和硝酸铜制备出聚乙烯醇-铜(Ⅱ)，由溶液的光谱、pH滴定曲线等确定是生成分子内具有配位键的络合物[9]。
陈文正、沈之荃等用聚乙烯醇和铜盐制备出聚乙烯醇-铜(Ⅱ)络合纤维，经金黄色葡萄球菌的抗菌实验，表明具有强的抗菌性和杀菌力[10]。除Cu(Ⅱ)外，Co(Ⅲ)、Cr(Ⅲ)和Fe(Ⅲ)等均能与高分子形成络合物[11，12]。
顺铂[cis-Pt(NH3)2Cl2]是临床常用而且有效的癌症化疗药物，但代谢半衰期短，副作用大，常让患者望而生畏。很多药物化学家设想将顺铂结合到高分子链上来弥补上述两大不足。美国的Allcock小组选用生物相容性好，水溶性的甲氨基聚膦腈高分子，将顺铂与聚膦腈主链的氮原子络合，形成顺铂-聚膦腈衍生物[13]，药理学研究表明，具有很好的抗癌效果。
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1.4.2 与小分子形成的络合物
碘(I2)是近百年来使用最广泛的最有价值的高效局部消毒剂。由于碘在水中的溶解度低和不稳定性，人们使用碘化钾的乙醇溶液来配制碘，这就是碘酊。实质上是利用I-3形成一种平衡。碘酊虽然大大增加I2的溶解度，但仍易产生过敏反应，对皮肤和粘膜有刺激性因而使用范围不广。现在，人们已研制出聚乙烯吡咯烷酮-碘(PVP-I)水溶性络合物，成为高分子药物中最著名的一种。
PVP-Ⅰ络合物又称聚维酮碘，其杀菌效力及杀菌谱与碘相当，对细菌、病毒、真菌、霉菌以及孢子都有较强的杀灭作用。它保留了碘最有价值的高效局部消毒剂的优点，又克服了碘溶解度低、不稳定、易产生过敏反应、对皮肤和粘膜有刺激性而使用范围窄小等缺点。现在，PVP-Ⅰ已成为世界发达国家首选的含碘杀菌消毒剂，广泛用于外科手术、预防术后感染，以及烫伤、溃疡、口腔炎和阴道炎等疾病的治疗，也收入我国1995年版药典。
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聚乙烯吡咯烷酮除与I2外，还能与β-胡萝卜素、甲苯磺丁脲、苯妥英、阿吗啉、灰黄霉素、利血平及多种磺胺药物等化合物络合[14]。
2 一点启示——一个有趣的仿生课题
铁缺乏是世界范围的最常见营养缺乏病。但目前使用的各种补铁剂，从简单的硫酸亚铁到各种有机铁盐，结果并不理想，不但对胃有很大刺激性，而且由于铁离子或简单铁复合物产生的*OH自由基可能存在对细胞损伤。此外，作为补铁剂的Fe(Ⅱ)盐在制备和贮存过程中易受氧化，而Fe(Ⅲ)盐在生理pH下又易水解聚合、影响吸收。现发现多糖与Fe(Ⅲ)结合可大大减弱铁造成的细胞损伤和有利吸收[15]，美国Central制药公司也研制出多糖天然高分子铁络合物补铁剂(Polysaccharide-Iron Complex)，商品名NIFEREXR-150(力蜚能-150)并用于临床。根据对细菌体内铁的运输的研究，发现细菌产生一种被称为铁传递色素(Siderochromes)的特殊螯合剂(一种在配位结合时能形成多环的配体)，对Fe(Ⅲ)有高亲和力，能形成亲脂性螯合物(多环络合物)并通过膜结合运送铁。然后在细胞壁上释放Fe(Ⅲ)单独通过或完全螯合进入细胞。这种特殊螯合剂是以羟肟酸或邻苯二酚母体为配位单位的多肽化合物等大分子[16]，它们与Fe(Ⅲ)络合的通式为
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这种络合使铁在运输前易摄取，以后又易释放，减少了对细胞的损伤和阻止了Fe(Ⅲ)的水解聚合，有利吸收。这对我们或许具有启示：研制和选择高分子羟肟酸类铁络合物，寻找稳定、生物利用度高和毒性小的补铁剂，将是一个有趣而有意义的仿生课题。
参考文献
1 王夔主编.无机化学，第2版.北京：人民卫生出版社，1995.123
2 奚念朱主编.药剂学.第3版.北京：人民卫生出版社，1997.325
3 何庆，盛京.功能高分子学报，1997，10(1)∶118
4 Kenji Kono, Fumio Tabata. J. Member Sci. 1993, 76∶233
5 You Han Bae, Teruo Onkano. Makromol, Chem. Rapid Commun, 1987, 8(10)∶481
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6 王德中主编.功能高分子材料.北京：中国物质出版社，1998.321
7 陈新谦主编.新编药物学，第14版.北京：人民卫生出版社，1997，298
8 Dokl. Akad Nauk SSSR. 1976, 229∶1496
9 北条舒正，白井汪芳阪田一彦等.工化，1970，73∶1862
10 陈文兴，沈之荃，刘冠峰等.高分子学报，1998，10(4)∶431
11 Y.Kurimura, E. Tsuchida, M. Kaneko, J. Polymer Sic. part A, 1971, 1(9)∶3511
12 I wei Liao, B.E. Eichinger. J. Polymer Sci, Prt A, 1990, 28(3)∶559
13 Allcock HR, Robert W Allen, John P O'Brien. J Am Chem Soc, 1977, 99(12)∶3984
14 严瑞宣主编.水溶性高分子.北京：化学工业出版社，1998，606
15 王夔主编.生命科学中的微量元素.下卷.北京：中国计量出版社,1992.462
16 邵懋昭.生物无机化学.北京：农业出版社，1988.210, 百拇医药