3-羟基-4-苯基-5-苯甲酰基-N-甲基-γ-内酰胺的合成
作者：林汉森
单位：广东药学院药学系 广州 510224
关键词：3-羟基-4-苯基-5-苯甲酰基-N-甲基-γ-内酰胺；中间体
华西药学杂志990416 提要 采用N(CH3)4OH/C2H2Cl2-H2O作为相转移系统，合成了3-羟基-4-苯基-5-苯甲酰基-N-甲基-γ-内酰胺。得到两个顺反异构体(2)和(3)，其比例由文献的1∶1提到1∶3.8～4.9，环合总收率为80%。
THE SYSTHESIS OF 3-HYDROXY-4-PHENYL-5-
BENZOYL-N-METHYL-γ-LACTAM
, 百拇医药
Lin Hansen
(Department of Pharmacy, Guangdong College of Pharmacy Guangzhou 510224)
ABSTRACT An improved method for synthesis of 3-hydroxy-4-phenyl-5-benzoyl-N-methyl-γ-lactam,using N(CH3) OH/CH2Cl2-H2O as a phase transfer system, was described. The ratio of cis-isomer(2) to trans-isomer(3) was raised to 1∶3.8～4.9 from 1∶1 reported in literature. Cyclization of (1) gave 80% overall yield.
, 百拇医药
Key Words 3-Hydroxy-4-phenyl-5-benzoyl-N-methyl-γ-lactam intermediate
3-羟基-4-苯基-5-苯甲酰基-N-甲基-γ-内酰胺(3)是合成黄皮叶中的有效成份[1，2]，新黄皮酰胺和桥黄皮酰胺及其光学活性体的关键中间体；而酰胺酮(2)则是合成黄皮叶中另一个有效成份黄皮酰胺及其光学活性体的关键中间体。(2)、(3)两个顺式及反式异构体的合成，文献[3]已有报道，即用酰胺酮(1)，在碱性试剂存在下进行缩合反应可以得到此两个异构体，反应式如下。
由于环合所得(2)、(3)两个顺反异构体的比例及环合总收率均随反应温度、溶剂、碱性试剂的不同有差异，为了提高所需的4、5位反式异构体(3)的比例，特对环合的条件进行了摸索。
, 百拇医药
文献[3]用LiOH的水溶液与酰胺酮(1)的THF-Et2O溶液进行双相反应，所得顺反异构体的比例为1∶1，环合总收率为84.3%。经多次试验后发现，当采用3～3.5%的四甲基氢氧化铵[N(CH3)4OH]水溶液和二氯甲烷做为相转移环合条件时，可大大提高所需的反式异构体(3)的比例，即4、5位顺式异构体(2)与反式异构体(3)的比例可由文献的1∶1提高到1∶3.8～4.9，环合总收率为80%，其中(3)的收率可达60%～66%。
1 实验部分
1.1 仪器和试剂 熔点用X6精密熔点测定仪测定(未校正)；IR用FT-IR 5DX型红外光谱仪测定；MS用ZAB-HS型质谱仪测定，1H NMR用JNM-FX90Q型仪测定(TMS为内标)。柱层硅胶为180～200目(青岛海洋化工厂)。
, http://www.100md.com
1.2 N-甲基-N-苯甲酰甲基-α、β-环氧-β-苯基丙酰胺(1) 按文献[3]方法制备，mp 77.5～79℃，三步总收率56%。
1.3 3-羟基-4-苯基-5-苯甲酰基-N-甲基-γ-内酰胺(3) 将5.6 g N-甲基-N-苯甲酰甲基-α、β-环氧-β-苯基丙酰胺(1)(19 mmol/L)溶于40 ml二氯甲烷中，加入3.5%的四甲基氢氧化铵水溶液(12.3 mmol/L)32 ml，室温搅拌，TLC跟踪，25 h后原料点消失，分出有机层，水层用二氯甲烷(20 ml×2)提取，合并有机层，依次用1 mol/L的盐酸20 ml、饱和碳酸氢钠溶液及饱和氯化钠溶液各15 ml洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得固体5.4 g，TLC[硅胶GF254，二氯甲烷-乙酸乙酯-无水乙醇(1∶1∶0.06)，UV下观察]显示，除有顺式异构体(2)(Rf 0.54)和反式异构体(3)(Rf 0.61)两点外，还有Rf 0.85以上的杂质点。固体经硅胶柱层分离，用上述展开系统洗脱，得Rf 0.61的反式异构体(3)4.1 g，经乙酸乙酯重结晶后，得白色针状结晶3.73 g，mp179～181℃，收率66.6%。IR(KBr)cm-1∶3270(OH)，1685(>C＝O)。MS m/z(%)：295(M+，0.6)、190(M-C6H5CO，100)、162(22)、133(19)、105(15)。1H NMR(CDCl3) δ：2.7(br，1H，D2O交换OH)，2.92(s,3H，NCH3)，3.26(t,1H，J＝6.0Hz，C4-H)，4.46(d,1H,J=6.0Hz，C3-H)，5.07(d,1H,J=6.0Hz，C5-H)，7.07～7.68(m,10H,ArH)。
, 百拇医药
柱层分离还得Rf 0.54的顺式异构体(2)0.83 g，用95%乙醇重结晶得白色针晶0.75 g，mp 206～208℃，收率13.4%(文献[3]mp 208～209℃，收率36.7%)。IR(KBr)cm-1：3350(OH)、1690(>C＝O)。1H NMR(CDCl3)δ：2.36(br 1H,D2O交换OH)，2.89(s,3H,NCH3)，3.82(t,1H,J=9.0Hz,C4-H]，4.9(d,1H,J=9.0Hz,C3-H)，5.38(d,1H,J=9.0Hz,C5-H)，6.9～7.6(m,10H,ArH)。
参考文献
1 杨明河，曹延怀，李伟勋等.黄皮叶中黄皮酰胺的分离和结构测定.药学学报，1987，22∶33
2 杨明河，陈延镛，黄量.黄皮叶中化学成分的研究Ⅱ：两个新的环酰胺化合物的结构.化学学报，1987，45∶1170
3 饶尔昌，程家庞，杨光中等.黄皮酰胺的合成.药学学报，1994，29(7)∶502, http://www.100md.com
单位：广东药学院药学系 广州 510224
关键词：3-羟基-4-苯基-5-苯甲酰基-N-甲基-γ-内酰胺；中间体
华西药学杂志990416 提要 采用N(CH3)4OH/C2H2Cl2-H2O作为相转移系统，合成了3-羟基-4-苯基-5-苯甲酰基-N-甲基-γ-内酰胺。得到两个顺反异构体(2)和(3)，其比例由文献的1∶1提到1∶3.8～4.9，环合总收率为80%。
THE SYSTHESIS OF 3-HYDROXY-4-PHENYL-5-
BENZOYL-N-METHYL-γ-LACTAM
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Lin Hansen
(Department of Pharmacy, Guangdong College of Pharmacy Guangzhou 510224)
ABSTRACT An improved method for synthesis of 3-hydroxy-4-phenyl-5-benzoyl-N-methyl-γ-lactam,using N(CH3) OH/CH2Cl2-H2O as a phase transfer system, was described. The ratio of cis-isomer(2) to trans-isomer(3) was raised to 1∶3.8～4.9 from 1∶1 reported in literature. Cyclization of (1) gave 80% overall yield.
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Key Words 3-Hydroxy-4-phenyl-5-benzoyl-N-methyl-γ-lactam intermediate
3-羟基-4-苯基-5-苯甲酰基-N-甲基-γ-内酰胺(3)是合成黄皮叶中的有效成份[1，2]，新黄皮酰胺和桥黄皮酰胺及其光学活性体的关键中间体；而酰胺酮(2)则是合成黄皮叶中另一个有效成份黄皮酰胺及其光学活性体的关键中间体。(2)、(3)两个顺式及反式异构体的合成，文献[3]已有报道，即用酰胺酮(1)，在碱性试剂存在下进行缩合反应可以得到此两个异构体，反应式如下。
由于环合所得(2)、(3)两个顺反异构体的比例及环合总收率均随反应温度、溶剂、碱性试剂的不同有差异，为了提高所需的4、5位反式异构体(3)的比例，特对环合的条件进行了摸索。
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文献[3]用LiOH的水溶液与酰胺酮(1)的THF-Et2O溶液进行双相反应，所得顺反异构体的比例为1∶1，环合总收率为84.3%。经多次试验后发现，当采用3～3.5%的四甲基氢氧化铵[N(CH3)4OH]水溶液和二氯甲烷做为相转移环合条件时，可大大提高所需的反式异构体(3)的比例，即4、5位顺式异构体(2)与反式异构体(3)的比例可由文献的1∶1提高到1∶3.8～4.9，环合总收率为80%，其中(3)的收率可达60%～66%。
1 实验部分
1.1 仪器和试剂 熔点用X6精密熔点测定仪测定(未校正)；IR用FT-IR 5DX型红外光谱仪测定；MS用ZAB-HS型质谱仪测定，1H NMR用JNM-FX90Q型仪测定(TMS为内标)。柱层硅胶为180～200目(青岛海洋化工厂)。
, http://www.100md.com
1.2 N-甲基-N-苯甲酰甲基-α、β-环氧-β-苯基丙酰胺(1) 按文献[3]方法制备，mp 77.5～79℃，三步总收率56%。
1.3 3-羟基-4-苯基-5-苯甲酰基-N-甲基-γ-内酰胺(3) 将5.6 g N-甲基-N-苯甲酰甲基-α、β-环氧-β-苯基丙酰胺(1)(19 mmol/L)溶于40 ml二氯甲烷中，加入3.5%的四甲基氢氧化铵水溶液(12.3 mmol/L)32 ml，室温搅拌，TLC跟踪，25 h后原料点消失，分出有机层，水层用二氯甲烷(20 ml×2)提取，合并有机层，依次用1 mol/L的盐酸20 ml、饱和碳酸氢钠溶液及饱和氯化钠溶液各15 ml洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得固体5.4 g，TLC[硅胶GF254，二氯甲烷-乙酸乙酯-无水乙醇(1∶1∶0.06)，UV下观察]显示，除有顺式异构体(2)(Rf 0.54)和反式异构体(3)(Rf 0.61)两点外，还有Rf 0.85以上的杂质点。固体经硅胶柱层分离，用上述展开系统洗脱，得Rf 0.61的反式异构体(3)4.1 g，经乙酸乙酯重结晶后，得白色针状结晶3.73 g，mp179～181℃，收率66.6%。IR(KBr)cm-1∶3270(OH)，1685(>C＝O)。MS m/z(%)：295(M+，0.6)、190(M-C6H5CO，100)、162(22)、133(19)、105(15)。1H NMR(CDCl3) δ：2.7(br，1H，D2O交换OH)，2.92(s,3H，NCH3)，3.26(t,1H，J＝6.0Hz，C4-H)，4.46(d,1H,J=6.0Hz，C3-H)，5.07(d,1H,J=6.0Hz，C5-H)，7.07～7.68(m,10H,ArH)。
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柱层分离还得Rf 0.54的顺式异构体(2)0.83 g，用95%乙醇重结晶得白色针晶0.75 g，mp 206～208℃，收率13.4%(文献[3]mp 208～209℃，收率36.7%)。IR(KBr)cm-1：3350(OH)、1690(>C＝O)。1H NMR(CDCl3)δ：2.36(br 1H,D2O交换OH)，2.89(s,3H,NCH3)，3.82(t,1H,J=9.0Hz,C4-H]，4.9(d,1H,J=9.0Hz,C3-H)，5.38(d,1H,J=9.0Hz,C5-H)，6.9～7.6(m,10H,ArH)。
参考文献
1 杨明河，曹延怀，李伟勋等.黄皮叶中黄皮酰胺的分离和结构测定.药学学报，1987，22∶33
2 杨明河，陈延镛，黄量.黄皮叶中化学成分的研究Ⅱ：两个新的环酰胺化合物的结构.化学学报，1987，45∶1170
3 饶尔昌，程家庞，杨光中等.黄皮酰胺的合成.药学学报，1994，29(7)∶502, http://www.100md.com