2-甲基-5(4)-硝基咪唑合成的均匀设计试验
作者：杨世昕
单位：华西医科大学药学院 成都 610041
关键词：2-甲基咪唑硝酸盐；2-甲基-5(4)-硝基咪唑；发烟硫酸；硝化反应；均匀设计
华西药学杂志990437 提要 用均匀设计，选择控制反应温度，配料比和发烟硫酸中SO3的含量三个因素，由2-甲基咪唑硝酸盐发烟硫酸硝化合成2-甲基-5(4)-硝基咪唑，得到优化条件下的收率稳定在80%以上。
2-甲基-5(4)-硝基咪唑是合成甲硝唑 (Metro-nidagole)的中间体，工业上多采用浓硫酸溶解2-甲基咪唑后，加入助硝化剂于高温(140～160)℃滴加浓硝酸进行硝化反应然后降温、水稀释、碱中和、过滤、洗涤和干燥得淡黄色固体粉末产物、收率(50～65)%[1]。
, 百拇医药
文献报道向用冰盐低温浴冷却下的发烟硫酸中分部加入2-甲基咪唑硝酸盐硝化后，设反应液入碎冰中稀释、氨水中和至pH3.5～4.0，过滤、水洗涤(80-90)℃干燥得淡黄色固体粉末产品，收率在70%以上。
用均匀设计试验方法[2]考查反应温度、物料配比和：发烟硫酸中游离SO3含量三因素对收率的影响。
1 实验部分
1.1 药品
2-甲基咪唑硝酸盐(由2-甲基咪唑实验制备)，发烟硫酸(游离SO3>20%)CP，氨水(20～30)%CP，冰-盐低温浴。
1.2 因素及其水平范围
因素X1(SO3%)：发烟硫酸中游离SO3含量定为(5～15)%，因素X2：反应放热，控制升温上限定为5℃～15℃，因素X3(nB/nA)：发烟硫酸对2-甲基咪唑硝酸盐量为摩尔配比定为2∶3。实际操作中，发烟硫酸中游离SO3含量越高在空气中吸潮性越强，用化学分析法配制其稳定的含量较困难，所以只考查SO3低含量范围，且水平之间的差距也不宜过小，故每个因素均取三水平，为得到具有充分均匀性的样本，水平数确定为9，采用拟水平法将所取三个水平均重复使用三次构成因素-水平表(表1)。
, 百拇医药
Table 1 Factor and level and their serial numbering Factor
Serial numbering
1
2
3
4
5
6
7
8
9
Level
, http://www.100md.com
X1
5
5
5
10
10
10
15
15
15
X2
5
5
, 百拇医药
5
10
10
10
15
15
15
X3
2.0
2.0
2.0
2.5
2.5
, 百拇医药
2.5
3.0
3.0
3.0
1.3 均匀设计表的选择和使用
9水平数，选U9(96)表及其使用表，按使用表，三因素应当选均匀表的1、3、5列构成试验设计表，如表2每行一次试验条件。Table 2 Test desgin yield
No.test
Reactive condition
Yield
Error
, 百拇医药
(%)
X1
X2
X3
Y
No.level
(%)
(%)
1
1(5)
4(10)
, 百拇医药
7(3.0)
71.60
71.25
+0.48
2
2(5)
8(15)
5(2.5)
71.65
79.00
+3.69
3
3(5)
, 百拇医药
3(5)
3(2.0)
72.86
73.47
-0.84
4
4(10)
7(15)
1(2.0)
70.25
73.49
-4.62
5
, 百拇医药
5(10)
2(5)
8(3.0)
75.67
77.99
-3.07
6
6(10)
6(10)
6(2.5)
76.55
75.74
+1.05
, 百拇医药
7
7(15)
1(5)
4(2.5)
84.21
82.48
+2.05
8
8(15)
5(10)
2(2.0)
81.50
80.23
, http://www.100md.com
+1.55
9
9(15)
9(15)
9(3.0)
77.40
78.01
-0.79
Y:The mean value of three times of the repeated test.
：The calculated value by the regressive equation.
, 百拇医药
根据表2的数据计算得到回归方程，
＝71.17+0.9000X1-0.4480X2+0.0200X3
n=9 R＝0.9200 F＝8.70 S＝2.41 F0.05，3，5＝5.41
2 讨论
表3为三因素的相关系数表，每个因素均相互独立，符合回归计算要求，回归方程很显著。主要影响因素是发烟硫酸的浓度(X1)，即游离的SO3含量高、有利于反应进行，反应温度的回归系数为负，温度低、可提高收率。本反应系强放热反应，温度高、使反应物——2-甲基咪唑硝酸盐、产生的NO2在反应液中的溶解度(浓度)减小、而以黄色气体放出，所以硝化收率反而降低，因此必须控制2-甲基咪唑硝酸盐分部加入反应器中的速度、达到控制反应温度的目的。发烟硫酸与2-甲基咪唑硝酸盐的摩尔比的回归系数较其它两个因素的小得多，表明摩尔比在2.0～3.0之间的变化，对收率影响很小，通过逐步回归计算被剔除得二因素的回归方程：
＝71.22+0.9000X1-0.4480X2
, 百拇医药
n=9 R＝0.9200 F＝15.67 S＝2.20 F0.01，2，6＝10.90
方程高度显著，显著性高于三因素的回归方程，所以可将摩尔比固定为常量。
Table 3 Correlation coefficient
X1
X2
X3
X1
1.0000
X2
, 百拇医药
0.0000
1.0000
X3
0.0000
0.0000
1.0000
综上所述进行工艺优化，X1＝15%，X2≤5℃，X3＝2.0，预测的收率为82.48%，虽然不如Table 2中No.7收率高，3次实验结果分别为：81.08%，84.10%，80.82%，稳定在80%以上，采用均匀设计进行实验设计，找到了优化工艺条件，通过回归方程，明确了三个因素与收率之间的关系。
参考文献
1 天津河北制药厂三车间.尿素法硝化制取2-甲基-5(4)-硝基咪唑——硝基羟乙唑硝化工艺改革.医药工业，1977，(11)∶30
2 曾昭钧.均匀设计及其在制药化学中的应用(Ⅰ)，(Ⅱ)，中国药物化学杂志，1991，(1～2)∶68，72
3 曾秋成.技术数理统计方法.第2版.合肥：安徽科技出版社，1983，261, 百拇医药
单位：华西医科大学药学院 成都 610041
关键词：2-甲基咪唑硝酸盐；2-甲基-5(4)-硝基咪唑；发烟硫酸；硝化反应；均匀设计
华西药学杂志990437 提要 用均匀设计，选择控制反应温度，配料比和发烟硫酸中SO3的含量三个因素，由2-甲基咪唑硝酸盐发烟硫酸硝化合成2-甲基-5(4)-硝基咪唑，得到优化条件下的收率稳定在80%以上。
2-甲基-5(4)-硝基咪唑是合成甲硝唑 (Metro-nidagole)的中间体，工业上多采用浓硫酸溶解2-甲基咪唑后，加入助硝化剂于高温(140～160)℃滴加浓硝酸进行硝化反应然后降温、水稀释、碱中和、过滤、洗涤和干燥得淡黄色固体粉末产物、收率(50～65)%[1]。
, 百拇医药
文献报道向用冰盐低温浴冷却下的发烟硫酸中分部加入2-甲基咪唑硝酸盐硝化后，设反应液入碎冰中稀释、氨水中和至pH3.5～4.0，过滤、水洗涤(80-90)℃干燥得淡黄色固体粉末产品，收率在70%以上。
用均匀设计试验方法[2]考查反应温度、物料配比和：发烟硫酸中游离SO3含量三因素对收率的影响。
1 实验部分
1.1 药品
2-甲基咪唑硝酸盐(由2-甲基咪唑实验制备)，发烟硫酸(游离SO3>20%)CP，氨水(20～30)%CP，冰-盐低温浴。
1.2 因素及其水平范围
因素X1(SO3%)：发烟硫酸中游离SO3含量定为(5～15)%，因素X2：反应放热，控制升温上限定为5℃～15℃，因素X3(nB/nA)：发烟硫酸对2-甲基咪唑硝酸盐量为摩尔配比定为2∶3。实际操作中，发烟硫酸中游离SO3含量越高在空气中吸潮性越强，用化学分析法配制其稳定的含量较困难，所以只考查SO3低含量范围，且水平之间的差距也不宜过小，故每个因素均取三水平，为得到具有充分均匀性的样本，水平数确定为9，采用拟水平法将所取三个水平均重复使用三次构成因素-水平表(表1)。
, 百拇医药
Table 1 Factor and level and their serial numbering Factor
Serial numbering
1
2
3
4
5
6
7
8
9
Level
, http://www.100md.com
X1
5
5
5
10
10
10
15
15
15
X2
5
5
, 百拇医药
5
10
10
10
15
15
15
X3
2.0
2.0
2.0
2.5
2.5
, 百拇医药
2.5
3.0
3.0
3.0
1.3 均匀设计表的选择和使用
9水平数，选U9(96)表及其使用表，按使用表，三因素应当选均匀表的1、3、5列构成试验设计表，如表2每行一次试验条件。Table 2 Test desgin yield
No.test
Reactive condition
Yield
Error
, 百拇医药
(%)
X1
X2
X3
Y
No.level
(%)
(%)
1
1(5)
4(10)
, 百拇医药
7(3.0)
71.60
71.25
+0.48
2
2(5)
8(15)
5(2.5)
71.65
79.00
+3.69
3
3(5)
, 百拇医药
3(5)
3(2.0)
72.86
73.47
-0.84
4
4(10)
7(15)
1(2.0)
70.25
73.49
-4.62
5
, 百拇医药
5(10)
2(5)
8(3.0)
75.67
77.99
-3.07
6
6(10)
6(10)
6(2.5)
76.55
75.74
+1.05
, 百拇医药
7
7(15)
1(5)
4(2.5)
84.21
82.48
+2.05
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5(10)
2(2.0)
81.50
80.23
, http://www.100md.com
+1.55
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9(15)
9(3.0)
77.40
78.01
-0.79
Y:The mean value of three times of the repeated test.
：The calculated value by the regressive equation., 百拇医药
根据表2的数据计算得到回归方程，
＝71.17+0.9000X1-0.4480X2+0.0200X3n=9 R＝0.9200 F＝8.70 S＝2.41 F0.05，3，5＝5.41
2 讨论
表3为三因素的相关系数表，每个因素均相互独立，符合回归计算要求，回归方程很显著。主要影响因素是发烟硫酸的浓度(X1)，即游离的SO3含量高、有利于反应进行，反应温度的回归系数为负，温度低、可提高收率。本反应系强放热反应，温度高、使反应物——2-甲基咪唑硝酸盐、产生的NO2在反应液中的溶解度(浓度)减小、而以黄色气体放出，所以硝化收率反而降低，因此必须控制2-甲基咪唑硝酸盐分部加入反应器中的速度、达到控制反应温度的目的。发烟硫酸与2-甲基咪唑硝酸盐的摩尔比的回归系数较其它两个因素的小得多，表明摩尔比在2.0～3.0之间的变化，对收率影响很小，通过逐步回归计算被剔除得二因素的回归方程：
＝71.22+0.9000X1-0.4480X2, 百拇医药
n=9 R＝0.9200 F＝15.67 S＝2.20 F0.01，2，6＝10.90
方程高度显著，显著性高于三因素的回归方程，所以可将摩尔比固定为常量。
Table 3 Correlation coefficient
X1
X2
X3
X1
1.0000
X2
, 百拇医药
0.0000
1.0000
X3
0.0000
0.0000
1.0000
综上所述进行工艺优化，X1＝15%，X2≤5℃，X3＝2.0，预测的收率为82.48%，虽然不如Table 2中No.7收率高，3次实验结果分别为：81.08%，84.10%，80.82%，稳定在80%以上，采用均匀设计进行实验设计，找到了优化工艺条件，通过回归方程，明确了三个因素与收率之间的关系。
参考文献
1 天津河北制药厂三车间.尿素法硝化制取2-甲基-5(4)-硝基咪唑——硝基羟乙唑硝化工艺改革.医药工业，1977，(11)∶30
2 曾昭钧.均匀设计及其在制药化学中的应用(Ⅰ)，(Ⅱ)，中国药物化学杂志，1991，(1～2)∶68，72
3 曾秋成.技术数理统计方法.第2版.合肥：安徽科技出版社，1983，261, 百拇医药