活性维生素D代谢物治疗骨质疏松的进展
作者：阎峻峰
单位：四川省人民医院 成都 610071
关键词：
华西药学杂志990530 提要 1，25(OH)2 D3是活性维生素D代谢物中最具活性的药物。骨质疏松症及由此而导致的骨折与骨组织内的1，25(OH)2 D3水平下降密切相关。活性维生素D代谢物通过增加胃肠道钙吸收，反馈性抑制PTH的释放而减少骨丢失，以提高骨质量来治疗骨质疏松症。它对绝经后骨质疏松症、老年性骨质疏松、糖皮质激素性骨质疏松均具有预防和治疗作用。
活性维生素D代谢物主要有阿法骨化醇[Alfacalcidol,1 α-Hydroxycholecalciferol,1α(OH)D3]和骨化三醇〔Calcitriol,1,25-Dihydroxycholecalciferol,1,25(OH)2D3〕。前者是后者的类似物，只需在肝脏羟化即成为最具活性的1，25(OH)2D3。
, 百拇医药
1 维生素D缺乏与低钙、骨质疏松症的关系
统计学资料表明，骨质疏松患者对Ca2+的吸收能力比同龄正常人群组显著降低。因此，有人认为骨质疏松症的发病与维生素D3对Ca2+调节失控有关。目前进一步研究发现老年性骨质疏松患者血浆骨化三醇水平与正常同龄组相比无明显变化，其发病及由此而导致的骨折与骨组织内的骨化三醇水平下降密切相关。
2 活性维生素D代谢物治疗骨质疏松的机理
2.1 胃肠道钙吸收增加 骨化三醇是促进肠道Ca2+吸收的唯一激素，当血浆骨化三醇水平降低或肠道对骨化三醇敏感性减弱时，肠道Ca2+吸收将会下降，这与肠道细胞内1，25维生素D受体缺乏及其钙主动吸收机制紊乱有关。而肠道钙吸收不良是骨质疏松症重要的发病原因之一。胃肠道钙吸收不良可被1α(OH)D3或骨化三醇纠正。
, 百拇医药
2.2 反馈性抑制甲状旁腺素(PTH)的释放，骨丢失减少 当血清骨化三醇浓度减低时会导致骨化三醇对PTH分泌的正常抑制作用减弱，并导致继发性甲状旁腺功能亢进，PTH分泌增加，骨丢失增加。活性维生素D代谢物直接抑制甲状腺细胞增生和通过降低PTHmRNA合成速率，干扰PTH基因转录，抑制PTH合成释放，从而使骨丢失减少[1]。
2.3 骨质量提高 活性维生素D代谢物作用的主要靶器官是成骨细胞，骨化三醇受体在此较集中，成骨细胞受活性维生素D代谢物刺激后，成骨细胞合成的基质和蛋白增加，这些基质和蛋白对骨的矿化，功能和代谢十分重要[2]，不仅可保证骨组织胶元纤维的矿化，而且还可保持骨的质量。另外，还可通过前述的胃肠钙吸收增加间接抑制PTH的作用以及骨化三醇对PTH的直接抑制作用引起的骨吸收减少超过了破骨细胞介导的骨吸收作用，而保持骨质量。对老人保持骨质量和骨机械性的稳定主要是通过维持成骨细胞的活力。
3 药动学
, 百拇医药
骨化三醇口服后在小肠内很快被吸收，3～6小时达高峰，t1/2约3～6小时，主要从粪便排出，单次口服剂量可持续药理活性3～5日。阿法骨化醇在肝脏及成骨细胞中转化为骨化三醇，8～24小时达高峰，大部分由尿及粪便排出，t1/2约2～4日。
4 活性维生素D代谢物的临床效果
4.1 绝经后骨质疏松症的预防和治疗 在一个前瞻性研究中，66例绝经后骨质疏松妇女(平均年龄67岁)采用随机安慰剂对照法，每日服用阿法骨化醇0.5 μg,加服500 mg钙，三年后，治疗组桡骨骨密度增加2%，而未治疗组则降低了7.8%，有明显的统计学差异[3]
4.2 老年性骨质疏松的治疗 一项前瞻的安慰剂对照的随机研究中，老年骨质疏松患者应用阿法骨化醇(1 μg/d)加服钙剂(300 mg/d)组与钙剂组(300 mg/d)相比，治疗一年后椎体骨密度显著提高，大转子处骨密度增加4.2%，钙剂组下降2.4%，椎骨骨折率下降73%[4]。
, 百拇医药
4.3 糖皮质激素性骨质疏松的防治
一项42名类风湿关节炎患者应用阿法骨化醇三年后的8年中，对照组的骨折数高于治疗组(每年骨折率为0.11∶0.03)P<0.005[5]。
参考文献
1 Ledger GA.Abnormalities of parathyroid hormone secretion in eldely women that are reversible by short term therapy with 1,25-Dihydroxy Vitamin D3.Journal Clin ndorrnol Metab,1994,79(1)∶211
2 Price PA. 1,25-dihydroxy Vitamin D3 increase synthesis of the Vitamin K-dependent bone protein by osteosarcoma cells. Journal Biological Chemical,1990,255(24)∶11660
, http://www.100md.com
3 Aoshima H. Alpha D3 and calcium in osteoporosis. Journal Clin orthop Relat R, 1994,300∶241
4 Orimo H.Alfacalcidol in the treatment of establism osteoporosis. Fourth international symposium on osteoporosis and consensus development conference. Hong Kong.Proceedings,1993.380
5 Dequeker J. Prevention of postmenoausal bone loss by 1 Vitamin D. Journal Akt Rheumatol,1994,19(suppl)∶19, 百拇医药
单位：四川省人民医院 成都 610071
关键词：
华西药学杂志990530 提要 1，25(OH)2 D3是活性维生素D代谢物中最具活性的药物。骨质疏松症及由此而导致的骨折与骨组织内的1，25(OH)2 D3水平下降密切相关。活性维生素D代谢物通过增加胃肠道钙吸收，反馈性抑制PTH的释放而减少骨丢失，以提高骨质量来治疗骨质疏松症。它对绝经后骨质疏松症、老年性骨质疏松、糖皮质激素性骨质疏松均具有预防和治疗作用。
活性维生素D代谢物主要有阿法骨化醇[Alfacalcidol,1 α-Hydroxycholecalciferol,1α(OH)D3]和骨化三醇〔Calcitriol,1,25-Dihydroxycholecalciferol,1,25(OH)2D3〕。前者是后者的类似物，只需在肝脏羟化即成为最具活性的1，25(OH)2D3。
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1 维生素D缺乏与低钙、骨质疏松症的关系
统计学资料表明，骨质疏松患者对Ca2+的吸收能力比同龄正常人群组显著降低。因此，有人认为骨质疏松症的发病与维生素D3对Ca2+调节失控有关。目前进一步研究发现老年性骨质疏松患者血浆骨化三醇水平与正常同龄组相比无明显变化，其发病及由此而导致的骨折与骨组织内的骨化三醇水平下降密切相关。
2 活性维生素D代谢物治疗骨质疏松的机理
2.1 胃肠道钙吸收增加 骨化三醇是促进肠道Ca2+吸收的唯一激素，当血浆骨化三醇水平降低或肠道对骨化三醇敏感性减弱时，肠道Ca2+吸收将会下降，这与肠道细胞内1，25维生素D受体缺乏及其钙主动吸收机制紊乱有关。而肠道钙吸收不良是骨质疏松症重要的发病原因之一。胃肠道钙吸收不良可被1α(OH)D3或骨化三醇纠正。
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2.2 反馈性抑制甲状旁腺素(PTH)的释放，骨丢失减少 当血清骨化三醇浓度减低时会导致骨化三醇对PTH分泌的正常抑制作用减弱，并导致继发性甲状旁腺功能亢进，PTH分泌增加，骨丢失增加。活性维生素D代谢物直接抑制甲状腺细胞增生和通过降低PTHmRNA合成速率，干扰PTH基因转录，抑制PTH合成释放，从而使骨丢失减少[1]。
2.3 骨质量提高 活性维生素D代谢物作用的主要靶器官是成骨细胞，骨化三醇受体在此较集中，成骨细胞受活性维生素D代谢物刺激后，成骨细胞合成的基质和蛋白增加，这些基质和蛋白对骨的矿化，功能和代谢十分重要[2]，不仅可保证骨组织胶元纤维的矿化，而且还可保持骨的质量。另外，还可通过前述的胃肠钙吸收增加间接抑制PTH的作用以及骨化三醇对PTH的直接抑制作用引起的骨吸收减少超过了破骨细胞介导的骨吸收作用，而保持骨质量。对老人保持骨质量和骨机械性的稳定主要是通过维持成骨细胞的活力。
3 药动学
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骨化三醇口服后在小肠内很快被吸收，3～6小时达高峰，t1/2约3～6小时，主要从粪便排出，单次口服剂量可持续药理活性3～5日。阿法骨化醇在肝脏及成骨细胞中转化为骨化三醇，8～24小时达高峰，大部分由尿及粪便排出，t1/2约2～4日。
4 活性维生素D代谢物的临床效果
4.1 绝经后骨质疏松症的预防和治疗 在一个前瞻性研究中，66例绝经后骨质疏松妇女(平均年龄67岁)采用随机安慰剂对照法，每日服用阿法骨化醇0.5 μg,加服500 mg钙，三年后，治疗组桡骨骨密度增加2%，而未治疗组则降低了7.8%，有明显的统计学差异[3]
4.2 老年性骨质疏松的治疗 一项前瞻的安慰剂对照的随机研究中，老年骨质疏松患者应用阿法骨化醇(1 μg/d)加服钙剂(300 mg/d)组与钙剂组(300 mg/d)相比，治疗一年后椎体骨密度显著提高，大转子处骨密度增加4.2%，钙剂组下降2.4%，椎骨骨折率下降73%[4]。
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4.3 糖皮质激素性骨质疏松的防治
一项42名类风湿关节炎患者应用阿法骨化醇三年后的8年中，对照组的骨折数高于治疗组(每年骨折率为0.11∶0.03)P<0.005[5]。
参考文献
1 Ledger GA.Abnormalities of parathyroid hormone secretion in eldely women that are reversible by short term therapy with 1,25-Dihydroxy Vitamin D3.Journal Clin ndorrnol Metab,1994,79(1)∶211
2 Price PA. 1,25-dihydroxy Vitamin D3 increase synthesis of the Vitamin K-dependent bone protein by osteosarcoma cells. Journal Biological Chemical,1990,255(24)∶11660
, http://www.100md.com
3 Aoshima H. Alpha D3 and calcium in osteoporosis. Journal Clin orthop Relat R, 1994,300∶241
4 Orimo H.Alfacalcidol in the treatment of establism osteoporosis. Fourth international symposium on osteoporosis and consensus development conference. Hong Kong.Proceedings,1993.380
5 Dequeker J. Prevention of postmenoausal bone loss by 1 Vitamin D. Journal Akt Rheumatol,1994,19(suppl)∶19, 百拇医药