近20年国内中药不良反应报道分析
作者：唐镜波 吴 蓬*
单位：广州军区广州总医院临床药理科 广州 510010
关键词：中药；不良反应；中毒；药物/物质滥用
华西药学杂志990529 提要 通过对1980～1999年6月国内273种医药文献及中国生物医学光盘数据库，手检与机检相结合，对累计报道≥10例中、重度不良反应的中药作汇总分析，结果共集到2747例中药不良反应，其中132例(4.80%)死亡，滥用、误用中毒及过敏是主要原因。总体上中药比西药有不良反应轻的优势，但滥用、误用和制剂质量不佳将消除此优势，中药生产、流通与应用的规范化与法制化势在必行。
A SURVEY OF ADVERSE REACTIONS OF TCM REPORTED
IN THE LAST 20 YEARS
, http://www.100md.com
Tang Jingbo Wu Peng
(General Hospital of Guangzhou CPLA Guangzhou 510010)
ABSTRACT We have combined with computer and manual retrieval,almost all the clinical reports,which include at least 10 cases of AR of TCM reported during June 1980 to June 1999 from China Biology and Medical disc (CBM disc) including 273 domestic medical journals except those of Inner Mongoloa,Taiwan and Macao.The cases of TCM used and cases of fatal reactions were listed in descending order.There were 2747 cases of AR of TCM including 132(4.80%) fatal cases. Most of reactions were caused by abuse,misuse and allergy.In normal dosage and usage,the incidence of AR of TCM was less than that of western medicine,but the medication hezards of TCM has been greatly increased in case of abuse,especially the toxic one.Standardization and legality of TCM in production,distribution and application must be enforced.
, 百拇医药
Key Words Traditional Chinese medicine Adverse drug reactions Intoxication Drug/material abuse
1980～1989年国内中药毒副作用分析已有报道[1]。为扩大样本量、提高分析水平，现补充近10年的有关资料作汇总分析。共涉及1980年4月～1999年6月文献报道≥10例的中药不良反应2747例。本文不良反应(adverse reactions AR)是广义的，除合格药品在正常用量用法时产生的非期望反应之外，还包括用药不当、劣药所致的有害反应，包括毒副反应、过敏、特异质、二重感染的现症和后遗症(致残、致畸)，这种AR亦称为药害(drug misa-dventure)。
1 20年内引起AR≥10例的中药排序
1.1 AR总例数及顺序 共34种中药引起AR2747例(表1)。
, http://www.100md.com
表1 AR总例数3及顺序 序号
药名
例数
序号
药名
例数
1
洋金花
739
18
葛根素(针)
27
2
, 百拇医药
乌头类
444
19
板兰根(针)
22
3
雷公藤
330
20
穿心莲(针)
21
4
红花油
, http://www.100md.com
170
21
竹黄
21
5
双黄连(针)
146
22
紫金龙
19
6
壮骨关节丸
115
, http://www.100md.com 23
丹参(针)
16
7
山豆根
113
24
牛黄解毒片
15
8
斑蝥
107
25
疳积散
, 百拇医药
14
9
砒霜
102
26
复方青黛丸
13
10
莽草子
55
27
蛇胆川贝液
13
, 百拇医药 11
黄药子(黄独)
46
28
雅胆子
12
12
蜂蜜(污染)
41
29
瓜蒂
11
13
鱼胆
, 百拇医药
35
30
三七
10
14
钩吻
34
31
藜芦
10
15
苍耳子
31
32
, 百拇医药
人参
10
16
柴胡(针)
29
33
菟丝子
10
17
云神丸
27
34
天仙子
, http://www.100md.com 10
1.2 AR致死比例及顺序 共计死亡132例，占AR患者的4.8%(表2)。
表2 AR致死比例及顺序 序号
药名
例数
序号
药名
例数
1
瓜蒂
36.36%(4/11)
9
, 百拇医药
紫金龙
5.36%(1/19)
2
蜂蜜(污染)
19.51%(8/41)
10
黄药子
4.38%(2/46)
3
雷公藤
17.27%(57/330)
11
, 百拇医药 六神丸
3.70%(1/27)
4
斑蝥
14.95%(16/10)
12
红花油(内服)
3.53(6/17)
5
穿心莲
14.29(3/21)
13
乌头类
, 百拇医药
3.38%(15/444)
6
鱼胆
11.43%(4/35)
14
钩吻
2.94(1/34)
7
砒霜
6.86%(1/102)
15
山豆根
1.77%(2/113)
, 百拇医药
8
莽草子
5.45%(3/55)
16
双黄连针
1.37%(2/146)
2 中药AR的主要器官损害
2.1 肝损害 雷公藤中毒除引起肾损害外，亦有严重肝损害。陈氏等收集1983～1998年15年间中药引起肝损害报道427例，单味药主要为雷公藤(91例)及黄药子(黄独)46例；中成药有壮骨关节丸111例(主要为胆汁淤积)，疳积散14例，复方青黛丸13例[2]。
2.2 肾损害 1986～1996年，中药肾损害报道达252例，死亡80例(31.74%)，其中70例(98.8%)为急性肾衰。其中≥10例者有雷公藤136例，鱼胆(生吞)35例，蜂蜜24例，斑蝥11例。除蜂蜜为污染有毒花粉或肉毒杆菌芽孢外，其余中药AR多与超剂量，超疗程用药有关。西方学者提出的中草药肾病(Chinese herbs nephropathy)值得注意[3]。
, 百拇医药
2.3 过敏性休克 中药针剂的严重AR以过敏性休克为主，如板兰根、穿心莲、双黄连、丹参。
2.4 呼吸抑制 乌头中毒致死者，尸检主要为一般性窒息的病理改变。
2.5 严重心律失常 六神丸中毒致Ⅲ°房室阻滞及结性逸搏，心率可降至10～20次/min，雪上一枝蒿所致乌头碱中毒亦可致此类心率。
3 中药AR原因分类
3.1 滥用 滥用是本组AR主要原因，民间游医将整支雪上一枝蒿(草乌)在盛酒粗瓷碗中研磨若干圈后使用，致吞服药酒中毒；斑蝥酒无限量服用致斑蝥中毒；人参长期滥补中风；山豆根过量致小儿集体(57例)预防感冒而中毒。长期用黄药子致中毒性肝损害，多为用药500～1500 g后发病。
3.2 误用 医生交待不详，致六神丸30粒外敷误为内服，使新生儿死亡。
, 百拇医药
3.3 自尽 吞服红花油(依马打)致水杨酸中毒死亡。
3.4 劣药 染毒蜂蜜、含热原或杂质的中药针剂。
3.5 轻信药名及讹传 如甜瓜蒂、鱼胆(生吞)清热美颜明目；药物用量不限。
3.6 高反应性和过敏 按常量用消渴丸致严重低血糖昏迷。对用药人群，各种中药皆可致敏，过敏体质及制剂不纯将加大过敏风险。
4 促成中药AR的社会问题
4.1 文化素质差 文盲及低层次文化人群对疾病、用药、人生的误解，科普滞后，导致有意无意的滥用中毒。
4.2 医药市场混乱 重利轻义者推销劣药，非法行医、非法药市屡禁不止。
4.3 用药赶潮流 医疗手段有一定的时间趋同性，某种药品的疗效引人注目或过分宣扬时，医药界甚至民间兴起使用热潮常伴有AR高峰。如70年代的阿托品化使莨菪类中毒增多；80年代初的雷公藤热伴有中草药肾病问题。对“新药”过高的希望往往伴有令人失望的药害事件。
, 百拇医药
4.4 敬业精神滑坡 管理者的松懈，医者的大意，药师的失职使药品生产、采购、供应、调配、使用产生诸多漏洞。
5 讨论
5.1 中西药AR发生率的总体评估 用药人群ADR的发生率，由ADR监察制度的落实程度，遗传、病种/病情，用药品种，合理用药水平诸因素决定，报道的质量也参差不齐。西药AR发生率由0.5%(一般门诊)至≥30%(老年人门诊或住院用药)。美国学者对1966～1996年4个电子数据库保存的153份ADR研究报道汇总分析，推算出美国住院病人发生严重ADR占6.7%(95%CI3.3～8.25%)，致命ADR为0.32%(95CI0.23～0.41%)，1994年致命ADR居美国人口死因顺位的第4位(按均值)或第6位(按下限)[4]。药害严重性可想而知。我国大样本的中药AR发生率尚无从提供，概念上人们认为常用的中药药性较西药缓和。文献[1]报道国内272种期刊共有中药AR报道502篇2316个病例。而仅1995年国内期刊西药AR报道就有1336篇4008个病例，虽然用西药较中药普遍，但巨大的反差支持了中药AR较西药少的普遍经验。近年来中药AR报道增多，但主要涉及滥用、误用、劣药等人为因素与市场环境因素。本组中药AR致死率为5.1%与美国住院病人严重ADR(6～7%)及致死ADR(0.32%)的比例相近，但本组有部分为中度AR，故实际发生死亡数高于美国的报道。
, 百拇医药
5.2 中药现代化问题 中药现代化意味着规范化的管理(GMP、GLP、GCP、GSP)和高素质的用药者(医师、药师、护士与患者)。从中药材提取总苷或单体制成针剂不一定意味着实行了现代化，否则麻黄素与中药材麻黄之间将可加上不现实的等号。中药西制做成针剂常有ADR增多增剧的问题，不仅涉及产品质量也涉及有效单体与药材本身的区别。本文有关过敏性休克的严重反应主要是中药针剂所致。用于急性心梗溶栓时，蝮蛇抗栓酶制剂的疗效及安全性明显低于尿激酶。在80年代蛇毒开发热中，蛇毒针剂质量问题主要是分离技术不能保证有效单体的提取，严重反应及致死病例时有发生。据洪氏报道[5]，120例静滴普洛林(葛根素)发生AR有18例(15%)，严重发热类似输液反应占10例，但未提示同一批大输液(5%葡萄糖)的AR。若系葛根素所致则该药市场前景堪忧。由于制剂含过敏原，致使不良反应频发亦有报道，方氏等收集1992～1998年1月，24种杂志52篇双黄连粉针剂不良反应达117例，变态反应占76.77%。类似问题表明盲目、粗糙的开发，显然不利于中药现代化和中药走向世界。
, 百拇医药
5.3 维护中药声誉 1997年美国纽药市消费者事务局出版的《购买草药须知手册》将人参、薄荷、甘草、麻黄等10种中药材列为有毒药物，纽约州政府甚至立法禁售含麻黄的药物[7]。但本组数据毫不支持美国个别机构的这种偏见，反而证明这些中药的安全性，近20年国内主要文献的中药AR未涉及薄荷、甘草、麻黄的有害案例，AR发生最低的组别中仅有人参10例，且系滥用所致。正是这些事实使中药在西方受到西药药害巨大压力时，考虑把中药作为替代疗法(alternative therapy)应用。日本的津村柴苓汤已作为药物获准在美国临床使用；我国有几十个中成药如丹参滴丸等被美国FDA受理或已批准进入临床试验也是有力证明。
*华西医科大学药学院
参考文献
1 唐镜波，王振纲.80年代国内传统药毒副作用报道分析.中国药学杂志，1995，30(11)∶689
, http://www.100md.com
2 陈一凡，蔡皓东.中药引起肝损害的调查分析.药物不良反应杂志，1999，1(1)∶27
3 李爱群，胡学军.中药致肾损害的文献计量学分析.药物流行病学杂志，1998，7(3)∶84
4 Lazarou J,Pomeranz BH,Corey PN.Incidence of ADR in hospitalized patients.JAMA,1998,279∶1200
5 洪永敦.钟艳萍.普乐林注射液不良反应18例观察.中药新药与临床药理，1999，10(2)∶119
6 方世平，杨宝玉.双黄连粉针剂不良反应117例分析.中国药房，1998，9(4)∶176
7 周武英.纽约市府将人参等列为有害草药.经济参考报，1997-03-15 P.3, 百拇医药(唐镜波 吴 蓬*)
单位：广州军区广州总医院临床药理科 广州 510010
关键词：中药；不良反应；中毒；药物/物质滥用
华西药学杂志990529 提要 通过对1980～1999年6月国内273种医药文献及中国生物医学光盘数据库，手检与机检相结合，对累计报道≥10例中、重度不良反应的中药作汇总分析，结果共集到2747例中药不良反应，其中132例(4.80%)死亡，滥用、误用中毒及过敏是主要原因。总体上中药比西药有不良反应轻的优势，但滥用、误用和制剂质量不佳将消除此优势，中药生产、流通与应用的规范化与法制化势在必行。
A SURVEY OF ADVERSE REACTIONS OF TCM REPORTED
IN THE LAST 20 YEARS
, http://www.100md.com
Tang Jingbo Wu Peng
(General Hospital of Guangzhou CPLA Guangzhou 510010)
ABSTRACT We have combined with computer and manual retrieval,almost all the clinical reports,which include at least 10 cases of AR of TCM reported during June 1980 to June 1999 from China Biology and Medical disc (CBM disc) including 273 domestic medical journals except those of Inner Mongoloa,Taiwan and Macao.The cases of TCM used and cases of fatal reactions were listed in descending order.There were 2747 cases of AR of TCM including 132(4.80%) fatal cases. Most of reactions were caused by abuse,misuse and allergy.In normal dosage and usage,the incidence of AR of TCM was less than that of western medicine,but the medication hezards of TCM has been greatly increased in case of abuse,especially the toxic one.Standardization and legality of TCM in production,distribution and application must be enforced.
, 百拇医药
Key Words Traditional Chinese medicine Adverse drug reactions Intoxication Drug/material abuse
1980～1989年国内中药毒副作用分析已有报道[1]。为扩大样本量、提高分析水平，现补充近10年的有关资料作汇总分析。共涉及1980年4月～1999年6月文献报道≥10例的中药不良反应2747例。本文不良反应(adverse reactions AR)是广义的，除合格药品在正常用量用法时产生的非期望反应之外，还包括用药不当、劣药所致的有害反应，包括毒副反应、过敏、特异质、二重感染的现症和后遗症(致残、致畸)，这种AR亦称为药害(drug misa-dventure)。
1 20年内引起AR≥10例的中药排序
1.1 AR总例数及顺序 共34种中药引起AR2747例(表1)。
, http://www.100md.com
表1 AR总例数3及顺序 序号
药名
例数
序号
药名
例数
1
洋金花
739
18
葛根素(针)
27
2
, 百拇医药
乌头类
444
19
板兰根(针)
22
3
雷公藤
330
20
穿心莲(针)
21
4
红花油
, http://www.100md.com
170
21
竹黄
21
5
双黄连(针)
146
22
紫金龙
19
6
壮骨关节丸
115
, http://www.100md.com 23
丹参(针)
16
7
山豆根
113
24
牛黄解毒片
15
8
斑蝥
107
25
疳积散
, 百拇医药
14
9
砒霜
102
26
复方青黛丸
13
10
莽草子
55
27
蛇胆川贝液
13
, 百拇医药 11
黄药子(黄独)
46
28
雅胆子
12
12
蜂蜜(污染)
41
29
瓜蒂
11
13
鱼胆
, 百拇医药
35
30
三七
10
14
钩吻
34
31
藜芦
10
15
苍耳子
31
32
, 百拇医药
人参
10
16
柴胡(针)
29
33
菟丝子
10
17
云神丸
27
34
天仙子
, http://www.100md.com 10
1.2 AR致死比例及顺序 共计死亡132例，占AR患者的4.8%(表2)。
表2 AR致死比例及顺序 序号
药名
例数
序号
药名
例数
1
瓜蒂
36.36%(4/11)
9
, 百拇医药
紫金龙
5.36%(1/19)
2
蜂蜜(污染)
19.51%(8/41)
10
黄药子
4.38%(2/46)
3
雷公藤
17.27%(57/330)
11
, 百拇医药 六神丸
3.70%(1/27)
4
斑蝥
14.95%(16/10)
12
红花油(内服)
3.53(6/17)
5
穿心莲
14.29(3/21)
13
乌头类
, 百拇医药
3.38%(15/444)
6
鱼胆
11.43%(4/35)
14
钩吻
2.94(1/34)
7
砒霜
6.86%(1/102)
15
山豆根
1.77%(2/113)
, 百拇医药
8
莽草子
5.45%(3/55)
16
双黄连针
1.37%(2/146)
2 中药AR的主要器官损害
2.1 肝损害 雷公藤中毒除引起肾损害外，亦有严重肝损害。陈氏等收集1983～1998年15年间中药引起肝损害报道427例，单味药主要为雷公藤(91例)及黄药子(黄独)46例；中成药有壮骨关节丸111例(主要为胆汁淤积)，疳积散14例，复方青黛丸13例[2]。
2.2 肾损害 1986～1996年，中药肾损害报道达252例，死亡80例(31.74%)，其中70例(98.8%)为急性肾衰。其中≥10例者有雷公藤136例，鱼胆(生吞)35例，蜂蜜24例，斑蝥11例。除蜂蜜为污染有毒花粉或肉毒杆菌芽孢外，其余中药AR多与超剂量，超疗程用药有关。西方学者提出的中草药肾病(Chinese herbs nephropathy)值得注意[3]。
, 百拇医药
2.3 过敏性休克 中药针剂的严重AR以过敏性休克为主，如板兰根、穿心莲、双黄连、丹参。
2.4 呼吸抑制 乌头中毒致死者，尸检主要为一般性窒息的病理改变。
2.5 严重心律失常 六神丸中毒致Ⅲ°房室阻滞及结性逸搏，心率可降至10～20次/min，雪上一枝蒿所致乌头碱中毒亦可致此类心率。
3 中药AR原因分类
3.1 滥用 滥用是本组AR主要原因，民间游医将整支雪上一枝蒿(草乌)在盛酒粗瓷碗中研磨若干圈后使用，致吞服药酒中毒；斑蝥酒无限量服用致斑蝥中毒；人参长期滥补中风；山豆根过量致小儿集体(57例)预防感冒而中毒。长期用黄药子致中毒性肝损害，多为用药500～1500 g后发病。
3.2 误用 医生交待不详，致六神丸30粒外敷误为内服，使新生儿死亡。
, 百拇医药
3.3 自尽 吞服红花油(依马打)致水杨酸中毒死亡。
3.4 劣药 染毒蜂蜜、含热原或杂质的中药针剂。
3.5 轻信药名及讹传 如甜瓜蒂、鱼胆(生吞)清热美颜明目；药物用量不限。
3.6 高反应性和过敏 按常量用消渴丸致严重低血糖昏迷。对用药人群，各种中药皆可致敏，过敏体质及制剂不纯将加大过敏风险。
4 促成中药AR的社会问题
4.1 文化素质差 文盲及低层次文化人群对疾病、用药、人生的误解，科普滞后，导致有意无意的滥用中毒。
4.2 医药市场混乱 重利轻义者推销劣药，非法行医、非法药市屡禁不止。
4.3 用药赶潮流 医疗手段有一定的时间趋同性，某种药品的疗效引人注目或过分宣扬时，医药界甚至民间兴起使用热潮常伴有AR高峰。如70年代的阿托品化使莨菪类中毒增多；80年代初的雷公藤热伴有中草药肾病问题。对“新药”过高的希望往往伴有令人失望的药害事件。
, 百拇医药
4.4 敬业精神滑坡 管理者的松懈，医者的大意，药师的失职使药品生产、采购、供应、调配、使用产生诸多漏洞。
5 讨论
5.1 中西药AR发生率的总体评估 用药人群ADR的发生率，由ADR监察制度的落实程度，遗传、病种/病情，用药品种，合理用药水平诸因素决定，报道的质量也参差不齐。西药AR发生率由0.5%(一般门诊)至≥30%(老年人门诊或住院用药)。美国学者对1966～1996年4个电子数据库保存的153份ADR研究报道汇总分析，推算出美国住院病人发生严重ADR占6.7%(95%CI3.3～8.25%)，致命ADR为0.32%(95CI0.23～0.41%)，1994年致命ADR居美国人口死因顺位的第4位(按均值)或第6位(按下限)[4]。药害严重性可想而知。我国大样本的中药AR发生率尚无从提供，概念上人们认为常用的中药药性较西药缓和。文献[1]报道国内272种期刊共有中药AR报道502篇2316个病例。而仅1995年国内期刊西药AR报道就有1336篇4008个病例，虽然用西药较中药普遍，但巨大的反差支持了中药AR较西药少的普遍经验。近年来中药AR报道增多，但主要涉及滥用、误用、劣药等人为因素与市场环境因素。本组中药AR致死率为5.1%与美国住院病人严重ADR(6～7%)及致死ADR(0.32%)的比例相近，但本组有部分为中度AR，故实际发生死亡数高于美国的报道。
, 百拇医药
5.2 中药现代化问题 中药现代化意味着规范化的管理(GMP、GLP、GCP、GSP)和高素质的用药者(医师、药师、护士与患者)。从中药材提取总苷或单体制成针剂不一定意味着实行了现代化，否则麻黄素与中药材麻黄之间将可加上不现实的等号。中药西制做成针剂常有ADR增多增剧的问题，不仅涉及产品质量也涉及有效单体与药材本身的区别。本文有关过敏性休克的严重反应主要是中药针剂所致。用于急性心梗溶栓时，蝮蛇抗栓酶制剂的疗效及安全性明显低于尿激酶。在80年代蛇毒开发热中，蛇毒针剂质量问题主要是分离技术不能保证有效单体的提取，严重反应及致死病例时有发生。据洪氏报道[5]，120例静滴普洛林(葛根素)发生AR有18例(15%)，严重发热类似输液反应占10例，但未提示同一批大输液(5%葡萄糖)的AR。若系葛根素所致则该药市场前景堪忧。由于制剂含过敏原，致使不良反应频发亦有报道，方氏等收集1992～1998年1月，24种杂志52篇双黄连粉针剂不良反应达117例，变态反应占76.77%。类似问题表明盲目、粗糙的开发，显然不利于中药现代化和中药走向世界。
, 百拇医药
5.3 维护中药声誉 1997年美国纽药市消费者事务局出版的《购买草药须知手册》将人参、薄荷、甘草、麻黄等10种中药材列为有毒药物，纽约州政府甚至立法禁售含麻黄的药物[7]。但本组数据毫不支持美国个别机构的这种偏见，反而证明这些中药的安全性，近20年国内主要文献的中药AR未涉及薄荷、甘草、麻黄的有害案例，AR发生最低的组别中仅有人参10例，且系滥用所致。正是这些事实使中药在西方受到西药药害巨大压力时，考虑把中药作为替代疗法(alternative therapy)应用。日本的津村柴苓汤已作为药物获准在美国临床使用；我国有几十个中成药如丹参滴丸等被美国FDA受理或已批准进入临床试验也是有力证明。
*华西医科大学药学院
参考文献
1 唐镜波，王振纲.80年代国内传统药毒副作用报道分析.中国药学杂志，1995，30(11)∶689
, http://www.100md.com
2 陈一凡，蔡皓东.中药引起肝损害的调查分析.药物不良反应杂志，1999，1(1)∶27
3 李爱群，胡学军.中药致肾损害的文献计量学分析.药物流行病学杂志，1998，7(3)∶84
4 Lazarou J,Pomeranz BH,Corey PN.Incidence of ADR in hospitalized patients.JAMA,1998,279∶1200
5 洪永敦.钟艳萍.普乐林注射液不良反应18例观察.中药新药与临床药理，1999，10(2)∶119
6 方世平，杨宝玉.双黄连粉针剂不良反应117例分析.中国药房，1998，9(4)∶176
7 周武英.纽约市府将人参等列为有害草药.经济参考报，1997-03-15 P.3, 百拇医药(唐镜波 吴 蓬*)