舒必利对大鼠吗啡所致奖赏效应的影响
作者：刘 闯 蔡绍晖* 唐 琼* 黄明生
单位：华西医科大学附属第一医院心理卫生研究所，基础医学院* 成都 610041
关键词：舒必利；吗啡依赖；大鼠
舒必利对大鼠吗啡所致奖赏效应的影响 提要 确定舒必利消除吗啡所致奖赏效应的作用。采用条件性位置偏爱实验方法对盐水组、吗啡组和吗啡加舒必利(5、10、20 mg/kg)三个组的50只大鼠进行观察。结果显示，吗啡加舒必利三个组及盐水组的大鼠，与用药前相比，并未对吗啡搭配箱体产生显著偏爱(P>0.05)，说明舒必利可拮抗吗啡的奖赏效应。
EFFECTS OF SULPIRIDE ON REWARDING INDUCED BY
MORPHINE IN RATS
, 百拇医药
Liu Chuang Cai Shaohui* Tang Qiong* Huang Mingsheng
(The First University Hospital,School of Basic Medical Sciences*,West China University of Medical Sciences Chengdu 610041)
ABSTRACT The purpose of this study was to confirm morphine inducing rewarding effects eliminated by sulpiride. Conditioned place preference was used to investigate fifty rats, which were assigned into five groups and received saline, morphine, morphine plus sulpiride 5 mg/kg, morphine plus sulpiride 10 mg/kg, morphine plus sulpiride 20 mg/kg respectively. Three groups of morphine plus sulpiride as well as saline group did not showed significantly increase the time spending in the morphine-paired side compared with the baseline (P<0.05). The results suggest that sulpiride antagonize morphine rewarding effects.
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Key Words Sulpiride Morphine dependence Rat
反复给予吗啡可导致难以克制的觅药行为，吗啡所致的奖赏效应作为正性强化源对维持觅药行为具有重要作用。吗啡奖赏效应的中枢神经基础是中脑边缘多巴胺系统[1]，其主要介导吗啡奖赏效应的是多巴胺D2受体[2]。初步研究发现[3]，预先给予多巴胺D2受体拮抗剂舒必利可消除吗啡所致小鼠的条件性位置偏爱。为进一步证实此结果，研究采用不同的动物，不同的实验过程进行观察。
1 实验部分
1.1 材料
雄性SD大鼠(四川抗生素工业研究所实验动物室，合格证：川实动管使第83号和川实动管质第92号)。体重200～250 g。盐酸吗啡注射液(沈阳第一制药厂，批号：970902)；舒必利注射液(上海禾丰制药有限公司，批号950901)。
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条件性位置偏爱实验箱根据文献[4]制作，箱体由两个30 cm×30 cm×30 cm的正方体组成，中间用可以活动的隔板分开，提起隔板后大鼠可在两个箱体之间自由活动。箱体的一侧用黑白两色制成水平条纹，另一侧制成垂直条纹，条纹宽度1 cm。
1.2 方法
1.2.1 分组及给药 50只大鼠分为5个组。吗啡组按10 mg/kg每天腹腔注射给予吗啡1次；舒必利5、10、20 mg/kg加吗啡3个组，均按10 mg/kg每天腹腔注射给予吗啡1次，给予吗啡前1 h 3组分别腹腔注射舒必利5、10、20 mg/kg；盐水对照组每天给予与吗啡相同容积的生理盐水腹腔注射。连续5 d给药。
1.2.2 基线测定 动物在实验房中至少适应性饲养3 d，在给药前一天进行动物的自然偏爱测定，剔除对实验箱某一侧有明显偏爱的动物。测定时将实验箱中间隔板提起15 cm，置大鼠于两个箱体之间，记录大鼠在水平条纹和垂直条纹箱体分别停留的时间，以大鼠头部位置为准，单位为秒，观察时间10 min。大鼠对某一侧箱体停留时间超过观察时间的70%以上，即认为大鼠对该侧箱体有自然偏爱[4]。
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1.2.3 药物箱体搭配 实验箱中间的隔板放下，第1天给予吗啡或盐水后立即将大鼠随机置于水平条纹或垂直条纹侧，搭配时间为30 min。以后的4 d给予吗啡或盐水后大鼠放置的箱体侧与第1天相同。
1.2.4 偏爱测定 给完药的第2天，与给药相同时间测定大鼠对吗啡的条件性位置偏爱。测定过程及方法与“1.2.2”相同。记录大鼠在与药物搭配的箱体中停留的时间。
整个实验过程大鼠进食饮水自由。
1.3 统计学处理
采用SPSS 7.5统计软件包中的t检验对大鼠在各箱体停留的时间进行统计分析。
1.4 结果
实验结果发现，给予舒必利的各组大鼠在吗啡搭配箱体停留时间与盐水组比较，无显著性差异，而吗啡组与其它各组比较停留时间显著延长(表1)。
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表1 舒必利各组对大鼠在吗啡搭配箱体中停留时间的影响
Table 1 Effets of sulpiride on spending time of rats in the drug-paired side(
±s，second)
Group
Before drugs
Post-treatment
Saline
321.63±166.59
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259.88±170.84
Morphine
326.38±136.64
376.88±157.93*
5 mg/kg△
338.14±147.21
308.86±141.87
10 mg/kg△
323.57±97.51
372.43±177.85
, 百拇医药
20 mg/kg△
283.14±50.38
315.14±188.22
△Sulpiride+morphine;* Comparing with before drug P<0.05
2 讨论
中脑边缘多巴胺系统中伏隔核的多巴胺释放是阿片类、可卡因及其它依赖性药物产生奖赏效应的共同最终机理[1]。多巴胺D2受体激动剂能激发大鼠对可卡因的觅药行为[5]，而多巴胺D2受体基因敲除小鼠却没有出现吗啡的条件性位置偏爱[2]，研究提示多巴胺D2受体在依赖性药物产生奖赏效应中的重要地位。
研究初步发现[3]，给予多巴胺D2受体拮抗剂舒必利，小鼠不再对吗啡搭配箱体产生条件性偏爱。实验过程采用Maldonado等[2]的方法，全部给药和条件性箱体搭配时间为6 d，第1、3、5天给予药物，第2、4、6天给予盐水，箱体采用一侧为黑色，另一侧为白色，箱体地板一侧为粗糙面，另一侧为光滑面。为了排除实验误差对结果可能产生的影响，此次实验采用不同给药方法，不同实验箱体以及不同动物再次进行舒必利消除吗啡奖赏效应验证。实验取得了与前面初步研究一致的结果，再次验证舒必利作为多巴胺D2受体拮抗剂能够拮抗吗啡的奖赏效应。
, 百拇医药
中脑边缘多巴胺系经中伏隔核的环磷酸腺苷(cAMP)途径上调是阿片类药物奖赏效应的激发因素[6]。多巴胺D2受体与G蛋白偶联，通过对腺苷酸环化酶(AC)的影响，抑制cAMP的合成[1]，激活多巴胺D2受体可使cAMP途径急剧升高[7]。舒必利抑制吗啡的奖赏效应，是否通过对cAMP途径的影响实现，还有待于研究证实。
除了尼古丁和乙醇外，目前对其它依赖性药物的奖赏效应尚无有效的治疗药物[8]。以上研究为探讨治疗阿片类药物奖赏效应提供了药理学依据。
参考文献
1 Self DW. Neural substrates of drug craving and relapse in drug addiction. Ann Med,1998,30∶379
, 百拇医药
2 Maldonado R, Saiardi A, Valverde O,et al.Absence of opiate rewarding effects in mice lacking dopamine D2 receptors. Nature,1997,388∶586
3 刘闯，蔡绍晖，彭英等.舒必利消除小鼠对吗啡的条件性位置偏爱.中华精神科杂志，1998，31(4)∶213
4 Carr GD, Fibiger HC, Phillips Ag. Conditioned place preference as a measure of drug reward. In:Liebman JM, Cooper Sj, eds. The neuropharmacological basis of reward. New York: Oxford University Press, 1989.264
, 百拇医药
5 Self DW, Barnhart WJ, Lehman DA,et al.Opposite modulation of cocanine-seeking behavior by D1-and D2-like dopamine receptor agonists. Science,1996,271∶1586
6 Nestler EJ, Aghajanian GK. Molecular and cellular basis of addiction. Science,1997,278∶58
7 Battaglia G, Norman AB, Hess Ej,et al.D2 dopamine receptor-mediated inhibition of forskolin-stimulated adenylate cyclase activity in rat. Neurosci Lett,1985,59∶177
8 Halikas JA, Craving. Substance abuse. In :Lowinson JH, Ruiz P, Millman RB, et al.Eds.A comprehensive textbook. Third ed. Baltimore:Williams & Wilkins, 1997.85, 百拇医药(刘 闯 蔡绍晖* 唐 琼* 黄明生)
单位：华西医科大学附属第一医院心理卫生研究所，基础医学院* 成都 610041
关键词：舒必利；吗啡依赖；大鼠
舒必利对大鼠吗啡所致奖赏效应的影响 提要 确定舒必利消除吗啡所致奖赏效应的作用。采用条件性位置偏爱实验方法对盐水组、吗啡组和吗啡加舒必利(5、10、20 mg/kg)三个组的50只大鼠进行观察。结果显示，吗啡加舒必利三个组及盐水组的大鼠，与用药前相比，并未对吗啡搭配箱体产生显著偏爱(P>0.05)，说明舒必利可拮抗吗啡的奖赏效应。
EFFECTS OF SULPIRIDE ON REWARDING INDUCED BY
MORPHINE IN RATS
, 百拇医药
Liu Chuang Cai Shaohui* Tang Qiong* Huang Mingsheng
(The First University Hospital,School of Basic Medical Sciences*,West China University of Medical Sciences Chengdu 610041)
ABSTRACT The purpose of this study was to confirm morphine inducing rewarding effects eliminated by sulpiride. Conditioned place preference was used to investigate fifty rats, which were assigned into five groups and received saline, morphine, morphine plus sulpiride 5 mg/kg, morphine plus sulpiride 10 mg/kg, morphine plus sulpiride 20 mg/kg respectively. Three groups of morphine plus sulpiride as well as saline group did not showed significantly increase the time spending in the morphine-paired side compared with the baseline (P<0.05). The results suggest that sulpiride antagonize morphine rewarding effects.
, http://www.100md.com
Key Words Sulpiride Morphine dependence Rat
反复给予吗啡可导致难以克制的觅药行为，吗啡所致的奖赏效应作为正性强化源对维持觅药行为具有重要作用。吗啡奖赏效应的中枢神经基础是中脑边缘多巴胺系统[1]，其主要介导吗啡奖赏效应的是多巴胺D2受体[2]。初步研究发现[3]，预先给予多巴胺D2受体拮抗剂舒必利可消除吗啡所致小鼠的条件性位置偏爱。为进一步证实此结果，研究采用不同的动物，不同的实验过程进行观察。
1 实验部分
1.1 材料
雄性SD大鼠(四川抗生素工业研究所实验动物室，合格证：川实动管使第83号和川实动管质第92号)。体重200～250 g。盐酸吗啡注射液(沈阳第一制药厂，批号：970902)；舒必利注射液(上海禾丰制药有限公司，批号950901)。
, http://www.100md.com
条件性位置偏爱实验箱根据文献[4]制作，箱体由两个30 cm×30 cm×30 cm的正方体组成，中间用可以活动的隔板分开，提起隔板后大鼠可在两个箱体之间自由活动。箱体的一侧用黑白两色制成水平条纹，另一侧制成垂直条纹，条纹宽度1 cm。
1.2 方法
1.2.1 分组及给药 50只大鼠分为5个组。吗啡组按10 mg/kg每天腹腔注射给予吗啡1次；舒必利5、10、20 mg/kg加吗啡3个组，均按10 mg/kg每天腹腔注射给予吗啡1次，给予吗啡前1 h 3组分别腹腔注射舒必利5、10、20 mg/kg；盐水对照组每天给予与吗啡相同容积的生理盐水腹腔注射。连续5 d给药。
1.2.2 基线测定 动物在实验房中至少适应性饲养3 d，在给药前一天进行动物的自然偏爱测定，剔除对实验箱某一侧有明显偏爱的动物。测定时将实验箱中间隔板提起15 cm，置大鼠于两个箱体之间，记录大鼠在水平条纹和垂直条纹箱体分别停留的时间，以大鼠头部位置为准，单位为秒，观察时间10 min。大鼠对某一侧箱体停留时间超过观察时间的70%以上，即认为大鼠对该侧箱体有自然偏爱[4]。
, http://www.100md.com
1.2.3 药物箱体搭配 实验箱中间的隔板放下，第1天给予吗啡或盐水后立即将大鼠随机置于水平条纹或垂直条纹侧，搭配时间为30 min。以后的4 d给予吗啡或盐水后大鼠放置的箱体侧与第1天相同。
1.2.4 偏爱测定 给完药的第2天，与给药相同时间测定大鼠对吗啡的条件性位置偏爱。测定过程及方法与“1.2.2”相同。记录大鼠在与药物搭配的箱体中停留的时间。
整个实验过程大鼠进食饮水自由。
1.3 统计学处理
采用SPSS 7.5统计软件包中的t检验对大鼠在各箱体停留的时间进行统计分析。
1.4 结果
实验结果发现，给予舒必利的各组大鼠在吗啡搭配箱体停留时间与盐水组比较，无显著性差异，而吗啡组与其它各组比较停留时间显著延长(表1)。
, http://www.100md.com
表1 舒必利各组对大鼠在吗啡搭配箱体中停留时间的影响
Table 1 Effets of sulpiride on spending time of rats in the drug-paired side(
±s，second)Group
Before drugs
Post-treatment
Saline
321.63±166.59
, http://www.100md.com
259.88±170.84
Morphine
326.38±136.64
376.88±157.93*
5 mg/kg△
338.14±147.21
308.86±141.87
10 mg/kg△
323.57±97.51
372.43±177.85
, 百拇医药
20 mg/kg△
283.14±50.38
315.14±188.22
△Sulpiride+morphine;* Comparing with before drug P<0.05
2 讨论
中脑边缘多巴胺系统中伏隔核的多巴胺释放是阿片类、可卡因及其它依赖性药物产生奖赏效应的共同最终机理[1]。多巴胺D2受体激动剂能激发大鼠对可卡因的觅药行为[5]，而多巴胺D2受体基因敲除小鼠却没有出现吗啡的条件性位置偏爱[2]，研究提示多巴胺D2受体在依赖性药物产生奖赏效应中的重要地位。
研究初步发现[3]，给予多巴胺D2受体拮抗剂舒必利，小鼠不再对吗啡搭配箱体产生条件性偏爱。实验过程采用Maldonado等[2]的方法，全部给药和条件性箱体搭配时间为6 d，第1、3、5天给予药物，第2、4、6天给予盐水，箱体采用一侧为黑色，另一侧为白色，箱体地板一侧为粗糙面，另一侧为光滑面。为了排除实验误差对结果可能产生的影响，此次实验采用不同给药方法，不同实验箱体以及不同动物再次进行舒必利消除吗啡奖赏效应验证。实验取得了与前面初步研究一致的结果，再次验证舒必利作为多巴胺D2受体拮抗剂能够拮抗吗啡的奖赏效应。
, 百拇医药
中脑边缘多巴胺系经中伏隔核的环磷酸腺苷(cAMP)途径上调是阿片类药物奖赏效应的激发因素[6]。多巴胺D2受体与G蛋白偶联，通过对腺苷酸环化酶(AC)的影响，抑制cAMP的合成[1]，激活多巴胺D2受体可使cAMP途径急剧升高[7]。舒必利抑制吗啡的奖赏效应，是否通过对cAMP途径的影响实现，还有待于研究证实。
除了尼古丁和乙醇外，目前对其它依赖性药物的奖赏效应尚无有效的治疗药物[8]。以上研究为探讨治疗阿片类药物奖赏效应提供了药理学依据。
参考文献
1 Self DW. Neural substrates of drug craving and relapse in drug addiction. Ann Med,1998,30∶379
, 百拇医药
2 Maldonado R, Saiardi A, Valverde O,et al.Absence of opiate rewarding effects in mice lacking dopamine D2 receptors. Nature,1997,388∶586
3 刘闯，蔡绍晖，彭英等.舒必利消除小鼠对吗啡的条件性位置偏爱.中华精神科杂志，1998，31(4)∶213
4 Carr GD, Fibiger HC, Phillips Ag. Conditioned place preference as a measure of drug reward. In:Liebman JM, Cooper Sj, eds. The neuropharmacological basis of reward. New York: Oxford University Press, 1989.264
, 百拇医药
5 Self DW, Barnhart WJ, Lehman DA,et al.Opposite modulation of cocanine-seeking behavior by D1-and D2-like dopamine receptor agonists. Science,1996,271∶1586
6 Nestler EJ, Aghajanian GK. Molecular and cellular basis of addiction. Science,1997,278∶58
7 Battaglia G, Norman AB, Hess Ej,et al.D2 dopamine receptor-mediated inhibition of forskolin-stimulated adenylate cyclase activity in rat. Neurosci Lett,1985,59∶177
8 Halikas JA, Craving. Substance abuse. In :Lowinson JH, Ruiz P, Millman RB, et al.Eds.A comprehensive textbook. Third ed. Baltimore:Williams & Wilkins, 1997.85, 百拇医药(刘 闯 蔡绍晖* 唐 琼* 黄明生)