氟康唑对健康人茶碱药物动力学的影响
作者：曾友志 李光明 方 健
单位：四川省南充中心医院 南充637000
关键词：氟康唑；氨茶碱；药物动力学
华西药学杂志990525 提要 采用高效液相色谱法分别测定了6名健康自愿者单独静脉滴注氨茶碱及合用氟康唑后茶碱的血药浓度。结果氟康唑使茶碱的半衰期明显延长，清除率降低(P<0.01)，曲线下面积增加(P<0.05)。说明氟康唑能抑制茶碱代谢。临床两药合用时应监测茶碱血药浓度并注意调整剂量。
EFFECT OF FLUCONAZOLE ON THEOPHYLLINE
PHARMACOKINETICS IN HEALTHY SUBJECTS
Zeng Youzhi Li Guangming Fang Jian
, 百拇医药
(Nanchong Central Hospital Nanchong 637000)
ABSTRACT The theophylline serum concen-trations of 6 healthy subjects iv aminophylline and then aminophylline combined with fluconazole were detected by HPLC.The result demonstrated that the fluconazole made the elimination half life of theophylline prolonged,the clearance decreased markedly(P<0.01)and the AUC increased(P<0.05). It has demonstrated that fluconazole inhibits the normal metabolism of theophylline.the theophylline dosage must be adjusted when the two drugs are combined.
, 百拇医药
Key Words Fluconazole Theophylline Pharmacokinetics
氟康唑(fluconazole FCZ)是新型三唑类抗真菌药物，能特异性与真菌细胞色素P450酶结合而抑制麦角甾醇合成，具有广谱、高效抗真菌作用，常用于食道、支气管及肺部真菌引起的感染。据报道氟康唑能抑制华法林、苯妥因、甲苯磺丁脲、三唑仑的代谢[1]。目前尚未见FCZ对国人茶碱药物动力学影响的报道，本实验以健康自愿者为实验对象测定FCZ对茶碱血药浓度及动力学参数的影响，旨在为临床合理用药提供依据。
1 实验部分
1.1 实验材料
Gilson高效液相色谱仪(法国)。茶碱标准品(中国药品生物制品检定所)；咖啡因(四川省药品检验所)；氨茶碱注射液(武汉制药厂，980715)；氟康唑胶囊(海南曼克星制药厂，981012)；其它试剂为分析纯。
, http://www.100md.com
1.2 实验方法
1.2.1 色谱条件 色谱柱YWG C18(4.6 mm×150 mm，10 μm)；流动相为甲醇-水(37∶63)，流速1.0 ml/min；紫外检测器，检测波长273 nm；咖啡因为内标。
1.2.2 茶碱标准曲线 精密称取茶碱标准品，加0.2 ml空白血清使茶碱浓度依次为32.0、16.0、8.0、4.0、2.0、1.0 μg/ml，再加0.1 ml 15%高氯酸蛋白沉淀剂(含内标咖啡因20 μg/ml)，置振荡器上充分振荡1 min；离心10 min(3 500 r/min)，上清液过滤，滤液20 μl进样，273 nm检测峰面积，以茶碱与内标峰面积比对茶碱浓度进行回归，回收率为101.2%(n=6)，日内RSD=1.53%，日间RSD=2.31%(n=7)。回归方程如下：
y=0.0787C+0.0325 r=0.9991(n=6)。
, http://www.100md.com
1.2.3 药物动力学实验 6名健康自愿者，年龄20～32岁，男4例，女2例。心、肝、肾功能正常，无吸烟史，实验前一周禁食茶、咖啡、巧克力及其它药物。实验第1天，静脉滴注氨茶碱250 mg(100 ml 5%葡萄糖注射液)，滴完后的0、1、2、4、8、16 h于另一侧手臂采血1 ml,第3天开始每天服用FCZ 200 mg，第7天静脉滴注氨茶碱250 mg,与第1天相应时间取血，照标准曲线方法测定茶碱血清浓度。用3P87程序，以一室模型计算动力学参数，并进行统计学分析，均数t检验。
表1 单用氨茶碱(Ⅰ)及合用FCZ(Ⅱ)茶碱血药浓度
Table 1 The theophylline serum concentrations of iv.aminophylline(Ⅰ)and aminophylline combined with fluconazole(Ⅱ) No.
Serum concentration
, http://www.100md.com
0 h
1 h
2 h
4 h
8 h
16 h
1
Ⅰ
13.47
10.19
8.87
7.90
5.89
, 百拇医药
1.84
Ⅱ
14.45
11.50
9.34
8.10
6.55
2.19
2
Ⅰ
8.91
7.20
6.21
, 百拇医药
4.18
2.60
0.83
Ⅱ
8.42
6.75
5.81
4.23
3.20
1.40
3
Ⅰ
8.17
, http://www.100md.com
6.72
5.60
4.02
2.50
1.20
Ⅱ
10.22
8.60
7.34
5.87
4.38
3.01
4
, 百拇医药
Ⅰ
7.95
6.43
5.71
3.98
3.02
0.93
Ⅱ
6.85
5.92
5.07
4.02
2.87
, 百拇医药
1.10
5
Ⅰ
11.80
10.05
9.07
7.45
4.64
1.81
Ⅱ
12.20
10.80
9.75
, 百拇医药
8.02
5.41
2.61
6
Ⅰ
8.43
6.70
5.84
3.21
2.14
0.92
Ⅱ
10.75
, http://www.100md.com
7.70
8.94
7.20
5.18
2.62
1.3 结果
单用氨茶碱(Ⅰ)及合用FCZ(Ⅱ)茶碱血药浓度见表1；合用前后茶碱均呈一室模型，药物动力学参数见表2。合用FCZ后茶碱半衰期延长，清除率降低(P<0.01)，曲线下面积增加(P<0.05)，表观分布容积无显著性变化。表2 单用氨茶碱(Ⅰ)及合用FCZ(Ⅱ)茶碱药物动力学参数
Table 2 The theophylline phamacokinectics parameters of iv aminophylline(Ⅰ)and aminophylline combined with fluconazole(Ⅱ) No.
, http://www.100md.com
K(h-1)
T1/2(h)
Cl[L/(kg.h)]
Vd(L/kg)
AUC (mg/ml×h)
Ⅰ
Ⅱ
Ⅰ
Ⅱ
Ⅰ
Ⅱ
Ⅰ
, http://www.100md.com
Ⅱ
Ⅰ
Ⅱ
1
0.1148
0.1087
6.04
6.37
0.0349
0.0308
0.3043
0.2836
117.33
, http://www.100md.com
132.92
2
0.1154
0.0959
6.01
7.23
0.0558
0.0499
0.4838
0.5210
77.21
85.92
3
, http://www.100md.com
0.1446
0.1058
4.79
6.55
0.0660
0.0386
0.4567
0.3651
56.50
96.59
4
0.1178
0.0730
, http://www.100md.com
5.88
9.47
0.0569
0.0410
0.4837
0.5615
67.49
93.83
5
0.1455
0.1104
4.76
6.27
, 百拇医药
0.0629
0.0462
0.4324
0.4182
81.10
110.51
6
0.1376
0.0880
5.03
7.88
0.0756
0.0379
, http://www.100md.com
0.5491
0.4307
61.26
122.15
0.1376
0.0970*
5.42
7.30**
0.0591
0.4073**
, 百拇医药 0.4047
0.4300
76.82
100.98*
±s
0.0148
0.0145
0.62
1.22
0.0136
0.0067
0.1869
, http://www.100md.com 0.1013
21.91
18.11
*P<0.05，**P<0.01
2 讨论
实验结果表明，FCZ对茶碱的消除有显著抑制作用，因为FCZ对人肝脏细胞色素P450(Cyp3A4,Cyp2C8-Cyp2C10)酶有一定抑制作用[2]，茶碱有赖于细胞色素P450酶系代谢，因而两药合用抑制了茶碱的清除，使T1/2延长，临床氨茶碱和氟康唑合用时，应监测茶碱血药浓度，注意调整剂量。
参考文献
1 吴绍熙，郭宁如.抗真菌药物与其他药物间的相互作用及机制.中国新药杂志，1998，7(5)∶350
2 Back DJ,Tija JE.Azole and allylamine.the clinical impli-cations of interactions of cytochrome P450 enzymes. J Dermatol Treat,1990,1(suppl 2)∶S115, 百拇医药
单位：四川省南充中心医院 南充637000
关键词：氟康唑；氨茶碱；药物动力学
华西药学杂志990525 提要 采用高效液相色谱法分别测定了6名健康自愿者单独静脉滴注氨茶碱及合用氟康唑后茶碱的血药浓度。结果氟康唑使茶碱的半衰期明显延长，清除率降低(P<0.01)，曲线下面积增加(P<0.05)。说明氟康唑能抑制茶碱代谢。临床两药合用时应监测茶碱血药浓度并注意调整剂量。
EFFECT OF FLUCONAZOLE ON THEOPHYLLINE
PHARMACOKINETICS IN HEALTHY SUBJECTS
Zeng Youzhi Li Guangming Fang Jian
, 百拇医药
(Nanchong Central Hospital Nanchong 637000)
ABSTRACT The theophylline serum concen-trations of 6 healthy subjects iv aminophylline and then aminophylline combined with fluconazole were detected by HPLC.The result demonstrated that the fluconazole made the elimination half life of theophylline prolonged,the clearance decreased markedly(P<0.01)and the AUC increased(P<0.05). It has demonstrated that fluconazole inhibits the normal metabolism of theophylline.the theophylline dosage must be adjusted when the two drugs are combined.
, 百拇医药
Key Words Fluconazole Theophylline Pharmacokinetics
氟康唑(fluconazole FCZ)是新型三唑类抗真菌药物，能特异性与真菌细胞色素P450酶结合而抑制麦角甾醇合成，具有广谱、高效抗真菌作用，常用于食道、支气管及肺部真菌引起的感染。据报道氟康唑能抑制华法林、苯妥因、甲苯磺丁脲、三唑仑的代谢[1]。目前尚未见FCZ对国人茶碱药物动力学影响的报道，本实验以健康自愿者为实验对象测定FCZ对茶碱血药浓度及动力学参数的影响，旨在为临床合理用药提供依据。
1 实验部分
1.1 实验材料
Gilson高效液相色谱仪(法国)。茶碱标准品(中国药品生物制品检定所)；咖啡因(四川省药品检验所)；氨茶碱注射液(武汉制药厂，980715)；氟康唑胶囊(海南曼克星制药厂，981012)；其它试剂为分析纯。
, http://www.100md.com
1.2 实验方法
1.2.1 色谱条件 色谱柱YWG C18(4.6 mm×150 mm，10 μm)；流动相为甲醇-水(37∶63)，流速1.0 ml/min；紫外检测器，检测波长273 nm；咖啡因为内标。
1.2.2 茶碱标准曲线 精密称取茶碱标准品，加0.2 ml空白血清使茶碱浓度依次为32.0、16.0、8.0、4.0、2.0、1.0 μg/ml，再加0.1 ml 15%高氯酸蛋白沉淀剂(含内标咖啡因20 μg/ml)，置振荡器上充分振荡1 min；离心10 min(3 500 r/min)，上清液过滤，滤液20 μl进样，273 nm检测峰面积，以茶碱与内标峰面积比对茶碱浓度进行回归，回收率为101.2%(n=6)，日内RSD=1.53%，日间RSD=2.31%(n=7)。回归方程如下：
y=0.0787C+0.0325 r=0.9991(n=6)。
, http://www.100md.com
1.2.3 药物动力学实验 6名健康自愿者，年龄20～32岁，男4例，女2例。心、肝、肾功能正常，无吸烟史，实验前一周禁食茶、咖啡、巧克力及其它药物。实验第1天，静脉滴注氨茶碱250 mg(100 ml 5%葡萄糖注射液)，滴完后的0、1、2、4、8、16 h于另一侧手臂采血1 ml,第3天开始每天服用FCZ 200 mg，第7天静脉滴注氨茶碱250 mg,与第1天相应时间取血，照标准曲线方法测定茶碱血清浓度。用3P87程序，以一室模型计算动力学参数，并进行统计学分析，均数t检验。
表1 单用氨茶碱(Ⅰ)及合用FCZ(Ⅱ)茶碱血药浓度
Table 1 The theophylline serum concentrations of iv.aminophylline(Ⅰ)and aminophylline combined with fluconazole(Ⅱ) No.
Serum concentration
, http://www.100md.com
0 h
1 h
2 h
4 h
8 h
16 h
1
Ⅰ
13.47
10.19
8.87
7.90
5.89
, 百拇医药
1.84
Ⅱ
14.45
11.50
9.34
8.10
6.55
2.19
2
Ⅰ
8.91
7.20
6.21
, 百拇医药
4.18
2.60
0.83
Ⅱ
8.42
6.75
5.81
4.23
3.20
1.40
3
Ⅰ
8.17
, http://www.100md.com
6.72
5.60
4.02
2.50
1.20
Ⅱ
10.22
8.60
7.34
5.87
4.38
3.01
4
, 百拇医药
Ⅰ
7.95
6.43
5.71
3.98
3.02
0.93
Ⅱ
6.85
5.92
5.07
4.02
2.87
, 百拇医药
1.10
5
Ⅰ
11.80
10.05
9.07
7.45
4.64
1.81
Ⅱ
12.20
10.80
9.75
, 百拇医药
8.02
5.41
2.61
6
Ⅰ
8.43
6.70
5.84
3.21
2.14
0.92
Ⅱ
10.75
, http://www.100md.com
7.70
8.94
7.20
5.18
2.62
1.3 结果
单用氨茶碱(Ⅰ)及合用FCZ(Ⅱ)茶碱血药浓度见表1；合用前后茶碱均呈一室模型，药物动力学参数见表2。合用FCZ后茶碱半衰期延长，清除率降低(P<0.01)，曲线下面积增加(P<0.05)，表观分布容积无显著性变化。表2 单用氨茶碱(Ⅰ)及合用FCZ(Ⅱ)茶碱药物动力学参数
Table 2 The theophylline phamacokinectics parameters of iv aminophylline(Ⅰ)and aminophylline combined with fluconazole(Ⅱ) No.
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K(h-1)
T1/2(h)
Cl[L/(kg.h)]
Vd(L/kg)
AUC (mg/ml×h)
Ⅰ
Ⅱ
Ⅰ
Ⅱ
Ⅰ
Ⅱ
Ⅰ
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Ⅱ
Ⅰ
Ⅱ
1
0.1148
0.1087
6.04
6.37
0.0349
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, http://www.100md.com
132.92
2
0.1154
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6.01
7.23
0.0558
0.0499
0.4838
0.5210
77.21
85.92
3
, http://www.100md.com
0.1446
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56.50
96.59
4
0.1178
0.0730
, http://www.100md.com
5.88
9.47
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67.49
93.83
5
0.1455
0.1104
4.76
6.27
, 百拇医药
0.0629
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0.4182
81.10
110.51
6
0.1376
0.0880
5.03
7.88
0.0756
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, http://www.100md.com
0.5491
0.4307
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122.15
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5.42
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0.4073**
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, http://www.100md.com 0.1013
21.91
18.11
*P<0.05，**P<0.01
2 讨论
实验结果表明，FCZ对茶碱的消除有显著抑制作用，因为FCZ对人肝脏细胞色素P450(Cyp3A4,Cyp2C8-Cyp2C10)酶有一定抑制作用[2]，茶碱有赖于细胞色素P450酶系代谢，因而两药合用抑制了茶碱的清除，使T1/2延长，临床氨茶碱和氟康唑合用时，应监测茶碱血药浓度，注意调整剂量。
参考文献
1 吴绍熙，郭宁如.抗真菌药物与其他药物间的相互作用及机制.中国新药杂志，1998，7(5)∶350
2 Back DJ,Tija JE.Azole and allylamine.the clinical impli-cations of interactions of cytochrome P450 enzymes. J Dermatol Treat,1990,1(suppl 2)∶S115, 百拇医药